生态毒理学2

第三章 毒物毒性作用的主要概念与基本机制,第三章 毒物毒性作用的主要概念与基本机制,第一节 毒性作用的主要概念与类型第二节 毒性作用的机制第三节 影响毒性作用的因素,第一节毒性作用的主要概念与类型,大纲,主要概念,主要类型,联合毒性作用,毒性作用的主要概念与类型,毒物对生物体作用的性质和强度，往往是生物体、化学物质及环境条件三者相互作用的结果。,何谓毒物？,Paracelsus：All substances are poisons, only the dose makes a distinction between one which is a poison and one which is a remedy. 毒物Toxicants（有毒物质Toxic substances）是在较小剂量下就会破坏生物有机体结构和功能，甚至产生致死作用的物质。非毒物：以较小剂量不能引起生物体损伤的化学物质。,毒物和非毒物之间的界限,毒物在较小剂量下可引起中毒实际情况下，毒物对生物体的中毒剂量很小，且易于达到 对于生命大量必须的营养物质（water, oxygen, salt）在极大量进入生物体的情况下可以引起损害。 毒物虽然在极其微量时对生物体不具有毒性作用，仍然属于毒物。,重水中毒,与毒物相关的词汇,毒素Toxins是生物有机体产生的天然有毒物质毒液Venom是动物分泌的有毒液体毒剂Poison是人工合成或加工的有毒物质,何谓生态毒物Ecotoxicants?,是人为释放、在低浓度下即可对生态系统产生毒害作用的有毒物质。包括人工合成的和人为扩散增加的。环境污染物？进入环境后使环境的正常组成和性质发生直接或间接有害于人类的变化的物质。分自然形成和人类活动产生的两种。大气污染物、水体污染物和土壤污染物等；气体污染物、液体污染物和固体污染物；化学污染物、物理污染物和生物污染物；一次污染物（也称为原生污染物）和二次污染物（又称次生污染物）；致畸物、致突变物和致癌物、可吸入颗粒物以及恶臭物质等。,天津水污染,毒物的来源,工业废弃物生活垃圾机动车尾气农用化合物开矿事故/暴雨洪水生物,15,人类发明了多少化学物？,截至到2009年9月16日，在美国CAS登记的有机和无机物已达50,370,510个，序列61,240,286个，总数达111,610,796个 。其中Commercially available chemicals：35,969,707个。引自：/cgi-bin/cas/regreport.pl,17,表1. IARC专题报告中人类致癌性综合评价因子和接触环境的分类,http:/monographs.iarc.fr/ENG/Classification/crthall.php,三种致癌物质,医学家研究发现，有10多种化学物质有致癌作用，其中亚硝胺类、苯并芘和黄曲霉素是公认的三大致癌物质，它们都与饮食有密切关系。 一、亚硝胺类几乎可以引发人体所有脏器肿瘤，其中以消化道癌最为常见。亚硝胺类化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、烟酒、熏肉、烤肉、海鱼、罐装食品以及饮水中。不新鲜的食品（尤其是煮过久放的蔬菜）内亚硝酸盐的含量较高。 二、苯并芘主要产生于煤、石油、天然气等物质的燃烧过程中，脂肪、胆固醇等在高温下也可形成苯并芘、如香肠等熏制品中苯并芘含量可比普遍肉高60倍。经验证，长期接触苯并芘，除能引起肺癌外，还会引起消化道癌、膀胱癌、乳腺癌等。 三、黄曲霉素是已知的最强烈的致癌物。医学家认为，黄曲霉素很可能是肝癌发生的重要原因。在一些肝癌高发区，人们常食发酵食品如豆腐乳、豆瓣酱等，这类食品在制作过程中如方法不当，容易产生黄曲霉素。,20,人类使用化学物的后果（1）,促进经济、社会快速发展，人们的生活水平、生活质量日益提高！导致各种中毒类疾病位居疾病谱前列！,21,人类使用化学物的后果（2）,卫生部2005年中国卫生事业发展情况统计公报，30个市和78个县（县级市）死因（ICD-10）统计，前十位死因为：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、消化系病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系病、精神障碍、神经系病。前十位死因合计占死亡总数的92.0%。,22,人类使用化学物的后果（3）,2005年市、县的“损伤及中毒”死亡专率分别为45.3/10万和44.7/10万，分别占死因构成比的8.3%和8.5%。2004年死因统计，“损伤及中毒”位居第五，死亡率为31.1/10万。,23,人类使用化学物的后果（4）,“损伤及中毒”多年来稳居城市居民死因的第五位，我国每年约有十余万人因各种化学毒物急性中毒死亡，各种中毒类疾病已位居疾病谱前列。据报道，中毒与伤害在不同国家死因排序中都处在第4或第5位，其潜在寿命损失年（YPLL）在排序中都为第1位！,毒物的毒理学特性,有毒物质的毒性与其来源无关，天然的有毒性很高的（重金属，毒素），人工合成的也有几乎无毒的（肥皂）不同毒物的急性毒性和慢性毒性并不一致,何为毒性toxicity,毒性：指一种物质能引起机体损害的性质和能力。 在同等的剂量，对生物体损害能力越大的化学物质，其毒性就越？相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性就越？ 化学物质的毒性大小可以通过对生物体所产生的损害性质和程度而表现出来,何为中毒toxication,（三）中毒：指机体受到某种化学物质的作用而产生功能性或器质性的病变。急性、亚慢性、慢性,何为危险度（risk）,（四）危险度：也称危险性或风险度，指在一定暴露条件下化学物导致机体产生某种不良的概率，即是指某种物质在具体的接触条件下对机体造成损害可能性的定量估计。,归因危险度相对危险度可接受危险度,何为危害性（harzard）,危害性：意义与危险度相似，但缺乏定量概念，未考虑机体可能接触的剂量和损害程度，一般指化学物对机体产生危害的可能性。化合物的毒性和其危害并不一定一致。有些毒性大的化学物所具有的危害可能很小。,何为剂量（dose）,（五） 剂量：表示毒物的量。有多种表示方式外剂量：指机体接触化学物质的量或在实验中给机体受试物的量。（mg/kg,mg/cm3) 内剂量：被吸收入机体的数量，或者毒物在关键组织器官或毒作用靶组织器官和体液中的含量和浓度。,毒理学常用的几个剂量的概念,1 致死剂量或浓度(LD or LC)：一次染毒后引起受试动物死亡的剂量或浓度。绝对致死剂量或浓度(LD100 or LC 100）：指化学物质引起受试动物全部死亡所需要的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50 or LC 50 )：指化学物质引起一半受试动物出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。,32,半数致死剂量：LD50,最小致死剂量或浓度(MLD，MLC)：能使一群动物中仅有个别死亡的最高剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，MTC，LD0，LC0)：能使一群动物虽然发生严重中毒，但全部存活无一死亡的最高剂量或浓度。,毒理学常用的几个剂量的概念,毒理学常用的几个剂量的概念,2最小有作用剂量(MEL)：又称阈剂量，能使机体发生某种异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。3最大无作用剂量(ED0)： 指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,毒理学常用的几个剂量的概念,（六）效应和反应1 效应effect：指一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的机体的生物学变化。（个体） 此变化程度大多可用剂量单位来表示。,量效应 quantity effect质效应 quality effect,毒理学常用的几个剂量的概念,2 反应response：是接触一定剂量化学物质后，表现一定程度某种效应的个体在一个群体中所占的比例。(群体) 一般用% 或者比值表示：死亡率、发病率、肿瘤发生率,剂量与接触时间的协同作用,剂量 接触时间 预计反应很低 很长、许多年 无可测效应低 长、数月到数年 敏感者死，亚致死效应明显中 中、数天 死活各半，幸存者受害严重高 短、数时到数天 只有个别抗性个体存活很高 很短、几小时 全部个体死亡,剂量效应关系和剂量反应关系,3 剂量效应关系和剂量反应关系 分别表示不同剂量在个体或群体中表现出来的关系(量效应大小之间的关系 ，以及不同剂量与质效应发生率之间的关系),剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线,剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线,剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线,生态毒理学效应与剂量之间的关系图多见长尾的不对称S型，这反映了随剂量的增加，效应的改变呈偏态分布。长尾的出现可能是由于随着剂量增大，不同个体对高剂量化学物的抵抗性和耐受性不同，个体差异较大，少数个体耐受性很强，只有在更大剂量毒物的作用下才出现生物学变化，如死亡。,第一节 毒性作用,二 毒性作用的类型（一）局部毒性作用和全身毒性作用（二）急性和慢性毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）变态反应：指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应，又称过敏性瓜。（五）特异体质反应：指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。,局部毒性作用和全身毒性作用,某毒物可以引起机体直接接触部位的损伤，称局部毒性作用（local toxic effect） 皮肤损伤 胃肠道 呼吸道细胞损伤毒物被吸收后，随血液或淋巴液循环分布全身而呈现的毒性作用，称全身毒性作用（systemic toxic effect）靶组织 靶器官,急性和慢性毒性作用,某些毒物一次接触后24h 内，或仅几分钟甚至几秒钟内引起的毒物作用，称为急性毒性作用（acute toxic effect）。或者称之为及时毒性作用（immediate toxic effect）CO,急性和慢性毒性作用,亚慢性中毒（subchronic toxic effect）指机体连续多日接触（1-3m）环境污染物所引起的毒性效应。慢性中毒（ subchronic toxic effect ）指一次或多次接触某些化学物后，需经一段时间后才能呈现的毒性作用。 癌症（10-20y）,可逆和不可逆毒性作用,停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用，称可逆毒性作用（reversible toxic effect） 条件：化合物浓度低，时间段，损伤轻。不可逆毒性作用（ irreversible toxic effect ）指停止接触化学物后，作用继续存在，甚至损伤可进一步发展。 致突变致癌变作用不可逆。肝可逆的。中枢神经不可逆,第一节 毒性作用,三 环境化学物的联合毒性作用（一）联合作用的类型协同作用：指两种或两种以上化学污染物同时或数分钟内先后与机体接触，其对机体产生的生物学作用强度远远超过它们分别单独与机体接触时所产生的生物学作用的总和。原因：与化合物之间促进吸收、延缓排出、干扰体内代谢过程,第一节 毒性作用,三 环境化学物的联合毒性作用（一）联合作用的类型相加作用：指多种化学污染物混合所产生的生物学作用强度等于各自化学污染分别产生的作用强度的总和。化学物相似的物质或同系物，或靶器官靶分子相同刺激性气体 麻醉作用的化合物,第一节 毒性作用,三 环境化学物的联合毒性作用（一）联合作用的类型独立作用：指多种化学污染物各自对机体产生毒性作用的机理不同，互不影响。很难与相加作用区分开乙醇 氯乙烯,第一节 毒性作用,三 环境化学物的联合毒性作用（一）联合作用的类型 拮抗作用：是两种或两种以上的化学污染物同时或数分钟内先后输入机体，其中一种化学污染物可干扰另一化学污染物原有的生物学作用，使其减弱，或两种化学污染物相互干扰，使混合物的生物作用或毒性作用的强度低于两种化学污染物任何一种单独输入机体的强度。,第一节 毒性作用,拮抗作用 凡能使另一种污染物的生物学作用减弱的污染物称之拮抗剂(antagonist)，或解毒剂(antidote)巴比妥-血压下降正肾上腺素-增压剂,血压下降减少,第一节 毒性作用,增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强，这种作称为增强作用或增效作用。异丙酮-肝无毒四氯化碳进入机体,四氯化碳的毒性单独作用,54,毒鼠强,2003年2月12日，四川省什邡市发生一起毒鼠强中毒事件，导致20人中毒，其中5人死亡。2002年9月南京汤山的特大毒鼠强中毒案，曾经导致了42人死亡。化学名为四亚甲基二砜四氨，为有机氮化合物。毒鼠强为轻质白色粉末。在水中溶解度约0.25 mg/kg，在稀酸和碱中稳定。1952年发现，以毒鼠强处理过的土壤生长的冷杉，4年后结的种籽还能毒死野兔。 毒鼠强可经消化道和呼吸道吸收，能通过口腔、粘膜和咽部粘膜迅速吸收。 毒鼠强对大鼠经口LD50为0.10.3 mg/kg，为氟乙酰胺的330倍。对人（男性）LD50为0.1 mg/kg，对人的致死剂量约为12 mg。,55,芬太奴（Fentanyl）,2002年10月26日早晨7时20分左右，俄罗斯特种安全部队攻入莫斯科轴承厂文化宫剧场。解救人质的行动中，750多名人质获救，90名人质丧生；50名恐怖分子被击毙，其中男性32人，女性18人；另有3名恐怖分子被抓获。参加解救人质行动的特种部队官兵中有人受伤，但无人牺牲。俄罗斯卫生部长舍甫琴科说，俄罗斯特种部队在解救剧院人质时使用的气体是芬太奴（Fentanyl）。芬太奴是速效强力镇痛药，属于一种鸦片衍生物。芬太尼Fentanyl透皮贴剂 注射剂(枸橼酸盐)列入国家基本药物化学药品、生物制品（2002年）。镇痛作用较吗啡强100倍（治疗量为吗啡1/100），一次肌内注射0.1mg，15分钟起效，维持12小时。可用于各种剧痛。,56,沙林（Sarin）,1995年3月20日日本东京地铁毒气事件，奥姆真理教的麻原柞幌使用有机磷类的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重伤，3794人受轻伤。理化性质：无色水样液体，无气味或微水果味。沸点：151.5，挥发度：12100 mg/m3(20)。致死量：1 mg/人（吸入）；10 mg/人（经口）；1700 mg/人（经皮，可透过衣服和完整皮肤吸收） 。,四 毒性作用的机理一、直接损伤作用 二、受体配体的相互作用与立体选择性作用三、干扰易兴奋细胞膜的功能四、干扰细胞能量的产生五、与