好雌激素意泰丽的临床应用新进展3

雌激素临床应用新进展,刘晓霞 个 人 简 介,刘晓霞：华西医科大学78少年级医科大学生，优异成绩临床医学系毕业，内科临床执业医师13年。1996年开始在制药企业做高级产品经理，能站在世界医学前沿全面系统研究医药产品并对优质产品进行科学务实的推广。研究领域：生殖内分泌领域12年，推广过性价比高的国产HMG和FSH，还深入研究过活血化瘀中成药、抗自由植物药、干细胞、抗肿瘤疫苗、心脑血管药物等都有独到发现（如发现因为植物的抗逆性所次生的强抗氧化物质是中药活血化瘀的物质基础；血瘀是因为自由破环三大抗凝系统并使红细胞和血浆蛋白交联所致；氧化应激炎症血栓互为恶性循环的关系等）。,2011年3月开始进行经皮雌二醇的研究，查阅3000篇以上的中文雌激素研究相关文献，发现了雌激素也分好坏的秘密，女性经过科学管理并适当增补经皮好雌激素雌二醇，能延年益寿，没有更年期，防治老年病（老年性阴道炎、骨质疏松骨折、心脑血管病、老年性痴呆，结肠癌等）,在首都医药杂志“女性围绝经健康大讲堂”发表系列讲座：更年期女性激素补充疗法中经皮雌激素的优势与前景，雌二醇才是机体真正需要的雌激素对教科书雌激素分类的异议，更年期和雌激素补充新观念，经皮补充雌二醇在辅助生殖领域的运用前景，女性雌激素管理等，撰写有知识产权的专著好雌激素留住青春的秘密,大力推广经皮雌二醇。自己亲自使用并在北京市更年期健康管理中心兼职妇科内分泌临床2年中，带领数百名女性大胆使用经皮雌二醇，使很多女性获得了重新拥有安全雌激素的美好感觉甚至拯救了一些濒临破碎的家庭，并被荣称为她们的“救星”。在使用经皮雌二醇中不断总结使用经验摸索出最佳量效关系，为女性一生养护中大胆拥有好雌激素，全面提高更年期及老年人生活质量，为提高家庭和谐和全社会节省大量医疗资源做出了贡献。,内容,雌激素新观念：雌激素的作用、雌激素缺乏的恶果、生理性雌激素、好雌激素雌二醇、坏雌激素雌酮女性雌激素管理：提升雌二醇、降低雌酮的方法雌激素缺乏的判断进展更年期补充雌激素新观念经皮雌二醇临床应用新进展：围绝经期、辅助生殖的运用,补充雌激素三起两落，道路曲折,假天使60年代，补充孕马雌酮，缓解妇女更年期综合征魔鬼70年代，孕马雌酮的补充导致子宫内膜癌大大增加假天使80年代，用孕马雌酮的同时，用孕激素保护子宫，减少子宫内膜癌魔鬼2000年，雌酮使心脑血管病、血栓和乳腺癌风险增加真天使2011年，经皮肤补充雌二醇没有副作用的、身体真正需要的、卵巢衰竭真正缺乏的好雌激素,好雌激素的作用越丰富越美丽美容、S型曲线、生育、新陈代谢、抗衰老卵巢保养、更年期防治、老年病减少,雌二醇永葆青春,1966年，美国医生威尔逊（wilson）在其畅销书永恒的女性写道：人生的规律就是青春苦短，韶华难留，对于女性尤其如此，但是有一样东西可以让女性永葆青春，永远迷人，这就是雌激素。女性在50岁左右的时候，会失去卵泡、卵细胞、雌激素，这是一场突如其来的灾难。但是雌激素可以拯救他们，有了雌激素，乳房和生殖器就不会萎缩，女人不会变得迟钝，不会失去魅力，她们会生活得更愉快。女性需要补充失去的雌激素（外用雌二醇凝胶），就象糖尿病人需要补充胰岛素一样重要。,德国埃朗根大学维尔德和彼德曼教授在柳叶刀医学杂志指出：“雌激素（雌二醇）丰富的女性较为年轻，而雌激素水平较低的妇女看上去比实际年龄大，估计年龄与实际年龄之间的差异高达8岁！” 雌二醇早期补充可全面预防皮肤老化：纠正皮肤胶原缺乏的状态，增加皮肤的厚度，减少皱纹的产生。,雌二醇女人天然的化妆品！ 助女人一生美丽！,11,对抗雄激素作用所导致的皮脂分泌增多和痤疮使细胞分裂活跃，修复受损皮肤增加血液供应，令双颊显现出动人的红晕减缓胶原老化，增加透明质酸合成，使皮肤具有晶莹剔透的质感，不易生皱纹,雌激素对皮肤的作用,雌激素是女人天然的化妆品！,12,可纠正皮肤胶原缺乏的状态,雌激素早期补充可全面预防皮肤老化,激素补充,可增加皮肤的厚度,可减少皮肤皱纹的产生,激素补充的疗效与开始的时间密切相关 在绝经早期（围绝经期）补充激素有显著的预防价值,把握“时间窗” ，围绝经期开始！,雌二醇治疗延年益寿,舒瓦兹贝恩大夫（美国生殖内分泌专家）：研究显示，女性使用天然的生理性荷尔蒙替代疗法，对于延长寿命的作用非同一般。1966年，布鲁斯埃丁格医生针对500名属于加利福尼亚保健系统的妇女进行了研究。将232名平均使用了17年类生物（bioidentical）荷尔蒙替代疗法的妇女与处于同一年龄阶段，但使用荷尔蒙平均少于一年的222名妇女进行比较。比较结果发现，使用类生物荷尔蒙替代疗法平均17年的妇女比不使用的妇女死亡率要低44。（性感岁月）,雌二醇造就女人的一生,激素治疗,快速生长,少量女性激素,女性功能发育 出现月经,女性激素开始主导,生育能力成熟 孕育生命,周期性排卵 女性激素稳定旺盛,女性功能开始衰退,女性激素波动下降,全面老化,女性激素低落,儿童期,412岁.,青春期,12-18岁.,性成熟（生育）期,18岁开始，历时30年左右,更年期,可始于40岁 历时10余年.,老年期,60岁以后.,雌激素缺乏的恶果,雌激素（雌二醇） 主导女人一生的物质,缺乏雌激素的体征表现：子宫萎缩 外阴萎缩阴道萎缩乳房萎缩盆腔内脏器下垂皮肤变化，缺少弹性和光泽，变干、变皱、易痒，各种色素沉着渐现，毛发变得干枯和灰白； 冠心病发病率显著增高 骨质疏松悄然流行阿尔茨海默病不时光顾牙齿脱落接二连三 弱视失明危机四伏 结肠肿瘤跃居第三 声带受损声音变粗,最新研究发现，女性体内有400多个部位含雌激素的受体，主要分布在子宫、阴道、乳房、盆腔（韧带与结缔组织）以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑。雌激素的作用范围如此之广，难怪许多人会对女孩青春发育所发生的全身生理、心理变化发出如此惊呼“黄毛丫头十八变”。,雌激素：是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质也产生少数雌激素。 女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。雌激素还能促使皮下脂肪富集，体态丰满；乳腺增生，乳头、乳晕颜色变深，并产生性欲；促使体内钠和水的潴留，骨中钙的沉积等。,为何年老色衰？失去了激素的保护！,自绝经后皮肤胶原含量与年龄反相关,绝经后最初5年的胶原丢失,30 %1,绝经后平均丢失率,2.1 % 每年2*,*观察到的绝经20年的妇女的皮肤情况.,1Brincat M. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9. 2Brincat M, et al. Obstet Gynecol. 1987;70:840-5.,33,Modified from Speroff L, et al. In: Mitchell C, ed. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 1999:643-724. van der Mooren MJ, Kenemans P. Drugs. 2004;64(8):821-36.,围绝经期的研究与讨论是医学领域的一个重要突破揭示围绝经期综合征是由于激素缺乏引起的，是可以治疗和预防的。所有女性，无论年龄多大，均可终生享受“性”的幸福。,骨质疏松症是一个严重疾病！,50岁 60岁 70岁,据有关资料估计，每5名50岁以上的妇女中，约有1位患骨质疏松，每2名中有1位有骨量减少,Ref: 田秦杰，绝经后妇女的激素替代疗法，2009.,Ref: 1. Cooper C et al, Osteoporosis, 1992; 2:285-2892. Bockvar,et al. J-Am-Geriatr-Soc. 2003; 51(3): 399-403,人数多愈后差 髋部骨折后约20在1 年内死亡 55%将遗留不同程度功能障碍 25患者能恢复到伤前生活质量花费高,骨质疏松的严重后果 以髋骨骨折为例,根据瑞金医院报告的数字，四种骨折的年平均手术费用为12,160 元,绝经后骨质疏松的原因,骨折危险增加,雌激素减少是根本原因,单位骨表面积同时发生骨转换的单位增加,每一骨转换单位破骨成骨,骨密度下降,骨质疏松,Ref: Kannel WB, et al. Annals of internal medicine,1976, 85(4):447-52.,心血管疾病是女性绝经后最常见的死亡原因！,绝经后, 动脉粥样硬化损伤加速进行, 心血管疾病的发病率较绝经前显著增加！与未绝经同年龄段的女性相比，绝经后妇女的心血管发病率为2-6倍,什么是生理性雌激素？,好雌激素雌二醇：生育期坏雌激素雌酮：45岁以后,（好）雌激素雌二醇,雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH刺激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。这里雌激素的定义是雌二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急剧下降引起更年期综合征等雌二醇缺乏疾病。,42,“雌激素”分类及比例,43,人体“雌激素”分类及比例,围绝经期的内分泌变化,垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变, 游离睾酮指数上升,140,130,120,100,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年龄的变化 (n=257),(pg/ml),(ng/ml),围绝经期,雌二醇,绝经后期,FSH,雌酮,Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,雌、孕激素逐渐下降,雌激素雌二醇,雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH刺激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。这里雌激素的定义是雌二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急剧下降引起更年期综合征等雌二醇缺乏疾病。,代表药物: 雌二醇 （17-OH体活性效用 比17-体好。) 化 学 名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17-二醇 作用特点： 生物活性极强，治疗剂量极小(10-810-10mol/L显生理作用)。 不宜口服（口服后在肠道被微生物分解并肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短（ 17-OH氧化代谢） 。,H,天然雌激素来自教科书的误导,一些存在血液中的物质并不是身体需要的代谢垃圾：如尿素氮、肌酐雌激素也一样（雌酮和雌三醇是身体不需要的代谢垃圾）,雌二醇需要,雌酮不需要,雌三醇不需要,肾上腺,脱氢表雄酮,雄烯二酮,雌酮,睾酮,雌二醇,雌三醇,芳香化酶,雌酮坏雌激素 雌毒,雌酮坏雌激素理由,1. 主要是雌二醇的代谢产物，卵巢功能好，雌二醇丰富时不在身体起雌激素作用2. 活性低，只雌二醇10%，代谢垃圾多3. 乳腺癌、子宫内膜癌都和雌酮高有关4. 询证医学证实补充雌酮增加乳腺癌和血栓风险5. 已经正式雌酮进一步代谢产物有致癌性,早在1993年，H. Leon Bradlow, M.D和美国Strang-Cornell癌症中心及其他杰出的研究者都发现雌酮的代谢产物之一16-羟雌酮是促进细胞增生和增值，甚至引起激素反应组织的癌变的“坏雌激素”（1） H. Leon Bradlow, M.D，ect. Everything You Need to Know About Breast Cancer. New York Magazine 1993,10,11,Estrogen is metabolized by hydroxylation mainly in the liver via 2 dominant pathways, resulting in either 2-hydroxy and 4-hydroxy or 16-alpha-hydroxy metabolites of estrone and estradiol. Most researchers suggest that 2-hydroxyestrone is benign in its action but that the 4-hydroxyestrone and 16-alpha-hydroxylated estradiol derivatives may be carcinogenic.,硫酸雌二醇,雌三醇,2-羟基雌二醇,雌二醇,硫酸雌酮,65%,肾脏排泄,雌酮,雌酮进一步的代谢垃圾和毒素,雌酮的危害,进一步代谢成致癌物：儿茶酚雌激素；进一步代谢为醌类自由基；上述两者都与蛋白质和核酸结合导致细胞损伤和诱发癌症；自由基加速机体老化、损伤机体的三大抗凝系统导致血栓；代谢速率越快细胞损伤作用和致癌性越强，雌酮代谢速率比雌二醇快10倍，使有害代谢废物在组织堆积可产生严重副作用。（不同雌激素活性不同的主要原因是雌激素受体复合物占据细胞核的时间不同）。,来自国际妇科杂志报道：美国KN妇科疾病研究中心著名妇科专家DianeFMerritt博士通过多年临床研究，首次提出“雌毒学说”。该学说指出：女性雌激素代谢产生的垃圾雌毒，才是女人衰老、更年期提前以及子宫、卵巢、乳房疾患的根本原因。,雌酮雌毒,雌酮雌毒,多年来致力于妇科领域研究的DianeFMerritt博士，2001年12月从刚刚摘除的子宫肌瘤活捡取样中发现，在瘤体中不规则分布着大量类雌激素代谢垃圾雌酮物质，这令DianeFMerritt博士很意外。随即他又对50名乳房肿块、卵巢囊肿、子宫肌瘤患者的切除物进行分析，结果惊人的一致，即都发现了这种物质。进一步实验证实：这种物质是激素代谢垃圾雌酮与大量沉积毒素的聚集体，在体内生成后不断“流窜”，刺激腺体、血液、骨骼、器官，导致细胞增生、肿大甚至产生细胞变异、癌变，这是目前发现的对女性身体伤害最大的沉积毒素。,据全国肿瘤防治办公室与卫生部卫生信息中心统计，我国大中城市乳腺癌发病率呈不断上升趋势，1993 年至 1997 年，年发病率为 33.710 万人，但到 2005 年，上海、北京、天津等大中城市乳腺癌发病率上升到 43.810万人。 北京肿瘤医院乳腺癌防治中心副主任医师解云涛博士介绍说，中国乳腺癌患者数量增长迅速的原因之一可能与人们高热量、高脂肪食物摄入过多，体内脂肪含量超标有很大关系。,肥胖患者更易发生乳腺癌、子宫癌,肾上腺 雄烯二酮,雌酮,脂肪,芳香化酶,乳腺,子宫,WHI 研究 -孕马雌酮一级预防试验失败,此WHI系由美国NIH所设计，于1991年开始启动这一计划长达15年的研究项目。该研究以健康绝经后妇女为研究对象，以综合评价HRT对各种疾病预防作用作为研究目的，是一项由国家领导的、长期和大规模的前瞻性临床试验。 入选对象：健康绝经期妇女，50-79岁 完整子宫 16608例 平均年龄63.3岁 HRT 8506例 (马代谢废物：雌酮为主）雌激素0.625mg/日+醋酸甲羟孕酮2.5mg/日 安慰剂 8102例 子宫切除 10739例 平均年龄63.6岁 HRT 5310例 雌激素0.625mg/日 安慰剂 5429例 原计划随访8.5年，但两个研究大组心血管危险均高于安慰剂组且联合组乳癌发生率增加，于5.2年提前 终止。单药组因卒中发生率增加而提前终止。,Menopausal hormone therapy with estrogen plus progestin doubles a womans risk of death from breast cancer, nearly doubles the risk of death from non-small cell lung cancer, and increases the risk of death from colorectal cancer by 54%, according to an updated analysis of the Womens Health Initiative randomized trials.,最近的临床研究也证实口服雌酮（结合雌激素）刺激乳腺增生和原癌基因表达而非经皮雌二醇Effects of percutaneous estradiol-oral progesterone versus oral conjugated equine estrogens-medroxyprogesterone acetate on breast cell proliferation and bcl-2 protein in healthy women.（Fertil Steril. 2011 Mar 1;95(3):1188-91. Epub 2010 Nov 10.）,Post-treatment change in serum estrone predicts mammographic percent density changes in women who received combination estrogen and progestin in the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial.J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2842-8. Increases in serum estrone sulfate level are associated with increased mammographic density during menopausal hormone therapy.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jul;17(7):1674-81.,H. Leon Bradlow, M.D. and a group at Strang-Cornell Cancer Research Laboratory, New York City, as well as other prominent researchers have developed a body of evidence concerning 16-alpha-hydroxyestrone，one of metabolites of estrone，is bad estrogen with a endency to increase cellular growth and proliferation, and even cancerous transformation in estrogen-responsive tissues.,有国内外专家已经把结合雌激素（马雌酮）列为乳腺癌危险因素。还有人认为对于人体来说马妊娠雌酮是一种外来物质，因此人体会因摄入这种物质而持续地发炎。如果由于持续地摄入这种物质而使人持续发炎五到十五年，会增加你患心脏病和早老性痴呆的风险，并会影响器官的正常功能。乳腺癌在目前妇女恶性肿瘤上升到第一位，发病率45-50岁较高，绝经后发病率上升，可能与年老雌酮含量提高有关。（超声在诊断乳腺实性占位中的临床应用价值，兵团医学，2009,1（19）：24-25；外科学，第六版，人民卫生出版社2006,327,雌二醇和雌酮的区别,67,雌二醇和雌酮的区别,68,雌酮比例增加的原因：卵巢功能下降，雌二醇和孕酮下降，FSH、LH增高（芳香化酶活性增加）、肥胖、口服雌激素（因肝脏及胃肠道的首过效应而使雌酮增加）、口服避孕药，摄入外源性雌激素、氧化应激等。临床上更年期妇女随着好雌激素和坏雌激素比例改变，乳腺癌发病率大增。美国神经骨科博士，营养学学士，美国执业医师，美国抗衰老医学协会会员黄颖2009年在中国做有关荷尔蒙与疾病的讲学中直言雌酮为“坏”雌激素。,女性雌激素管理提升雌二醇、降低雌酮的方法,科学管理雌激素,一、 提升雌二醇 （一）保养生产雌二醇的器官：卵巢 1. 提供产生雌二醇的高代谢器官卵巢均衡营养 2.减少对伤害敏感器官卵巢伤害的因素 （二）避免血液和组织中雌二醇的氧化抗氧化 （三）使部分雌酮还原为雌二醇抗氧化 （四）保持雌二醇合成通路顺畅情志管理、压力调节 （五）经皮肤补充雌二醇借力（推荐雌二醇凝胶）二、 降低雌酮 （一）减少雌二醇的的氧化抗氧化 （二）避免饮食中环境雌酮摄入：避免过度肉食、奶类、激素食物等。 （三）避免避孕药、口服雌激素：雌激素口服使雌酮5倍于雌二醇（双重 首过效应 （四）控制体重（控制热量、适当运动）使雌酮在脂肪组织的转化减少。 （五）经皮肤增补雌二醇：使FSH下降，芳香化酶活性降低，外周脂肪转 化雌酮减少。,（1）卵巢均衡营养（MNT）,卵巢是一个高代谢器官，需要丰富的营养以满足卵泡的快速生长和雌激素的旺盛分泌，卵泡从短短10多天从肉眼不能见到1-2厘米。维持细胞健康（正常的新陈代谢）的营养过去常说的7大营养元素，现在发展为12种包括：碳水化合物、蛋白质、优质脂肪酸、矿物质、维生素、微量元素、纤维素、抗氧化剂、酵素、激素、氧气、水。三大物质均衡营养：食品要求碳水化合物：优质蛋白质：优质不饱和脂肪酸=4:3:3减少多的：碳水化合物、动物脂肪（饱和）增加少的：水、蛋白质、多不饱和脂肪酸、矿物质、微量元素、纤维素、抗氧化剂、酵素、激素,17-雌二醇脱氢酶,皮质素（抗压力激素）生气、紧张、熬夜剧烈运动、饥饿,需要营养非氧化胆固醇蛋白质多不饱和脂肪酸（3）抗氧化剂微量元素氧气,（2）增加卵巢血液循环，提供充足的氧气改善缺氧：人多的会议室，不注意通风的办公室、卧室、人多的车内都存在缺氧状况（开窗，通风，避免房间缺氧；增加户外活动或工作时间；控制热量，避免肥胖血瘀）。卵巢在盆腔的特殊位置：久坐不运动也影响卵巢的血液循环，导致缺氧和毒素堆积（代谢高，毒素多）。所以卵巢保养增加雌二醇分泌还有注意电脑族适量运动，避免久坐。保健品方面推荐来自海洋生物的活性物质角鲨烯。它的生物活性极强，能与氧密切结合，转化成血氧，供给生命之需，这就是鲨鱼生命力超强的奥秘。,（3）减少自由基生成和抗氧化：越来越多的研究显示抗氧化是预防卵巢衰老的重要步骤，因为自由基或氧化剂会将损害卵巢细胞和组织，影响代谢功能，卵巢细胞产生雌激素下降。如果能够消除过多的氧化自由基，对于许多自由基引起的卵巢功能下降及老化相关疾病都能够预防。卵巢保养除了减少过多自由基的产生外，应摄取足够的抗氧化剂，延缓身体退化速度，防止卵巢衰老，并时刻保持青春神采。生食谷蔬果粉、天然VC含片、海狗油、海狗丸、芦荟矿物晶、利口野葡萄酒、青春年华、角鲨烯、红茶，咖啡，荟姿美。,含有多个烯键的多不饱和脂肪酸也是细胞膜保护神，当众多的自由基攻击细胞膜时，这些不饱和脂肪酸首当其冲和自由基发生亲电子加成反应，消灭自由基，避免了细胞膜的脂质过氧化，维护细胞膜的流动性，细胞膜受体发挥正常功能，也有效保护了卵巢，所以女性要每天摄入足量的多不饱和脂肪酸，特别是已经严重不足的-3脂肪酸（如海狗油、鱼油等，亚麻籽油等也能部分在体内转化）对卵巢保养更能起到事倍功半的效果。,（4）.减少对卵巢伤害的因素（1）减少自由基的对卵巢的伤害：外界环境中的阳光辐射、空气污染、吸烟、农药等都会使人体产生更多活性氧自由基；饱食、热量摄取过多、情绪剧烈波动、劳累、失眠、过量运动等会增加自由基的产生，应尽量避免。（2）减少代谢垃圾、毒素对卵巢的损害：控制热量，体重管理；少吃垃圾及加工食品；清宿便，保持大便通畅，减少肠道毒素的产生和吸收有助于卵巢保养；养成定时多饮水，饮好水的习惯，及时清除体内代谢垃圾和毒素，不要渴了才饮 ；（3）避免错误减肥方式：现在女性对身材的要求高，常常采取不适当的饥饿和剧烈运动减肥很容易使卵巢受损，是现代女性更年期提前的原因之一，要彻底避免。（4）有效避孕，避免反复人流对性腺轴造成损害。（5）避免使用过多电子产品辐射造成的损害,雌激素缺乏的判断,关注您身体里的宝贝,雌二醇50pg/ml的基础分泌维持各组织细胞正常的新陈代谢和内环境稳定，少于此将出现衰老加速、器官萎缩和各种老年病。,雌二醇水平（pg/ml）,怎么知道我是否缺乏雌激素,检测：骨密度下降，生育力减低和胚胎非整倍体增加抑制素降低月经期缩短FSH增高，孕酮降低E2波动（可不低），功血月经延长绝经17-雌二醇(E2)和孕酮直线下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮（E1）200pg/ml周期21-30天：156350pg/ml青春期前、绝经期：40ng/L (40pg/ml),雌酮(E1)青春期血080pgml卵泡期血20150pgml绝经期血314362pgml 雌二醇 卵泡期血1090pgml 修订：50pg/ml 排卵期血100500pgm1 修订200pg/ml 黄体期血50240pgml 修订100pg/ml 绝经期血1030pgml生育期:E1：E22:1，昼夜及周期性变化；绝经期比值倒转。,内分泌激素周期性变化,雌二醇200pg/ml,排卵峰,雌激素低下，月经中期少于200pg/ml就不能排卵受孕，经皮补充雌二醇治疗不孕,雌激素的局部正反馈与中枢性正反馈,雌激素的局部正反馈：排卵前一周左右，卵泡分泌的雌激素可加强内膜细胞的分化与增长，使LH受体数量增加并可刺激颗粒细胞上FSH受体数量增加，从而使双重细胞合成的雌激素增加称为雌激素的局部正反馈。雌激素的中枢性正反馈：排卵前一天左右，血中高浓度的雌激素刺激下丘脑分泌促性腺激素释放激素，同时刺激腺垂体卵泡次激素（FSH）、黄体生成素（LH）分泌增多，这一作用称为雌激素的中枢性正反馈。,根据雌激素缺乏的时间和程度可发生如下临床表现,1.月经紊乱（包括经期缩短） 2.潮红、潮热、出汗3.记忆力减退（健忘）4.睡眠障碍（失眠、早醒）5.胸闷、胸痛、心悸6.烦躁，易怒（坏脾气）7.好哭、忧郁、多虑 8.精力下降、懒惰 9.对工作生活失去兴趣 10.脱发 11.夜尿、尿频、遗尿 12.性欲下降13.阴道干涩、性交困难 14.关节肌肉痛、抽筋 15.眩晕、耳鸣 16.咽部异物感 17.乏力疲乏 18. 注意力不集中 19.手足麻木 20.视力模糊 21.尿急、尿痛 22.皮肤皱纹、色斑 23.皮肤萎缩 24.反复阴道炎 25.骨质疏松 26.骨折 27.高血压 28.心血管病 29.脑血管病 30.老年性痴呆 31.尿失禁 32.子宫下垂 33.抑郁症 34.癌症 35.乳腺增生 36.子宫肌瘤 37.卵巢囊肿 38. 息肉 39 .子宫脱垂 40. 瘙痒,围绝经期的内分泌变化,垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变, 游离睾酮指数上升,140,130,120,100,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年龄的变化 (n=257),(pg/ml),(ng/ml),围绝经期,雌二醇,绝经后期,FSH,雌酮,Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,雌、孕激素逐渐下降,更年期雌二醇总体下降检测波动，孕激素少,而更年期妇女卵泡在卵巢内“库存”时间太久，大多存在质量缺陷，已经不能发育成熟，更难以排卵，但仍可分泌一定量的雌激素。由于失去了卵巢黄体月经的定时器调控，卵泡发育出现混乱，一批卵泡尚未萎缩，另一批却急不可待地超前发育了，同样，在第二批卵泡萎缩前，第三批又急匆匆赶了上来。一批批卵泡的前赴后继的发育，导致体内雌激素持续存在，且雌酮比例增加，子宫内膜也越长越厚。一旦体内雌激素水平出现波动，就会引起子宫内膜剥脱、出血。由于子宫内膜过厚，所以，更年期功血的出血量大多很多。更年期功血的另一个特点是出血时间长，常常超过10天，甚至二三十天都不停止。这是由于雌激素水平波动使部分子宫内膜脱落、出血，但下一批卵泡分泌的雌激素促使这部分内膜得以修复、增生，同时，其他部分内膜又出现脱落、出血，子宫内膜就是这样一边脱落，出血，一边又在修复增生，不断循环，因此，出血时间长，往往需要医生介入，采取必要的治疗措施后才得以止血。,孕酮低,孕酮（P）是排卵后塌陷的卵泡壁在促黄体生成素的作用下形成的颗粒黄体细胞及泡膜黄体细胞合成的黄体所分泌出来的孕激素。 孕酮低是指黄体功能不全,黄体分泌孕酮不足,或黄体过早衰退,以致子宫内膜分泌不良,从而导致孕卵着床困难或早孕流产.孕酮低的原因,是黄体功能不全可能与垂体分泌的LH,FSH不足或垂体催乳素分泌过多,过少有关;有的是由于孕卵本身不成熟,对促性腺素不敏感;有的是黄体本身合成孕激素能力不足,或者与雌孕激素之间的比例不协调等因素有关。雌二醇低影响LH排卵峰形成和质量可能是根本原因,生殖内分泌新六项检查,抑制素（I）卵泡生成激素（FSH）黄体生成激素（LH）孕酮（P）雌二醇（E2）雌酮（E1）,更年期健康管理项目检测,更年期划分进展,骨密度下降 、生育力减低和胚胎非整倍体增加均预示着围绝经期的来临 ,这些变化可能比公认的发生要早 。从以上提及的体征出现和发生时间判断,围绝经期开始在 35岁左右。这比既往月经规律妇女出现首次月经紊乱时间约早 10年。这意味着以往卵巢功能衰退占生命历程的1/3的观点被多于1/2寿命的认识所取代。,Age of menopause,Age of menopause and female life expectancy.,2.Female life expectancy,1850,1900,1950,2000,40,50,60,70,80,90,90,80,70,60,50,40,更年期从FSH升高开始,经皮肤补充雌二醇,为什么雌二醇容易经皮吸收？,雌激素的作用机制,脂溶性小分子，进入细胞膜与胞浆受体结合形成激素-胞浆受体复合物，受体蛋白构型变化进入细胞核形成激素-核受体复合物激发DNA的转录，生成mRNA，诱导蛋白质合成引起相应的生物效应。,中华医学会妇产科学分会绝经学会组（2011年）,雌激素是女性必不可少的激素， 对于维持女性的生殖和生理需求具有重要意义。雌激素缺乏时应采用相应的补充治疗。激素补充治疗目前基本上采用与人体自身分泌一致的天然制剂。在各种雌激素制剂中，经皮吸收的雌激素更接近于自然状态下雌激素的分泌方式。,经皮雌激素的特点,1. 生物利用度高 口服雌激素经胃肠道吸收，首先经肝脏代谢分解， 仅 1% 3% 进入体循环发挥效用，微粉化后的雌激素生物利用度更低。经皮雌激素直接进入体循环，基本不被破坏，生物利用度高，因而可减少患者摄入的总药量。2. 对肝胆功能影响小 口服雌激素由于肝首过效应造成肝胆负担增加; 经皮雌激素首先进入体循环，进入肝脏的比例极小，对肝胆功能影响小。3对代谢影响小 在脂代谢方面，经皮雌激素可明显降低甘油三酯，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的代谢。在糖代谢方面，低剂量与高剂量的经皮雌激素均可提高胰岛素敏感性而不改变血浆生长激素浓度。另外，经皮雌激素不改变肝脏对肾素 血管紧张素 醛固酮系统的作用。因此经皮雌激素对于血脂异常特别是高甘油三酯、 有糖尿病和高血压且需要应用雌激素的患者更安全。,4凝血功能不良事件的风险低 有较多的临床试验已证实， 经皮雌激素治疗可以降低静脉血栓与心血管事件风险。非口服给药的雌激素，可以对凝血因子以及首过效应相关蛋白的肝诱导作用的影响达到最低，这对心血管系统有好处。特别是与口服雌激素相比， 深静脉血栓或肺栓塞的发生风险基本可以忽略不计。5其他 血清雌二醇与雌酮的比例在生育期妇女中为2 1， 而在绝经后妇女中为1 2， 绝经后妇女两者的异常比值和雄激素分泌之间的关联性可能是增加冠心病风险的联合因素。口服雌二醇后血清雌二醇与雌酮的比例为1 5， 而经皮雌激素进入体内后血清雌二醇与雌酮的比例为11，更接近生育期女性的比例。,皮肤是药物肠外吸收的最大器官,高效性：不经过首过效应（不会代谢成伤害性 的雌酮），药物生物利用度高；安全性：减轻肝脏负担；雌二醇直接到达靶器 官起作用，经过肝脏的比例小，大部分 代谢雌酮后就很快被排除，无副作用；简便性：使用方便，每天只涂抹1次，没有胃肠 道消化液的分解及微生物的破坏，没有代 谢产物的积蓄；专家预测：经皮给药是未来给药途径的发展趋 势，未来将有1/3的药物可经皮输送。,104,雌二醇凝胶经皮吸收率高,内固醇激素非常容易经皮吸收（分子量小、脂溶性、细胞内受体、自由进出细胞）女性的福音！雌二醇凝胶基质：使角质层软化，由角质层细胞膜透过表皮的其它各层。 通过毛囊口、毛囊皮脂腺及毛囊壁 真皮内，再从真皮向四周播散。 少量物质角质层细胞间隙渗透而进入真皮。促透皮剂：影响皮肤角质层结构，形成微细孔道加快吸收。,105,雌二醇：抗氧化剂好雌激素 需要补充。雌酮：雌二醇氧化后的代谢产物氧化剂坏雌激素（其进一步的代谢产物具有致癌性和致血栓性）需要减少摄入和帮助排除。（雌激素代谢产物与肿瘤的关系研究，北京大学第二临床 医院国外医学妇产科学分册 2 0 0 0 年第 2 7 卷第 5 期，273-275；雌激素的代谢机制及其与疾病的相关性，中国临床药理学杂志 2000年第4期第16卷 综述）雌二醇凝胶经皮吸收：高效、方便、安全性（避免首过效应后的坏雌激素增加），是理想的经皮补充雌二醇制剂。,无论口服何种雌激素，血中增加的都以雌酮为主,All oral estradiol- and estrone-based estrogens result in higher estrone levels than estradiol levels, because estradiol is metabolized by the intestinal mucosa during the first pass to estrone.,只有经皮补充才能恢复绝经前的雌激素环境,Postmenopausal women have significantly reduced amounts of estrogen and a reversal of the premenopausal dominance of estradiol to dominance of estrone. Given the bioconversion of oral 17-beta estradiol to estrone via the hepatic first-pass effect, restoration of a premenopausal estrogen milieu can only be achieved with transdermal or percutaneous estrogen therapy.,口服戊二酸雌二醇，血中雌二醇增高和FSH降低有限（遗憾没测雌酮）,长期口服天然雌二醇并不明显提升血中雌二醇浓度和明显降低FSH,长期应用戊酸雌二醇对妇女围绝经综合征有效性及安全性的临床分析中国妇幼保健 2010年第 25卷，P692-696,Business and Industry Health care industry Internal Medicine News September 15, 2003,Studies confirm harmful effects of combination HRT: more WHI data: estrogen-only formulations also implicated in breast cancer, worsening atherosclerosis.,Hormone therapy administration in postmenopausal women and risk of stroke. Womens Health (Lond Engl). 2011 May;7(3):355-61.,Renoux C, Suissa S.SourceCenter For Clinical Epidemiology, Jewish General Hospital - Lady Davis Research Institute, Montreal, Quebec, Canada.AbstractHRT, consisting of estrogens alone, or in combination with a progestogen, is widely used for the relief of symptoms in postmenopausal women. Early observational studies have suggested that HRT might be associated with a reduced risk of cardio- and cerebro-vascular events. These encouraging results prompted randomized controlled trials assessing the risks and benefits of HRT in primary and secondary prevention of arterial vascular events. However, these clinical trials and further observational studies did not confirm the protective effect of HRT; it is now established that HRT increases the risk of stroke. This increased risk is mainly related to an increased risk of ischemic stroke. Oral estrogen alone and combined with progestogen are associated with a similar increased risk, which may be dose dependent. Conversely, a low dose of transdermal estrogens with or without a progestogen does not seem to be associated with such an increased risk of stroke, whereas the impact of tibolone, a synthetic steroid, remains uncertain. In summary, there is now a large amount of evidence demonstrating that HRT is associated with increased risk of stroke, in particular, ischemic subtype.,围绝经期妇女IMS指南（new