糖皮质激素性骨质疏松症的诊治进展

糖皮质激素性骨质疏松症防治（GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS GIOP）,目 录,GIOP的基本概念GIOP的发生机制GIOP的治疗,骨质疏松症的概念及分类,骨质疏松症：一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO),中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,骨质疏松症的分类,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病,继发性骨质疏松症,主要发生在青少年，病因未明,特发性骨质疏松症,老年人70岁后发生的骨质疏松,一般发生于妇女绝经后5-10年内,I型：绝经后骨质疏松症,原发性骨质疏松症,II型：老年性骨质疏松症,由糖皮质激素引起有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP符合骨质疏松症诊断标准,GIOP的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,糖皮质激素治疗导致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3,10mg/天20mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),糖皮质激素治疗后骨折发生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率,糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%，应用7.5mg/d剂量后6个月时升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,糖皮质激素治疗后骨折发生率,月,非椎骨骨折发生率(%),1年前,糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,7.5mg/天,2.5-7.5mg/天,0-3,3-6,6-9,9-12,2.5mg/天,英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，非椎体骨折相对发生率高20左右；当日剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60,骨折危险与糖皮质激素日剂量关系,非椎体骨折校正相对发生率,日平均使用剂量（mg）,2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.1,0,5,10,15,20,25,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,糖皮质激素治疗后无症状性椎骨骨折发生率,椎骨骨折中仅有30有症状，然而临床及放射学证实的椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37,551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女,无症状性椎骨骨折发生率(%),目 录,GIOP的基本概念GIOP的发生机制GIOP的治疗,GIOP的骨骼内机制： 抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质激素,成骨细胞, 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素, BMP-2 Cbfa1, Bcl-2 Bax, 胶原 I -1整合素 胶原酶 3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1： 核心结合因子Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax： Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制： 促进破骨细胞介导的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质激素,破骨细胞, 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制： 对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF： 胰岛素样生长因子；IGFBP： IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF： 肝细胞生长因子RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 护骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质激素,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼外机制： 对体内钙代谢的影响, 肠钙吸收, 尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢（ iPTH）,骨钙丢失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质激素,GIOP的骨骼外机制： 对体内激素的影响,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3, 促黄体生成素（LH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）, 雌二醇 睾酮,雄烯二酮 睾酮 雌酮,糖皮质激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,骨外主要途径,骨量丢失,目 录,GIOP的基本概念GIOP的发生机制GIOP的治疗,必须重视GIOP的防治,糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50% 糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中不到1/6进行骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素,钙和维生素D,是预防骨质疏松的主要药物是治疗骨质疏松的基本药物,阿仑膦酸钠的药理作用方式,阿仑膦酸钠定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。,能使尿钙排出增加，同时也促进尿钠、钾、镁、氯等的排泄,调钙的作用主要是通过抑制骨的溶解，使骨钙释放减少,还是一种重要的神经递质，控制疼痛，并可改善情绪、缓解紧张,降钙素与1.25-(OH)2 D3和PTH是调钙激素，维持血钙平衡,降钙素的生理作用,降钙素与破骨细胞,降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体,降钙素,雌激素维持骨量的作用机制,降低骨对甲状旁腺的反应,减少骨吸收增加1羟化酶的活性，1.25(OH)D3生成增多,促进肠钙的吸收促进降钙素的分泌,抑制破骨细胞分泌成骨细胞和破骨细胞均有雌激素受体,可使成骨细胞形成功能增强,并抑制破骨细胞功能通过胰岛素样生长因子、转化生长因子等增加骨形成,中国GIOP诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素,美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议,治疗3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）,长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMD,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:14961503.,正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d）治疗的患者,ACR和Hoc委员会建议,开始接受长期糖皮质激素治疗的患者 测基础骨密度， 以后每6个月复查一次 接受预防骨丢失治疗的患者，每一年 复查一次,钙和维生素D,所有接受糖皮质激素治疗的患者必须补充钙剂(10001500mg/d)和维生素D（普通和活性形式）对接受中、小剂量GC治疗，性腺功能正常的患者，钙和维生素D能维持骨质对接受中、大剂量GC治疗，补充钙和普通VitD不能预防骨质丢失，补充钙和活性VitD预防骨质丢失没有任何证据表明钙剂和活性VitD能对抗骨折发生在刚开始接受GC治疗，同时补充活性VitD时，要警惕高血钙和高尿钙,激素替代疗法(HRT),有性腺功能减退又接受长期糖皮质激素治疗的患者给予HRT没有证据证明激素替代疗法对于预防糖皮质激素性骨质丢失和椎体骨折有效没有实验证实SERMS在预防和治疗GIOP中的有效性,二磷酸盐类药物,二磷酸盐预防和治疗糖皮质激素性骨量丢失有效二磷酸盐能降低绝经后妇女GIOP所致骨折推荐：所有男性和绝经后女性接受每天5mg/d GC开始或BMD T-值小于正常时即给予二磷酸盐预防骨量丢失,降钙素,用降钙素治疗612月，与单独补充钙剂比，能更有效的维持长期应用GC治疗患者的腰椎骨密度不能降低发生腰椎和股骨颈骨折的危险性是长期用GC治疗伴低BMD病人的二线药物不主张在GC应用之初使用,氟化物,甲状旁腺激素,采用间断小剂量rhPTH（134），rhPTH（184）治疗GIOP有效，很少引起高钙血症PTH治疗能否降低GIOP患者骨折发生还不明确。,ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则 （1）,刚开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d）并且预计疗程3月 1 改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒 2 参加负重锻炼 3 开始补钙 4 开始补充维生素D（活性或无活性形式） 5 在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）,ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则（2）,长期接受激素治疗（强的松