甲状腺功能紊乱的临床生物化学

甲状腺功能紊乱的临床生物化学,甲状腺功能紊乱为内分泌疾病中最常见者，并且至今仍易被漏诊。据美国对11个城市4.6万人的普查中发现，有约11的人存在未被诊断出的各种甲状腺功能紊乱。,甲状腺的外观,A.甲状腺概述,甲状腺位于颈部甲状软骨前下方，是人体最大的内分泌腺体。主要分泌T3、T4等甲状腺激素。,甲状腺激素,甲状腺激素主要指甲状腺腺泡细胞分泌的甲状腺素(Thyroxine，T4)及三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyroxine，T3)，两者的化学名称分别是3，5，3，5-四碘甲腺原氨酸和3，5，3-三碘甲状腺原氨酸。化学本质:酪氨酸衍生物生理作用:甲状腺激素对细胞中许多生理和生化活动都有影响,包括生长的调节和对各种食物代谢的调节,他们主要调节代谢率,尤其在肝、心、肾中活性特别高.他们通过对代谢的兴奋作用来加强呼吸,是恒温脊椎动物强制性加温的主要调节者.,a.甲状腺腺泡聚碘 主动运输,Na-K-ATP酶 b.碘的活化 甲状腺过氧化物酶（TPO）c.酪氨酸碘化与甲状腺激素的合成 甲状腺球蛋白（TG）d.甲状腺激素的贮存、释放与运输 贮存:以胶质形式贮存于滤泡腔;贮存量大,可供机体利用50120天之久。 释放:吞噬细胞逆相的摄粒作用释放入血 运输:在血液中两种存在形式 1)与血浆蛋白结合 2)呈游离状态.,甲状腺激素的代谢,a.下丘脑-腺垂体对甲状腺的调节b.甲状腺激素的反馈调节c.甲状腺的自身调节 d.甲状腺功能紊乱,B.甲状腺功能的调节,a.下丘脑-腺垂体对甲状腺的调节b.甲状腺激素的反馈调节c.甲状腺激素的自身调节,可能原因:1)特定生理阶段的甲状腺生理适应反应,如儿童、老年、孕期。2)非甲状腺疾病引起的适应性功能改变，如下丘脑垂体轴功能紊乱，潜在的系统性疾病。3)原发性甲状腺紊乱如甲状腺功能正常的甲状腺肿、Graves病、自律性甲状腺结节、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺炎。,d.甲状腺功能紊乱,一、甲状腺激素的生理、生物化学及分泌调节,甲状腺激素的化学及生物合成甲状腺激素的运输、代谢及分泌调节甲状腺激素的生理生物化学功能,(一)甲状腺激素的化学及生物合成 甲状腺激素为甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3-triiodothyronine，T3)的统称，二者均为酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包括碘的摄取和活化：甲状腺滤泡上皮细胞通过胞膜上的“碘泵”，主动摄取、浓集血浆中的I。进入细胞中的I离子在过氧化酶催化下，氧化为形式尚不清的活性碘。酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使核糖体上的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)。过氧化酶催化下，1分子MIT与1分子DIT缩合成1分子T3，而2分子DIT缩合成1分子T4。含T3、T4的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔贮存。,(二)甲状腺激素的运输、代谢及分泌调节 血浆中99以上的T3、T4都和血浆蛋白可逆结合，主要与甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingelobulin，TBG)结合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白结合。仅有占血浆中总量0.1-0.3的T3和0.020.05的T4为游离的，只有游离T3、T4才能进入靶细胞发挥作用。游离T3比例高，是T3较T4作用迅速强大的原因之一。甲状腺激素的代谢主要为脱碘反应。在肝、肾及其他组织中存在的脱碘酶催化下，T4分别在5或5位脱碘，生成T3和几无活性的3，3，5-三碘甲腺原氨酸，即反T3(reversetriiodothyro-nine，rT3）。血液中的T3近80来自T4外周脱碘。T3及rT3还可进一步脱碘为二碘甲腺原氨酸。此外，T3和T4还可通过脱氨基、羧基，以及和葡萄糖醛酸、硫酸根结合等方式代谢，从肾及胆道排泄。,甲状腺激素的合成和分泌受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节。血液中游离T3、T4水平的变化，负反馈调节下丘脑促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)及垂体促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)释放。TRH为下丘脑产生的一种三肽激素，其作用为促进腺垂体合成和释放TSH，亦有弱的促垂体合成释放生长激素和催乳素作用。TSH为和两亚基组成的糖蛋白，其亚基可特异性地和甲状腺细胞膜上的TSH受体结合，通过C蛋白激活腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶信号传导途径，促进甲状腺血管生成和滤泡细胞增殖、甲状腺激素的合成释放。上述调节过程中，游离T3、T4水平对腺垂体释放TSH的负反馈调节最重要。,此外，皮质醇亦可抑制TRH释放，并和生长激素均能降低腺垂体对TRH的反应性，抑制TSH分泌；而雌激素则提高腺垂体对TRH的反应性，促进TSH释放。应激状态时TSH及甲状腺激素分泌增加。hCG有TSH样活性。而多种滋养层源组织肿瘤如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等可产生大量异源性TSH和hCG。,(三)甲状腺激素的生理生物化学功能 多数组织细胞核的某些转录启动区上存在特异性甲状腺激素受体。该受体有激素结合区和DNA结合区，其对T3的亲和力是T4的10倍，这是T3较T4活性强的原因。甲状腺激素和受体结合后，可上调包括Na，K-ATP酶在内的一些酶和蛋白质的表达，产生下列作用。,1营养物质代谢 总的来说为促进能量代谢，增加氧耗和产热，提高基础代谢率。该作用与诱导Na，K-ATP酶表达，促进ATP分解有关。甲状腺激素对糖、脂、蛋白质代谢的具体影响较复杂。对糖代谢既促进糖的吸收和肝糖原分解，又促进组织细胞糖的有氧代谢。甲状腺激素对胆固醇代谢有重要的调节作用，可促进肝内合成胆固醇，而促进胆固醇代谢为胆汁酸的作用更强。生理浓度的甲状腺激素通过上述诱导酶等蛋白生成而呈正氮平衡；但过高的甲状腺激素反促进蛋白质尤其是肌蛋白分解，出现负氮平衡。2骨骼、神经系统发育及正常功能维持 甲状腺激素通过增强未成年者长骨骨骺的增殖造骨及蛋白质同化作用，在生长发育上和生长激素呈协同作用。甲状腺激素可促进中枢神经元树突、轴突发育，神经胶质增殖和髓鞘的形成。甲状腺激素对神经系统和长骨生长发育的影响，在胎儿期和新生儿期尤为重要。对成人尚有维持神经系统正常兴奋性的作用。3其他作用 可产生类似肾上腺素受体激动样效应，加快心率、提高心肌收缩力、增加心肌氧耗和扩张外周血管等。,二、甲状腺功能紊乱,甲状腺功能亢进症甲状腺功能减退症,(一)甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢。指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高。以毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢即Graves病最常见，约占75，现已肯定为一种自身免疫性疾病；其次为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢(近15)、亚急性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎早期(近10)，垂体肿瘤、甲状腺癌性甲亢、异源性TSH综合征均少见。,甲亢的临床症状多为前述甲状腺激素功能异常增强所致，包括高代谢症候群：由于三大营养物质及能量代谢亢进，出现多食但消瘦，怕热多汗，基础代谢率升高，血浆胆固醇降低。严重者可因肌蛋白大量分解，发生肌萎缩、血尿及尿素、肌酐升高等。神经系统兴奋性升高，烦躁易激动，肌颤。心血管系统症状：心率加快，心输出量增多，收缩压升高和脉压差加大，严重时出现心律失常。突眼症、甲状腺肿大。,(二)甲状腺功能减退症 甲状腺功能减退症(hypothyroidism)简称甲减。为各种原因所致甲状腺激素功能异常低下。其中以慢性或亚急性甲状腺炎中后期甲状腺切除、抗甲亢药或放射性碘治疗过量、缺碘或高碘等原因，直接影响甲状腺合成和分泌T4、T3所致的原发性甲减最常见。其次为肿瘤、手术、放疗等损伤下丘脑或垂体，TRH和(或)TSH释放不足所致的继发性甲减。抗甲状腺激素抗体及遗传性甲状腺激素受体缺陷所致的甲减罕见。,由于甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育的影响，故甲减因起病年龄不同而有特殊的临床症状，并因此分作始于胎儿及新生儿的呆小病,始于发育完成前的幼年型甲减，始于成年期的成年型甲减三类。,成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质和能量代谢调节、维持神经系统及心血管系统动能等作用减弱的各种症状。包括精神迟钝、畏寒少汗、低基础代谢率、乏力、心脏功能低下以及性腺和肾上腺皮质内分泌功能减退等。特殊表现为粘液性水肿。一般实验室检查改变包括：约50病人出现轻中度贫血和血清谷丙转氨酶升高；脑脊液蛋白常升高；近80甲减者血清肌酸激酶(CK)主要是CK-MB同工酶显著升高，平均达正常上限的5倍，原因不明；因甲状腺激素促胆固醇分解作用减弱，血浆胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白多升高。,呆小病除可见上述成人型表现外，由于T3、T4对神经系统和骨骼生长发育的影响，智力和体格均出现发育障碍的特征性症状，故称呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲减则视发病年龄而表现上述两型不同程度的混合症状。,三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断,血清促甲状腺激素测定血清甲状腺激素测定血清甲状腺结合球蛋白测定甲状腺功能动态试验自身抗体检测,(一)血清促甲状腺激素测定 促甲状腺激素(TSH)为腺垂体合成和分泌的糖蛋白，分子量约30 kD，由和两亚基组成，亚基为其功能亚基。作为下丘脑-垂体-甲状腺调节系统的主要调节激素，血中甲状腺激素水平的变化，可负反馈地导致血清TSH水平出现指数方次级的显著改变。因此，在反映甲状腺功能紊乱上，血清TSH是比甲状腺激素更敏感的指标。TSH不和血浆蛋白结合，其他干扰因素也比甲状腺激素测定少，更可靠。并且全套甲状腺激素测定包括TT4、TT3、FT4和FT，而TSH测定仅为单项。由于上述原因，现在国内外均推荐以血清TSH测定作为甲状腺功能紊乱的首选筛查项目。,TSH升高最常见于原发性甲减，若能同时检测到甲状腺激素水平低下，则可确诊；其他少见的原因包括垂体肿瘤性甲亢及异源性TSH综合征(同时伴有甲状腺激素水平升高)；TSH及甲状腺激素水平均升高而患者却表现为甲减的临床症状，应考虑存在抗甲状腺激素自身抗体或甲状腺激素受体缺陷。TSH水平降低最常见于各种原因所致的甲状腺性甲亢，此时应伴有甲状腺激素水平升高。少见的原因为继发性甲减(同时出现甲状腺激素水平低下)。,一些非甲状腺功能紊乱情况可影响TSH分泌。由于TSH和促肾上腺皮质激素(adrenocorti-cotropichormone；ACTH)的反馈调节上存在一定程度交叉，故原发性肾上腺皮质功能亢进及使用大剂量糖皮质激素药时，TSH释放减少；而原发性肾上腺皮功能低下时TSH水平可升高。此外，抑郁症及一些严重疾患可致TSH分泌减少。使用胺碘酮、锂盐、大剂量碘盐，可使TSH水平升高。,(二)血清甲状腺激素测定 作为甲状腺内分泌功能直接执行者的甲状腺激素血清浓度测定，一直是甲状腺功怠旨紊乱的主要检测项目。由于前述甲状腺激素高血浆蛋白结合特点，血清甲状腺激素测定包括总T3（totalT3，TT3)、总T4(totalT4，TT4)、游离T3(freeT3，FT3）和游离T4(freeT4，FT4)。,(三)血清甲状腺素结合球蛋白测定 血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)为肝细胞合成的一种a-球蛋白，由395个氨基酸残基和4茶天冬酰胺联接的寡糖链构成，分子量约54kD。其基因定位于X染色体长臂，含5个外显子。TBG为血液中甲状腺激素的主要结合蛋白，约70的T4和T3与其结合。TBG浓度改变对TT4、TT3的影响十分显著，所以用免疫法测定其浓度，对TT4、TT3检测结果，尤其是与临床表现不相符合时的解释有重要意义。,血清TBG升高见于孕妇、遗传性高TBG症、病毒性肝炎、急性间歇性卟啉病、使用雌激素或含雌激素的避孕药、奋乃静等药物者。而使用雄激素等同化激素、糖皮质激素、苯妥因钠等药物，以及库欣综合征、肾病综合征、严重营养不良、肝功能衰竭及应激等均可致TBG降低。因TBG基因某些位点缺失、错位导致的遗传性TBG缺乏症者，血清TBG极度减少，甚至可完全缺乏。,(四)甲状腺功能动态试验 1TRH兴奋试验 TRH可迅速刺激腺垂体合成和释放贮存的TSH，因此分别测定静脉注射200400pg(儿童按47ugkg体重)TRH前及注射后05h(必要时可加测1h及15h)的血清TSH水平，可了解垂体TSH合成及贮备能力。,2. 131I摄取试验及T3抑制试验 利用甲状腺主动摄取浓集碘的功能，给受试者一定剂量131I后，定时连续观察甲状腺区的放射性强度。以甲状腺摄取碘的速度(峰时间)和量(摄取率)，间接反映其合成分泌甲状腺激素的功能。但该法粗糙，影响因素多，特异性低，已少用。,(五)自身抗体检测 1TSH受体抗体 为一组抗甲状腺细胞膜上TSH受体的自身抗体，包括可产生TSH样作用的长效甲状腺刺激素、甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，亦包括拮抗TSH作用或破坏TSH受体的TRAb。其中TSI既可保护LATS免遭血清中相应抗体中和，亦可与TSH受体结合发挥持久TSH样作用，在95的Graves病人中可检出，有助于Graves病诊断及预后评估。 2抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化酶抗体、抗甲状腺微粒体抗体（TmAb)是甲状腺细胞浆中微粒体的自身抗体。,甲状腺疾病生化指标的检测方法,测定T3,T4及TSH可采用各种免疫学方法，包括放射免疫分析、酶联免疫吸附分析、化学发光免疫分析及荧光免疫分析等，其中以放射免疫分析和化学发光免疫分析较多用。不同的免疫化学方法测定的结果可能不完全相同。,游离甲状腺激素分析的现状及评价,一、游离甲状腺激素分析的现状 理想游离甲状腺激素分析方法的实验设计、选择试剂材料以及操作过程，都不应该会对游离的和结合的甲状腺激素间的动态平衡产生干扰。但是当前的游离甲状腺激素分析却存在着各种各样的影响因素，包括：检测对象的生理、病理状况、样本中各种成分和药物的干扰以及方法本身不足带来的影响。这些因素降低了游离甲状腺激素分析的有效性，在临床上必须与其他指标联合使用。,人体血液中的甲状腺激素T3、T4绝大部分与血浆蛋白结合，仅仅有大约0.3的T3、T4呈游离状态存在于血液中。人们已经确认，只有游离激素才能在体内发挥甲状腺激素特有的生理功能。所以测定FT3、FT4能更准确、灵敏的反映甲状腺的功能状态，并可避免TT3、TT4测定中因血里TBG等结合蛋白的浓度或结合活性变化而造成的干扰。,一个理想的FT4和FT3分析应当符合以下条件：直接测定游离激素； 不会因为激素结合蛋白浓度在人群中绝对或相对的变化而产生偏差；不