肝硬化腹水病人的治疗

肝硬化腹水病人的治疗,什么是肝硬化？,由一种或多种原因引起肝脏损害肝脏呈进行性、弥漫性、纤维性病变,肝细胞弥漫性变性坏死继而出现纤维组织增生肝细胞结节状再生,肝小叶结构血液循环途径逐渐被改建肝变形、变硬,肝硬化,腹水的形成机制,腹水为失代偿期肝硬化的常见的并发症。正常人腹腔中有少量液体，大约50ml，当液体量大于200ml时称为腹水。腹水出现前常腹胀，大量腹水使腹部膨隆、腹壁绷紧发亮，状如蛙腹、患者行走困难，有时膈显著抬高，出现端坐呼吸和脐疝。肝功能不全和门静脉高压贯穿整个过程。部分患者伴有胸水，多见于右侧，系腹水通过膈淋巴管或经瓣性开口进入胸腔所致。,发生机制,经典学说,外周血管扩张学说,三种学说,由于有效血容量减少，肾素、血管紧张素、醛固酮产生过多，造成水钠潴留。压力感受器兴奋，去甲肾上腺素增加，交感神经兴奋，血管升压素增加，加重水钠潴留,腹水的形成,血容量减少,白蛋白合成减少,液体静水压增高,淋巴液过多,由于门脉高压激活了血窦周围丰富的神经纤维和压力感受器，增强肝肾神经反射，钠潴留，全身血容量增加，液体由内脏循环中漏出，形成腹水。,肝硬化患者存在严重的门静脉、血窦高压和高动力状态。表现为血压下降，高血容量，高心排出量和血管阻力降低，外周血管扩张，小动静脉短路，引起血容量和血管容量不平衡。机体反射性地出现肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，交感神经兴奋，ADH（抗利尿激素）产生增多，水钠潴留，使肝和内脏的淋巴液产生过多，引起液体流入腹腔。,腹水的分型,腹水的分级,1级（轻度）：腹水仅经超声检查探及；2级（中度）：腹水导致腹部中度的、 对称的膨隆；3级（大量）：腹水导致明显的腹部膨隆。,利尿剂抵抗型腹水：腹水对饮食钠盐限制和加强的利尿治疗无效（螺内酯400mg/d,呋塞米160mg/d,至少一周，钠盐限制90mmol/d,即5.2g盐/d）；利尿剂难治型腹水：腹水治疗无效，因为利尿剂诱发的并发症使不能使用常规的有效剂量。,螺内酯,阿米洛利,呋塞米,利水剂,血管收缩剂,肝硬化腹水时常用的利尿剂有哪些？,螺内酯,醛固酮拮抗剂，作用于远端肾小管的近端部分，抑制钾的被动排泄，故为保钾利尿剂，其作用强度较袢类利尿剂弱。安体舒通口服后很快在胃肠道被安全吸收，并在体内代谢生成许多生物活性成分。它的产物可竞争性抑制醛固酮与远端肾小管及皮髓质集合管细胞浆中的特殊受体结合，从而抑制肾小管对钠的重吸收和对钾的被动排泄。,阿米洛利,在远曲小管及集合管皮质段抑制Na+-H+和Na+-K+交换，亦非通过拮抗醛固酮而起作用。为目前排钠留钾利尿药中作用最强的药物。本品增加Na+、Cl的排泄和尿酸的排泄。主要以原形经肾脏排除。本品能增强氢氯噻嗪和利尿酸等利尿药的作用并减少钾的丢失。,呋塞米,主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对 NaCl 的主动重吸收，结果管腔液 Na+、Cl-浓度升高，而髓质间液 Na+、Cl-浓度降低,使渗透压梯度差降低,肾小管浓缩功能下降，从而导致水、 Na+、Cl-排泄增多。由于Na+ 重吸收减少，远端小管 Na+浓度升高。抑制该系统功能而减少Na+、Cl-的重吸收。尚能抑制近端小管和远端小管对 Na+、Cl-的重吸收，促进远端小管分泌K+。抑制亨氏袢对Ca2+、Mg2+的重吸收而增加Ca2+、Mg2+排泄。短期用药能增加尿酸排泄，而长期用药则可引起高尿酸血症。,利水剂,加压素VZ 受体拮抗剂(非肽类精氨酸加压素拮抗剂：vaptans)或kappa 阿片受体拮抗剂能选择性地增加尿的水分排泄，而不改变钠的排泄。特别适用于有水潴留且伴有低钠血症的患者。目前该类药物正在进行n 期期临床实验。,血管收缩剂,可纠正肝硬化时外周血管的扩张状态，将来可能成为腹水的治疗选择。奥曲肽、八肽加压素和米多君已 用于临床研究远期疗效有待进一步证实。,肝硬化腹水的治疗原则,轻中度腹水,美国指南将限盐饮食和利尿剂治疗作为肝硬化腹水的一线治疗。 限盐标准为每日钠盐摄入不超过2.0 g。利尿剂原则上先用螺内酯，无效时加用呋塞米或氢氯噻嗪。尿钠/尿钾比值小于1，螺内酯疗效较好；大于1则呋塞米与螺内酯合用为宜。对有全身水肿的肝硬化患者，利尿剂治疗每日体重减轻的数量没有限制；一旦水肿消退，利尿治疗以每周减重不超过2 kg为宜。出现男性乳房发育症的患者, 推荐使用阿米洛利1040mg/d,欧洲指南推荐一线治疗用药为安体舒通(螺内酯)和/或呋塞米。联合应用的比例为安体舒通:呋塞米=100 mg: 40 mg通常情况下,安体舒通最大剂量为400 mg/d,呋塞米为160 mg/d首次出现2级腹水的患者可单用醛固酮拮抗剂如螺内酯醛固酮拮抗剂无应答(即每周体重下降2 kg)或出现高钾血症的患者,可加用呋塞米。没有外周水肿的患者,利尿剂治疗期间, 建议体重减低最多不超过05kg/d。有外周水肿的患者,欧洲指南建议体重减低最多不超过1 kg/d。,利尿剂治疗的长期目标,使用最小剂量的利尿剂保持无腹水 状态。 一旦腹水已明显减少,应尽快将利尿剂减量,直至停用,终止利尿药的指征,每日排钠20mol/L),血钠120 mmol/L,难以控制的肌痉挛,血钾6 mmol/L停用醛固酮拮抗剂,低钠血症？,由于机体体液平衡紊乱，失代偿肝硬化患者常常出现低钠血症。低钠血症是指血清钠浓度低于130 mmol/L, 血浆渗透压低于280 mmol/L, 可伴或不伴有细胞外液容量的改变。 综合国内报道, 肝硬化腹水患者并发低钠血症的比例在50%-60%, 国外报道的比例在30%左右.目前临床上根据患者血钠水平将肝硬化腹水低钠血症分为轻、中、重3度, 125-130 mmol/L为轻度, 120-125 mmol/L为中度, 120 mmol/L为重度 。肝硬化腹水患者低钠血症的临床表现往往缺乏特异性, 并易为原发病肝硬化所掩盖。,如何治疗低钠血症？,传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。随着Vaptans类药物的出现, 肝硬化低钠血症的治疗有了一个巨大的飞跃. Vaptans是一类具有口服活性的选择性非肽类精氨酸加压素(AVP)V2-受体拮抗剂, 通过抑制肾脏集合管对水的重吸收, 达到排水利尿作用(水利尿). 目前主要有4 种非肽类药物它们均是 benzazepine 或 2- 羟基吲哚（ oxindole ）的衍生物 。,考尼伐坦（ conivaptan ）是联合的 V 1a /V 2 受体拮抗剂。 利希普坦（lixivaptan）、托伐普坦 （tolvaptan）及 SR-121463 是选择性 V 2 受体拮抗剂。 这些药物均是细胞色素 P450 3A（ CYP3A4）系统抑制剂，其中考尼 伐坦作用最强。,2005 年 12 月，考尼伐坦被 FDA 批准用于治疗等容性低钠血症。FDA 规定将其制成注射剂型，并仅限于院内短期使用，用药时间不能超过 4 天。托伐普坦是世界上首个口服普坦类药物，是中国市场第一个V2受体拮抗剂，可用于治疗因肝硬化导致的高容量性和等容量性低钠血症。2012年1月12日， 被SFDA正式批准在中国生产并销售。托伐普坦作为一种强效、高选择性、口服起效的非肽 AVP V 2 受体拮抗剂，药效不如考尼伐坦，但安全性更胜一筹。适合口服用药，尤其适合门诊患者使用。推荐初始剂量为15mg/日 ，24 小时后，可将剂量提高30mg/日 ，如必须，则可将剂量最高提升至 60mg/日 。患者用药期间应密切观察血清钠水平和血容量状态。,张力性腹水,3级腹水即张力性腹水,推荐大量腹腔放液(LVP)为此类患者的一线治疗。LVP超过5 L将可能出现循环功能障碍,解决这一问题的途径为输注白蛋白,而非血浆增容剂,如右旋糖酐70、羟乙基淀粉等。欧洲指南推荐白蛋白输注剂量为每放1L腹水输白蛋白8克,美国指南为68克。当LVP少于5 L时,美国指南认为不必再输入胶体,而欧洲指南仍然建议给予输注白蛋白。对于LVP后的行为,两指南均指出需限制钠的摄入以及口服利尿剂。即:患者应使用能够预防腹水再形成的最小剂量的利尿剂。,顽固性腹水,对于顽固性腹水,两指南均建议进行肝移植。对于未行肝移植的顽固性腹水患者,欧洲指南明确提出反复LVP及白蛋白输注是顽固性腹水的一线治疗方案。两指南均赞同TIPS（颈静脉肝内门体分流术）为治疗顽固性腹水的有效措施,但发生肝性脑病的几率明显增加。,颈静脉肝内门体分流术（TIPS),TIPS最适用于需要极为频繁LVP或LVP无效的患者(如腹水被分隔) 行TIPS的腹水患者如同时伴有肝性胸水,TIPS可同时使其症状得到缓解 。TIPS缓解腹水的过程很缓慢,大多数患者需要继续使用利尿剂及限盐治疗 有严重肝衰竭 (血胆红素5mg/dl(855mol/L), INR2或Child Pugh11分,反复出现2度及以上肝性脑病或慢性肝性脑病),感染,进行性肾衰竭或严重心肺疾病者不适宜行TIPS,肝硬化腹水患者药物使用禁忌,非甾体类抗炎药可进一步加重钠潴留、低钠血症以及肾功能衰竭。对于可以减低动脉压或血流量的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、1-肾上腺素