吴小川.湖南省中西医结合肾脏病

病例介绍,患儿，男，3岁8月，因“反复水肿1年8月，加重5天”于2012年10月 7日第6次入住我科。 患儿于2011年1月14日因“全身水肿半月余”第一次入住我科，诊断为“肾病综合征”，予强的松20mg qd口服，一周后尿蛋白转阴出院。出院予强的松20mg qd共2月后改隔日20mg一月，减量至15mg qod尿蛋白3+，2011年4月予强的松15mg qd联合环孢素A25mg q12h，尿蛋白转阴，强的松逐渐减量至5mg qd。2011年10月4日因感冒后复发再次入院，予抗感染及对症处理后尿蛋白仍未转阴，10月24日予甲泼尼松龙20mg qd静滴，环孢素A加量为早50mg，晚25mg口服，并于10月29-31日予甲泼尼松龙250mg冲击治疗3天，后改强的松15mg qd，环孢素A早50mg，晚25mg口服，尿蛋白未转阴。于2011年11月14日停用环孢素A，改强的松15mg qd联合他克莫司早1mg，晚0.5mg，病情好转于2011年12月3日出院。出院后规律服用强的松15mg qd联合他克莫司早1mg，晚0.5mg，期间尿蛋白持续未转阴，遂于2012年1月停他克莫司，改甲基泼尼松20mg qd口服，同时予环磷酰胺冲击治疗（每半月1次，每次连用2天），尿蛋白仍未转阴。,病例介绍,2012年4月13日因“水肿加重1周”第三次入院，4月17日行肾活检术，病理诊断 IgM肾病。4月18日始予强的松15mg qd联合环孢素A早50mg，晚25mg口服抑制免疫，并于5月2、3日行第7次环磷酰胺冲击治疗，尿蛋白转为1+，5月8日病情好转出院。出院后坚持强的松15mg qd，环孢素早50mg，晚25mg口服，尿蛋白一直未转阴，波动在+之间。 2012年8月1日再次因“全身水肿、尿少”入院，予抗感染、丙球、利尿等处理，强的松减至10mg qd，环孢素A维持早50mg，晚25mg口服，尿蛋白转为+，病情好转于8月14日出院。出院后强的松10mg qd，环孢素A25mg q12h口服，尿蛋白一直未转阴。 2012年9月5日因“感冒受凉后全身水肿”当地医院治疗3天无缓解，于9月14日第5次入我院。诊断为“1.肾病综合征；2.急性支气管肺炎”，予抗感染、扩容利尿等治疗，继续强的松10mg qd，环孢素A25mg q12h口服，并于9月20日加用长春新碱1mg静推抑制免疫，尿蛋白仍为+，但水肿消退，于9月26日病情好转出院。出院后规律服用强的松10mg qd，停环孢素A改吗替麦考酚酯早250mg，晚125mg（2012年9月25日始）。,病例介绍,2012年10月2日因受凉后出现咳嗽，伴全身水肿、腹痛、呕吐，于10月7日第6次入院。调整用药为强的松20mg qd，吗替麦考酚酯继续早250mg，晚125mg口服，尿蛋白仍维持+，11月2日行流式细胞检测：CD3-CD19+9.8%。分别于2012年11月7日，11月14日，11月21日，11月29日予利妥昔单抗200mg治疗，11月17日流式细胞检测：CD3-CD19+5.5%，12月3日流式细胞检测：CD3-CD19+0.1%.尿蛋白持续+，于2012年11月23日停吗替麦考酚酯，予强的松20mg qd联合他克莫司早1mg，晚0.5mg口服抑制免疫，11月30日测他克莫司血药浓度6.5ng/ml，尿蛋白仍为+，但水肿消退，感染控制，于12月6日病情好转出院。 2013年2月我院门诊随诊查尿蛋白+，肾功能及血常规大致正常。其后无随访记录。,病例介绍,患儿治疗小结：2011年1月-4月 强的松 激素敏感，减量后复发2011年4月-11月 强的松+环孢素 敏感，激素减量复发2011年11月-2012年1月 强的松+他克莫司 耐药 效果欠佳2012年1月-4月 强的松+环磷酰胺冲6次 耐药 效果欠佳2012年4月-9月 强的松+环孢素 耐药 效果欠佳（9月20日长春新碱1次）2012年9月-11月 强的松+吗替麦考酚酯 耐药 效果欠佳2012年11月7日、14日、21日、29日利妥昔单抗200mg治疗共4次（按375mg/m2，B淋巴细胞清除可，但尿蛋白持续+）2012年11月23始 强的松+他克莫司 耐药,儿童肾病综合征循征诊治 指南及解读,吴小川中南大学湘雅二医院儿童医学中心,PNS的诊断,诊断标准大量蛋白尿：l周内3次尿蛋白定性(+)(+)或随机或晨尿尿蛋白肌酐(mg/mg)2.0;24 h尿蛋白定量50 mgkg低蛋白血症：血浆白蛋白低于25gL高脂血症：血浆胆固醇高于5.7 mmol/L不同程度的水肿以上4项中以1和2为诊断的必要条件,PNS的诊断,临床分型单纯型NS(simple type NS)：只有上述表现者肾炎型NS(nephritic type NS)：除以上表现外。尚具有以下4项之1或多项者：2周内分别3次以上离心尿RBC10HPF，并证实为肾小球源性血尿反复或持续高血压(学龄儿童13090 mmHg,学龄前儿童 12080 mmHg,并除外使用GC等原因所致肾功能不全,排除由于血容量不足等所致持续低补体血症,PNS的诊断,糖皮质激素反应分型激素敏感型NS(Steroid sensitive NS，SSNS)以泼尼松足量2mg/(kgd)或60mg/(m2d)治疗4周尿蛋白转阴者激素耐药型NS(Steroid resistant NS，SRNS)：以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者激素依赖型NS(Steroid dependent Ns，SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者,PNS的诊断,糖皮质激素反应分型激素敏感型NS(Steroid sensitive NS，SSNS)以泼尼松足量2mg/(kgd)或60mg/(m2d)治疗4周尿蛋白转阴者激素耐药型NS(Steroid resistant NS，SRNS)：以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者激素依赖型NS(Steroid dependent Ns，SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者,PNS的诊断,NS复发与频复发复发(Relaps):连续3d晨尿蛋白由阴性转为(+)或(+)或24 h尿蛋白定量50 mgkg或尿蛋白肌酐(mg/mg)2.0频复发(Frequently relaps，FR):指肾病病程中半年内复发2次,或1年内复发3次,PNS的诊断,NS转归判定临床治愈:完全缓解,停止治疗3年无复发完全缓解(CR):血生化及尿检查完全正常部分缓解(PR):尿蛋白阳性(+)未缓解:尿蛋白(+),PNS的诊断解读,大量蛋白尿由于3岁小儿难以准确留取24h尿量，增加了随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0国外常用：尿蛋白定量40mg/(m2h)，临床中计算体表面积准确留取某一时间段尿量不方便，故未写入试行稿中,PNS的诊断解读,低蛋白血症：ALB25g/L国内儿科：ALB30g/L国外教科书、指南及绝大部分文章中：ALB25g/L儿科学第6版：ALB25g/L国外：ALB水平在（143）（164）g/L之间国内初发NS患儿血ALB水平（16.60.59）（21.055.06）g/L 更改理由： ALB25g/L，出现水肿与国际接轨,PNS的诊断解读,高脂血症：血总胆固醇5.7mmol/L血脂增高与心血管疾病的发生相关 诊断高脂血脂时应有高TC、高LDL和高VLDL的诊断指标 ALB脂蛋白 脂质成分 但胆固醇的升高较其他脂质快而迅速 血脂水平受饮食因素的影响较大 目前尚缺乏儿童正常TC、LDL和VLDL的指标 在诊断中未加入高TC血症、高LDL血症和高VLDL血症,PNS的诊断解读,临床分型肾炎型NS：四项之一 反复或持续高血压 学龄儿童130/90mmHg 学龄前儿童120/80mmHg 专家提出：应有不同年龄高血压的标准值 在临床中：准确，不方便、难记忆,PNS的诊断解读,临床分型国外分型 典型NS 非典型NS: 发病年龄1岁或10岁 高血压 血肌酐升高 肉眼血尿,PNS的诊断解读,小儿肾功能诊断建议参考2000年珠海会议有关的指标肾功能正常期:血BUN、SCr及CCr正常肾功能不全代偿期:血BUN、SCr值正常，CCr为5080 ml/(min1.73 m2)肾功能不全失代偿期:血SCr和BUN增高，CCr为3050 ml/(min1.73m2)肾功能衰竭期(尿毒症期):CCr为1030ml/(min1.73m2), SCr353.6 mol/L,并出现临床症状终末肾:CCr10 ml/(min1.73m2)如无肾功能替代治疗难以生存,PNS的诊断解读,激素反应分型有关激素敏感性的界定 国内:泼尼松1.52 mg/(kgd)治疗8周尿蛋白是否转阴 缺点：耗时较长不利疾病的及时控制 增加激素不良反应 指南：足量泼尼松治疗4周尿蛋白是否转阴 理由：治疗1周内部分患儿可出现缓解 2周内有75%的患儿可达CR 4周内有90%的患儿可达CR 多数患儿在治疗的第23周达到CR,初发NS的治疗-激素治疗, 诱导缓解阶段 指南：泼尼松（泼尼松龙） 60mg/（m2d) 或2mg/（kgd) ，总疗程6周 复发风险的降低与疗程和剂量的增加均有关 对初发NS诱导缓解时的激素用量大、时间长（6周） 与4周疗法相比，尽管激素不良反应发生机率稍增高 但肾病的复发率下降，避免重复应用所致的副作用,初发NS的治疗-激素治疗, 巩固维持阶段隔日晨顿服1.5mg/kg或40 mgm2(最大剂量60 mgd，共6周，然后逐渐减量激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，在停药1224月内，复发危险度降低ll，可减少复发率7.5，此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率，国外研究建议不超过7个月我国2000年11月珠海会议主张9-12个月,初发NS的治疗-激素治疗,巩固维持阶段对4岁的初发患儿，每日泼尼松60mgm2 4周，然后改为隔日60mgm2 4周，以后每4周减10mgm2至停药，比每日60 mgm2 6周，然后改为隔日40mgm2 6周的方法能减少患儿的复发率诱导缓解采用甲泼尼龙冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与口服泼尼松治疗相比，经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗,初发NS的治疗-激素加环孢素, 激素加环孢素治疗：12w Pre+ 8w CsA,可降低6个月和12个月时的复发率而对24个月时的复发率无影响但2年后需用CTX治疗的患儿人数减少泼尼松的需用量也减少年龄7岁的患儿及发病时血清总蛋白44g/L的患儿能维持较好的缓解率,初发NS的治疗-激素加环孢素,初发NS的治疗-激素加环孢素, 不良反应 血压：收缩压10 mm Hg，舒张压8 mm Hg 在治疗结束时血压恢复正常,无需用药 多毛: 40%，对照组仅18% 精神障碍: 28%,对照组仅15% , 疗程结束时消失 不推荐所有初发患儿用此方案 益处在两年后消失，不可避免的不良反应 需要进行血药浓度的检测，增加了刺激和费用,非频复发NS的治疗, 激素治疗重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60 mgm2或2 mg(kgd)(按身高的标准体系计算)，最大剂量80mgd，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40 mgm2或1.5 mg(kgd)隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量在感染时增加激素维持量, 在巩固维持阶段患上呼吸道感染改隔日口服激素为同剂量每日口服，疗程1周,FRNS/SDNS的治疗,激素的使用 拖尾疗法：诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mgkg，给予能维持缓解最小有效激素量(0.5-0.25mgkg)，隔日口服，连用9一18个月 患儿在隔日口服泼尼松0.5 mgkg时出现上呼吸道感染改隔日为同剂量每日口服，连用7 d，可降低2年后的复发率,FRNS/SDNS的治疗,激素的使用改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高,对这部分患儿可用氢化可的松7.5-15 mgd 口服或ACTH静滴来预防复发。对SDNS患儿予ACTH0.4 U(kgd)(总量不超过25U)静滴3-5d，然后激素减量，再用1次ACTH以防复发，每次激素减量均按上述处理，直至停激素更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加,FRNS/SDNS的治疗,免疫抑制剂治疗 有关CsA、MMF、FK506(TAC)的治疗疗程 尚无循征的证据 多主张治疗缓解后，减至最低有效剂量维持12年,参考方案, 常伴感染的FRNS或SDNS患儿加用左旋咪唑 年龄6岁FRNS或SDNS患儿 CTX治疗治疗效果欠佳 尽量少用，可首选用CsA 对FRNS，年龄6岁的青春期前的患儿，可首选CTX 但青春期患儿首选CsA 对CsA依赖的患儿可选MMF 对CsA 抵抗的患儿可选TAC或MMF,参考方案, 对CTX和CsA均无效的SDNS患儿可用VCR 上述IS均无效的SDNS患儿可用RTX 有条件的单位可测CD3/CD4/CD8水平 如CD8者，选择左旋咪唑 如CD8者，选择大剂量CTX 如CD4者，选择CsA 如CD4和CD8，可用MP冲击,FRNS/SDNS的治疗,环磷酰胺(CTX) 口服治疗8周，与单独应用激素治疗比较，可明显减少6一12个月时的复发率，但无证据表明进一步延长疗程至12周能再减少1224个月时的肾病复发 口服大剂量CTX3mg(kgd)联合泼尼松治疗效果较小剂量2mg(kgd)联合泼尼松效果好 静脉每月1次冲击治疗与口服治疗相比，两者有效率无差异，而WBC减少、脱发、感染等不良反应较口服法轻,FRNS/SDNS的治疗,环磷酰胺(CTX)治疗时患儿年龄大于5.5岁效果较好，缓解率为34，而36个月、CsA治疗患儿年龄30 d)是CsA肾毒性(CsAN)发生的独立危险因素，发生CsAN患儿复发率明显高于无CsAN的患儿对连续长时间使用CsA患儿规律监测，包括对使用2年以上的患儿进行肾活检明确有无肾毒性的组织学证据患儿血肌酐水平较基础值增高30，应减少CsA用量,FRNS/SDNS的治疗,霉酚酸酯(MMF)剂量:20-30 mg(kgd)或800-1200 mgm2，分两次口服，疗程1224个月长疗程MMF治疗减少激素用量、降低复发率，未见有明显胃肠道反应和血液系统副作用CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少泼尼松用量和CsA用量，可替代CsA作为激素替代剂 MMF停药后，68.4患儿频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗,FRNS/SDNS的治疗,他克莫司(FKS06)剂量：0.100.15 mg/(kgd)，维持血药浓度5 10ugL，疗程1224个月对严重SDNS治疗效果与CsA效果相似,生物学效应是CsA10100倍，不良反应较CsA,FRNS/SDNS的治疗,利妥昔布(rituximab，RTX)剂量：375 mg(m2次)，每周1次，用1一4次对上述治疗无反应、副作用严重SDNS患儿，RTX能有效诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效,FRNS/SDNS的治疗,长春新碱(VCR)剂量:1mgm2,每周1次,连用4周,然后1.5 mgm2，每月1次，连用4个月诱导80SDNS缓解,对部分使用CTX后仍FR患儿可减少复发次数,FRNS/SDNS的治疗,苯丁酸氮芥(CHL)明显减少6个月、12个月时复发，且与CTX疗效相似，其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率均高于CTX性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近，目前已很少推荐用于临床,FRNS/SDNS的治疗,硫唑嘌呤与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，硫唑嘌呤治疗在6个月时复发率无差别已不建议临床应用,FRNS/SDNS的治疗,咪唑立宾与安慰剂比咪唑立宾治疗复发率无差别已不建议临床应用,FRNS/SDNS的治疗,免疫调节剂左旋咪唑适用于伴感染FRNS和SDNS。剂量：2.5mgkg，隔日服用1224个月与单纯激素治疗相比,加用左旋咪唑可降低SDNS和FRNS复发风险左旋咪唑治疗6个月以上，降低复发效果相当于CTX 8-12周效果，可降低6个月、12个月、24个月复发风险，减少激素的用量，在某些患儿可诱导长期缓解,FRNS/SDNS的治疗,小结CTX、CsA和左旋咪唑等有比较充分证据能延长缓解期和减少复发，可作为首选非激素治疗药随访显示CTX治疗患儿复发率较CsA更低，无复发时间更长，使用时需注意患儿年龄，尤其青春期 MMF、FK506、RTX等在治疗方面显示明显效果，但国内尚相关临床研究证据不足,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,80%90%的PNS患儿对GC敏感, 但仍有10%20%的患儿呈出现GC的耐药SRNS常见病理类型：FSGS、MsPGN、MCD、MPGN、MN,MCD初治时只有少部分患儿出现激素耐药免疫荧光以IgM或C1q沉积为主的肾病患儿常出现激素耐药病理形态不同对免疫抑制剂治疗反应也不同, 在预后及自然病程上有很大差别，SRNS尽早进行肾活检,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,国内外学者将CTX作为SRNS 首选治疗药物。Meta 分析结果表明大剂量CTX（500750 mg/m2）与泼尼松1 mg/（kgd)联合治疗效果好。指南推荐采用激素序贯疗法与环磷酰胺冲击治疗,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,激素序贯疗法：2 mg/kg.d治疗4周后尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲基泼尼松龙（1530 mg/kgd，每天次，连用天为1疗程，最大剂量不超过1 g）冲击治疗1疗程，如果尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量；如尿蛋白仍阳性, 应加用免疫抑制剂，同时隔日晨顿服2 mg/kg泼尼松，后每24周减510 mg，后以一较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS免疫抑制剂选择原则根据病理类型选择免疫抑制剂如SRNS-MCD首选CTX 、SRNS-FSGS首选CsA根据细胞亚群如CD8增高者选择大剂量CTX; 如CD4增高选择CsA需联合免疫抑制剂治疗时，应考虑不同药物机理，采用多靶点用药理念，力求增加疗效和避免副作用,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS MCD CTX:首选药物，静脉CTX 冲击完全缓解率可达82.4 %；口服CTX 812 周的缓解率70% CsA: 疗效尚不肯定，有小样本研究发现应用CsA 3个月, 完全缓解率为50 % 国内观察认为雷公藤多甙(TWH)对SRNS - MCD可能有效,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS FSGSCsA：首选药物，有作者观察治疗后（至少应用3个月），36%SRNS- FSGS患儿完全缓解，57 %部分缓解,在蛋白尿完全缓解后，CsA应缓减量，总疗程1-2年 TAC更为安全、有效的免疫抑制剂，完全缓解率为84%,不良反应较CsA少,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS FSGS激素联合CTX治疗:大剂量甲基泼尼松龙冲击13疗程后,序贯泼尼松口服联合CTX静脉治疗(疗程6个月1年)，43 %患儿获完全缓解。静脉CTX 冲击治疗(每月1次共6个次)42.9%有效,6次后延长使用时间可使缓解率到60 %, ISKDC研究不推荐口服CTX用于SRNS-FSGS治疗,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS FSGS其他：尚有以VCR冲击、Rituximab静脉滴注和吗替麦考酚酯(MMF)口服等治疗，目前尚无较好的临床证据，有待大样本多中心对照观察其确切疗效,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS MsPGN可参考选用静脉CTX冲击、CsA、TAC、雷公藤多甙等治疗,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS MPGN可能进展为终末期肾病，随访611年有50%病人终末期肾衰，20年则90%病人终末期肾衰选用大剂量甲基泼尼松龙冲击（MP）序贯泼尼松和CTX冲击其他免疫抑制剂：CsA或TAC或MMF, 有待于多中心研究,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,SRNS MN儿童原发性MN很少发生。成人MN自然病程差异很大，20 %30 %患者可部分或完全自发缓解，20 %30 %患者随访10年发展至肾衰竭成人MN治疗首选ACEI和（或）ARB类药物大量蛋白尿、肾功能不断恶化或经上述治疗无明显好转，可选用CsA或咪唑拉宾(MZR) 或TAC治疗 。尚缺乏治疗儿童MN的经验,激素耐药型肾病综合征(SRNS)治疗,小结SRNS尽早进行肾活检SRNS治疗需要结合患儿肾脏病理改变来制定方案 CTX、CsA、TAC、MMF、Rituximab选用严格掌握适应症,避免过度用药与因药物治疗带来毒副作用,改善全球肾脏病预后组织 (KDIGO)临床实践指南2012,儿童激素敏感性肾病综合征(SSNS),推荐糖皮质激素（泼尼松或甲泼尼松龙）治疗至少12周（1B）推荐单次口服泼尼松(1B)，初始剂量60mg/m2.d或2mg/kg.d(最大剂量60mg/d)(1D)推荐至少4-6周每日口服泼尼松(1C),继以隔日口服40mg/m2或1.5mg/kg,最大剂量40mg/隔日）(1D)，持续2-5个月(1B)后减量,复发性SSNS激素治疗,儿童非频繁复发型SSNS:建议泼尼松60mg/m2.d或2mg/kg.d(最大剂量60mg/d)，完全缓解后3天后开始减量(2D)完全缓解后，泼尼松改隔日顿服（每次40mg/m2或1.5mg/kg,最大剂量40mg）至少4周,反复复发和激素依赖SSNS,采用每日一次激素治疗，完全缓解后3天后开始减量，改隔日泼尼松治疗至少3个月(2C)采用最低剂量泼尼松隔日口服维持缓解，以免重大不良反应（2D）如隔日无效，建议每日最低剂量维持缓解，以免重大不良反应（2D）以隔日口服者，发生上呼吸道感染及其他感染期间，建议改每日口服减少复发(2C),反复复发和激素依赖SSNS,发生激素相关不良反应