抗磷脂综合征new神内3

抗磷脂综合征(APS ),定义,抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome, APS）是指由抗磷脂抗体（APL抗体）引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成，习惯性流产，血小板减少等。在同一患者可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。由于 抗心磷脂抗体（ACL）的特异性更强，与上述临床表现关系更密切，因而也称为抗心磷脂综合征（anti-cardiolipin syndrome, ACS)。也称Lupus anticoagulant (LA) syndrome（狼疮抗凝物综合征）。,分类,原发性抗磷脂综合征：无相关基础疾病继发性抗磷脂综合征：可以继发于SLE、其他风湿病或自身免疫性疾病。,APL抗体,1952年Conley在SLE患者中发现有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性称为“狼疮样抗凝物”， 1983年又查出抗心磷脂抗体，这两种抗体是一组有关联的获得性自身抗体称为抗磷脂抗体（APL）。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体，特别是当血管内皮细胞破坏后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗体触发，易形成血栓。,APL抗体,APL抗体包括狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant,LA）,抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody,ACL）,抗磷脂酸抗体（anti-phosphatidic acid antibody）和抗磷脂酰丝氨酸抗体(anti-phosphatidyl serine antibody)等。尽管临床上发现APL与APS密切相关，但目前没有直接的证据证明APL是APS直接发病基础。 APL可见于5正常人群中。,APL抗体,在美国总体阳性率未统计在SLE患者中，50患者抗磷脂抗体阳性健康人群中，15患者抗磷脂抗体阳性抗心磷脂抗体大多出现在老年人群中最近一项研究提示：系统性红斑狼疮患者中抗磷脂综合症发病率为3442另一项研究提示：100个患静脉系统血栓患者中（无SLE病史），24可检出抗心磷脂抗体，4可检出狼疮抗凝物全球发病率大概和美国相同,病理生理,是凝血过程的改变，但血栓形成的机制目前尚不明确。假说一：当细胞凋亡过程中会暴露出细胞膜磷脂，磷脂可以结合各种各样凝固蛋白质，一旦结合就会形成磷脂蛋白复合物，也就形成新抗原，后者也就成为自体抗体攻击的目标。,病理生理,假说二：凝血机制异常 活化的血小板使内皮细胞黏附加强 活化的血管内皮细胞促进血小板和单核细胞依次结合 抗体产物可以影响凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S 影响氧化低密度脂蛋白，促进血管动脉粥样硬化和心肌梗塞,机制,本病血小板减少及导致血栓形成的机理ACLA可促进血小板的活化，活化的血小板构成内膜的负电荷磷脂就翻转至表面，变成可与ACLA反应的状态，血小板与ACLA相互作用，引起血小板破坏，使网状内皮系统对血小板的摄取增加。抗磷脂抗体可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗体可直接作用于内皮细胞，使其受损，抑制了蛋白C活化及纤维蛋白溶解，干扰了前列环素（Prostacyclin）形成，导致血栓形成并消耗血小板。,病理生理,受累脏器：肾上腺心脏中枢神经系统皮肤四肢胃肠道血液眼肺脏肾脏及生殖系统,发病率死亡率,APS可以增加脑血管意外的发病率，特别是在青壮年患者中一般为血栓形成，也可以栓塞，见于利-萨心内膜炎(播散性红斑狼疮合并疣状心内膜炎)APS可以增加心肌梗塞发病率。合并比较严重心脏瓣膜病，一般需要瓣膜置换术。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺动脉高压,发病率死亡率,恶性抗磷脂综合症（CAPS）是严重且致命的，特点为多脏器栓塞，病程数天或几周自然性流产可以发生在妊娠各个阶段，但绝大部分发生在妊娠晚期,种族性别年龄,种族：尽管SLE好发于黑人或西班牙种人但原发性APS无明显种族差异性别：女性占优势，特别是在继发于SLE或其他结缔组织疾病患者中更明显。APS常见于青中年成人患者，也可见于儿童和老年人。有人报道一8个月的患儿。,诊断标准（一）,常用的诊断标准1988年Asherson提出的标准临床表现:(1)静脉血栓(2)动脉血栓(3)习惯性流产(4)血小板减少实验室指标:(1)IgG-aPL(中/高度水平) (2)IgM aPL(中/高度水平)(3)LA阳性诊断条件:(1)满足1条临床表现指标加1条实验室指标.(2)aPL阳性二次,间隔3个月.(3)随访5年以上排除SLE或其他自身免疫病.,诊断标准（二）,美国风湿病学会制定的临床分类标准：至少有1个临床证据和一个实验室证据必需的具备的证据（临床证据及实验室证据）非必需的其他证据,必须的临床证据,应具有一个或更多个被影像学资料、 Doppler或病理证实的任何组织或器官的动脉、静脉血栓形成 。血栓可以存在于脑血管系统、冠状动脉、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢动脉或静脉、肝静脉、肾静脉、眼静脉或动脉、肾上腺等。以下情况应充分考虑：青年人或无危险因素人群中发生深静脉血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性脑血管病（特别是复发性）习惯性流产或早产：一次或者多次妊娠10周以上自然流产；因为严重先兆子痫、子痫、严重胎盘功能不全引起的一次或者多次的早产（妊娠34周或不超过34周），且完全健康的新生儿；3次或更多次难以解释的、连续的自然流产（妊娠10周以前）,必需的实验室证据,后面详细论述,非必需的其他证据,以下的临床特征尽管不是诊断的必需的证据，但也属于ASP的临床特征：非血栓性神经系统的临床特征：如偏头痛、舞蹈症、癫痫、横贯性脊髓炎、格林巴利综合征或痴呆（少见）心脏杂音或心瓣膜赘生物血液系统异常如血小板减少或溶血性贫血网状青斑不好解释的肾上腺皮质功能不全无原因的骨骼无血管性坏死肺动脉高压溶血性贫血,体格检查,皮肤体征静脉血栓体征动脉血栓体征,体格检查皮肤,网状青斑表面的血栓性静脉炎下肢溃疡痛性紫癜甲下线形出血,体格检查静脉血栓,下肢深静脉血栓形成腹水 (Budd-Chiari syndrome)呼吸急促 (肺栓塞)周围水肿 (肾静脉血栓形成)眼底检查异常 (视网膜静脉血栓形成),体格检查动脉血栓,神经系统体格检查异常 (脑血管意外等)肢端溃疡肢体远端坏疽心肌梗死的体征心脏杂音、主动脉瓣或二尖瓣关闭不全 (利-萨心内膜炎(播散性红斑狼疮合并疣状心内膜炎)眼底检查异常 (视网膜动脉血栓形成),病因,APS 是一种不明原因的自身免疫性疾病。目前发现与LA或ACL抗体有相关性疾病：自身免疫性疾病、风湿病、感染、药物等。这些相关的证据可能提供了一些APS病因学的证据。自身免疫性疾病、风湿病患者中APL抗体阳性者占有很大的比率，以下介绍一下各种疾病中APL抗体阳性者所占的百分比（不是抗磷脂综合征所占的百分比）,免疫系统疾病,SLE, 25-50%干燥综合征, 42%类风湿性关节炎, 33%特发性血小板减少性紫癜 (ITP), 30% 自体免疫性溶血性贫血(AIHA)银屑病关节炎, 28%系统性硬化病, 25%混合性结缔组织病, 22%风湿性多发性肌痛或巨细胞动脉炎, 20%白塞综合征, 20%,感染,梅毒丙型肝炎HIVHuman T-cell lymphotrophic virus type 1 (HTLV-1)疟疾细菌性败血病,药物,心脏：普鲁卡因胺,奎尼丁,普萘洛尔,硫酸肼苯哒嗪神经精神系统：苯妥英,氯丙嗪其他：干扰素,奎宁,阿莫西林,其他报道,抗心磷脂抗体(ACLA)在一些疾病中的阳性率不同，SLE为42.9%48%，系统性硬化为29.7%，类风湿性关节炎为20%，原发性干燥综合征为15%。何进等(1996)报道1例一直诊为ITP患者，及另1例ITP因合并Coumbs试验阳性的自身免疫性溶血性贫血患者而诊为Even综合征，最终确诊为原发性APS。,遗传因素,研究表明确诊APS患者中APL抗体阳性率达33最近研究显示ACL抗体和携带有人类白细胞基因的人群有很好相关性，包括DRw53, DR7（绝大部分为西班牙人种） ，DR4（绝大部分为白人）,实验室检查,怀疑APS的患者应进行以下检查：aCL 抗体抗-b2糖蛋白 I 抗体aPTT狼疮抗凝物实验如稀释印度蝰蛇毒时间(DRVVT)假阳性梅毒血清试验(STS)全血细胞计数 (血小板减少, Coombs 实验阳性溶血性贫血),实验室检查,APS患者常常有一个或多个实验室阳性结果,因此应该对可疑患者进行全面评估aCL 抗体对细胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰丝氨酸产生最主要的作用,目前知道3个ACL同型抗心磷脂抗体（ IgG 、IgM、 IgA） ，其中IgG 和血栓性事件存在最密切的相关性。心磷脂在梅毒血清试验中为优势抗原，因此这部分患者可以出现梅毒假阳性。,实验室检查,由于IgM aCL抗体存在，在APS患者中可以引起溶血性贫血 和LA一样，血小板减少也是血栓形成的反常的危险因素，当血小板计数5000ul时会增加出血的危险性,实验室诊断依据,诊断APS时除了临床证据外，至少有一个以下实验室检查阳性结果：6周期间至少有2次或更多次血aCL (IgG or IgM) 抗体阳性6周期间至少有2次或更多次发现LA,实验室检查其他,抗 b2 糖蛋白 I 近来也逐渐被认识到其重要性，但它还不是诊断APS必需的证据。APS患者中低效价的抗核抗体可以阳性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以阳性,影像学资料,CTMRI可以发现脑部或其他部位异常多普勒超声检查可以应用于深部静脉血栓形成患者超声心动图可以发现赘生物、瓣膜功能不全、主动脉和二尖瓣关闭不全,组织学发现,不同于炎症性自身免疫性疾病，APS患者皮肤或其他相关组织表现为非炎症性血栓，而没有血管周围炎症或白细胞分裂性脉管炎的表现。同样，肾脏活检也显示肾小球和小动脉的微血栓。,预防性治疗,避免一些危险因素如口服避孕药、吸烟、服用雌激素（激素替代疗法）、高血压或高脂血症小剂量阿司匹林：目前小剂量阿司匹林在APS患者中的应用尚无确切的证据，新的抗血小板药物（如噻氯匹定、氯吡格雷）可能是有效的，但也无这方面的研究对于合并SLE的APS患者可以考虑应用羟氯喹抗疟药治疗,血栓后的治疗,华法令抗凝治疗:一般INR控制在2.53.5（国际标准）肝素或低分子肝素,合并习惯性流产的妊娠患者,皮下注射肝素或小剂量阿司匹林（华法令在妊娠患者是不适用的），治疗可以贯穿妊娠全过程，分娩后应继续治疗12周。如果患者合并血栓，应该进行更长时间的抗凝治疗。哺乳其间也可以肝素治疗。静脉内免