理想与现实ICS的碰撞

,曾军制作,1,广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾 军,理想吸入糖皮质激素和现实,2,Tmax（min）,15.5,50.8,MRT（h）,4.41,12.78,Cmax（M）,1.08,0.99,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,严重COPD患者ICS在血浆中的PK/PD,MRT 平均滞留时间,3,2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,血浆激素浓度（nmol/l）,给药后时间（h）,严重COPD健康对照者信必可 320/9舒利迭 500/50,ICS血浆平均浓度,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,4,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,ICS在气道中滞留时间比较,5,痰液中布地奈德的总量对其AUC没有影响,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,6,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,气道阻塞对氟替卡松的AUC影响大,全身激素应用带来的副作用,7,食欲亢进,上腹痛,神经精神疾病,失眠,近端肌肉无力,肌肉痉挛,手震颤,踝部肿胀,皮肤病变,脂肪代谢障碍,月经不调,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142,8,吸入糖皮质激素的益处？,有效抑制炎症过程,改善肺功能和减少症状,减少和预防慢性炎症气道疾病的急性发作,减少住院次数,降低哮喘的死亡率,治疗哮喘最有效的药物，是首选治疗,糖皮质激素作用于细胞的部位,9,快速反应（非基因）,RE,LBD,DBD,Z,Z,LBD,DBD,Z,Z,细胞外,细胞浆,细胞核,Hsp90,cGR,DNA,mRNA,NF-KbAP-1,X,延迟反应（基因）,蛋白合成,mGR,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,糖皮质激素,两种糖皮质激素受体特性比较,10,占10-25%,占75-90%,解离常数239nM,解离常数19.5nM,非经典途径快速起效,占75-90%,解离常数19.5nM,非经典途径快速起效,高浓度GS分子嵌入细胞膜,细胞膜理化作用,干扰阳离子循环,ATP,炎症反应,细胞膜离子通道,Ca2+通道K+通道,ATP转化,神经元放电细胞活性,非基因血管效应,气道血流性,神经元外单胺转运蛋白,去甲肾上腺素,控制气道炎症，快速起效,GS与细胞膜特殊位点结合,GS与细胞膜受体结合,吸入糖皮质激素对哮喘气道血管效应影响,12,高灌注,高灌注,高通透性水肿,白细胞募集,血管形成,1min,1h,数天,数周,数月,非基因效应,基因效应,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,吸入糖皮质激素对气道血管收缩快速效应,13,交感神经元细胞,血管平滑肌细胞,神经元再摄取,去甲肾上腺素,1受体,EMT神经元外单胺转运体,吸入糖皮质激素,5min内快速抑制,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,14,目前应用的吸入糖皮质激素存在的问题？,不能对气道所有炎症均有效,对糖皮质激素抵抗,95%是获得性抵抗,最常见是GR-表达,T细胞活性；气道IL-2/4表达；,AP-1转录活性；受体DNA与配体结合力,激素治疗不能 Eos或IL-2/4/5产生,Zitt MJ . Allergy and Asthma Proc.2005:173,15,理想吸入糖皮质激素的特点,对疗效影响 肺沉积率高 糖皮质激素受体亲和力高 肺滞留高 在肺内转为活性代谢物 单体,对安全性和耐受性的影响 口咽部暴露少 经口生物利用度低 蛋白结合高 在受体其他部位代谢（肝脏） 快速和广泛清除,ICS的PK/PD与疗效和安全性,16,生物利用度（口服和肺）,吸入颗粒大小,受体的亲和力,蛋白结合率,清除率,半衰期,前体药物结构,亲脂性,脂肪结合,Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37,ICSPK/PD,17,口和咽部,口服生物利用度,胃肠道,全身生物利用度,清除,肺的生物利用度,全身循环,全身副作用,肝,颗粒大小受体亲和力前体药物结构脂肪结合亲脂性生物利用度,ICS的PK/PD,Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37,18,Hgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998,吸入激素在在气道粘液的溶解时间,19,FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素,Szefler SJ,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:8390,与脂肪酸可逆地共价结合 -高亲脂性和气道选择性,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,对受体的高亲合力,Hochhaus G 1997. Miller-Larsson A 1998. Bratts et al. 2003,吸入糖皮质激素的结构要求,D环21位,布地奈德的分子结构图,21,吸入糖皮质激素的结构要求,丙酸氟替卡松分子结构图,22,糖皮质激素受体亲和力,益处,抗炎高效,问题,全身副作用,高的受体亲和力,23,FP,17-BMP,BUD,BDP,CIC,des-CIC,DEX,B,受体相对亲和力（相对DEX地米）,Zitt MJ. Allergy Asthma Proc. 2005:173,布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力,Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434,布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的结合速度快,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,曲安奈德,甲强龙,时间 (分),布地奈德,与糖皮质激素受体特异性结合（nmol/L）,氟替卡松,Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434,吸入糖皮质激素与蛋白结合率,26,CIC,MF,FP,BUD,BDP,TA,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,理想的ICS与清除,27,理想的ICS进入全身时需要快速清除,快速清除可减少全身副作用,快速清除可改变治疗指数（局部/全身）,理想ICS可经肝内和肝外清除,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,理想的ICS与清除,28,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,布地奈德,84L/h,氟替卡松,66-90L/h,氟尼缩松,57L/h,曲氨奈德,37L/h,布地奈德有适当的水溶性,Pedersen S et al. Allergy.1997,布地奈德有适当的水溶性,吸收,代谢,全身吸收,粘液纤毛转运,沉积,溶解,与脂肪酸结合,与受体相互作用,吸入后在气道中的转运:,Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006:523-36,布地奈德自身具有高亲脂性,相对亲脂性,体内分布体积,泼尼松龙,地塞米松,氢化可的松,氟尼缩松,曲安西龙,布地奈德,氟替卡松,2.0,5.0,100,300,1000,30,2.5,3.0,3.5,4.5,4.0,Barnes PG et al.Am J Respir Crit Care Med 1998: S1S53,吸入糖皮质激素的水溶性和亲脂性,32,Miller-Larsson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003:A773. Abstract,33,ICS,分布容积（L）,氟替卡松,318-859,BDP,20,布地奈德,183-301,TA,103,氟尼索松,96,ICS与分布容积,亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,34,ICS,t1/2（h）,氟替卡松,7-8,BDP,0.5,布地奈德,2.8,TA,2.0,氟尼索松,1.3,ICS与清除半衰期,亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多，半衰期越长。,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,35,ICS,F口服（%）,氟替卡松,1,BDP,15-20,布地奈德,11,TA,23,氟尼索松,20,ICS与口服生物利用度,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,鼻腔黏膜活检分析物 (pmol/g),1,10,100,1000,10000,2,6,24,时间 (小时),布地奈德,丙酸氟替卡松,P0.001,Petersen H, et al.Br J Clin Pharmacol. 2001:159-163.,布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础,Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,C,（CH2）nCH3,O,微粒体ATP辅酶A,布地奈德活性体,布地奈德-C-21脂肪酸酯体无活性体,酯化5min,水解,布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性-延长药物在气道停留时间,布地奈德,布地奈德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德复合物无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,半衰期延长达18h,Brattsand R et al. Clin Ther. 2003:C28-41,布地奈德在气道中滞留时间更长,39,10,1,10-1,25.1%,7.1%,5.0%,20min,2小时,6小时,布地奈德,氟替卡松,倍氯米松,平均组织放射活性Pmol/g/nmol,Miller-Larsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623,布地奈德在气道粘膜滞留时间长,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.,0 1 2 3 4 5 6 7 8,占原始水平的,灌流后时间(小时),BUD,FP,BDP,氢考,41,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,布地奈德,BUD+CD酯化抑制剂,MF,FP,时间（min）,气道滞留的%,Kristina Lexmuller et al. Drug Metabolism and Disposition .2007,布地奈德的酯化延长其在气道的停留时间,布地奈德全身脂肪组织中无蓄积,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,血浆脂肪组织,布地奈德1mg, bid. 反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),血浆和脂肪都没有蓄积,Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003:239-56.,一天一次吸入布地奈德的PK 模式,43,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,72,84,96,72,84,96,时间（小时）,肺%,全身%,= 酯化的布地奈德= 非酯化布地奈德,Edsbcker S et al. Respir Drug Delivery. 1998:71,布地奈德在气道内滞留时间更长，抗炎更持久,44,500,400,300,200,100,0,300,200,100,0,NS,BUD,FP,NS,BUD,FP,LPS注入后6h肺泡灌洗液中-TNF峰浓度,*,*,*,A MILLER-LARSSON,Am J Respir Crit Care Med. 2000:1455,注入LPS（100g）前1h气管内给药,注入LPS（100g）前6h气管内给药,45,Turner DL et al. British Journal of Pharmacology. 2012:515,沙丁胺醇 120M15min,布地奈德 0.7mM15min,布地奈德 0.33mM沙丁胺醇 120M15min,*,*,*,布地奈德对清醒豚鼠气道保护作用,sGaw 组胺诱导,= 吸入药物前= 吸入药物后,46,-10,0,-20,-30,-40,-50,-60,*,%sGaw 乙酰甲胆碱诱导,Turner DL et al. British Journal of Pharmacology. 2