他汀类药物的分类与比较

他汀类药物的分类与比较,杨达宇,他汀类药物的定义和适应症,他汀类药物（statins），也称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能显著降低胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和apoB(载脂蛋白)，同时降低甘油三酯(TG)和轻度升高高密度脂蛋白(HDL-C)1。适用于原发性高胆固醇血症及混合型高脂血症，是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化疾病非常重要的药物。1中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版 ）,他汀类药物的作用机制,他汀类药物竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶活性，减少肝脏中的胆固醇合成。细胞内胆固醇浓度降低导致肝细胞表面的低密度脂蛋白受体 LDLR 的表达水平升高，使肝脏经血摄取 LDL-C 的水平升高， 血浆中的 LDL-C 以及其他含 apoB 的脂蛋白(如富含甘油三酯的颗粒)浓度降低2。 22016 ESC/EAS 血脂异常管理指南,他汀类药物的分类,他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物天然化合物 洛伐他汀（第一代）、辛伐他汀（第一代）、普伐他汀（第二代）人工合成化合物 氟伐他汀（第二代）、阿托伐他汀（第三代）、匹伐他汀（第三代）、瑞舒伐他汀（第三代）,临床常用的他汀类药物,第一代他汀类药物,临床常用的他汀类药物,第二代他汀类药物,临床常用的他汀类药物,第三代他汀类药物,各类他汀药物的比较,各类他汀药物因具有不同的取代基，所以都具有独特的异质性（个性）:如亲脂性、药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、相互作用的多少、适应证、肌肉及肝肾毒性的大小等均不相同。,亲脂性比较,亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，更高亲脂性可更多分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），就可能存在更多肌肉安全性问题。,亲脂性比较,注：LogD是亲脂性/亲水性系数。大于0则说明是亲脂性，数值越大，亲脂性越大；反之，小于0是亲水性。,药效学比较,美国血脂新指南将他汀类药物治疗按强度分为三类3：高强度：他汀类每日剂量降低LDL-C50%；中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-C 30%50%；低强度：他汀类每日剂量降低LDL-C30%。3ACC/AHA控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南，2013,药效学比较,他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系；但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C 进一步降低幅度仅约 6，即所谓“他汀疗效 6% 效应”。他汀类可使 TG 水平降低 7 30，HDL-C水平升高 5 151。当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30-40%。1中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版 ）,药效学比较,药效学比较,药效学比较,药动学比较,药动学比较,药动学比较,药物相互作用比较,适应症比较,安全性比较,所有他汀类药物治疗均可引起肝酶升高，发生率不到1%，单纯肝酶升高不代表肝损伤。与他汀治疗相关的肝功能衰竭病例罕见，因此不建议常规定期检测肝酶4。4Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:264271.,安全性比较,转氨酶 3ULN 的升高可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。如果转氨酶 3ULN及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证5-6。5-6 McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89C-94C. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S47-S57.,安全性比较,他汀类药物相关肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解 7-8。患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时(CK 5ULN)，应停止他汀类药物治疗。 8种他汀类药物肌肉事件发生率从高到低依次为： 西立伐他汀 匹伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀 7-8 Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S58-S71. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapyEuropean Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J, 2015, 36: 1012-1022.,安全性比较,对于他汀的肌毒性可采取以下措施： 及时停用他汀或更换品种。 肌病早期应大量补液，迅速将肌血球素清除出肾脏来预防病情恶化，并应用利尿剂甘露醇、呋塞米帮助快速清除肾脏肌血球素。 以碳酸氢钠维持尿道碱性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。 应用糖皮质激素或免疫抑制剂。 口服或注射肌苷、维生素D、肌醇酯、辅酶Q10。,安全性比较,他汀在肾安全性方面存在异质性。肾功能良好的患者使用他汀是安全的。估算肾小球滤过率（eGFR） 30 ml/（min1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，严重肾功能不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需调整剂量，其它均需调整剂量。瑞舒伐他汀发生肾毒性源于化学结构式中的磺酰胺基团，同时由于瑞舒伐他汀的种族差异，FDA 批准瑞舒伐他汀最大日剂量为40 mg，而CFDA 批准其最大日剂量为20mg。,参考文献,中国成人血脂异常防治指南，2016修订版ESC/EAS 血脂异常管理指南，2016 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南， 2014ACC/AHA控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南，2013药物比较与临床合理选择心血管疾病分册，2013Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:264271.,参考文献,McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89C-94C. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S47-S57. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S58-S71. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. St