抗充血性心力衰竭的药物

心血管系统药理学 李小强药理学教研室Tel 84774556 E mail xxqqli 抗充血性心力衰竭的药物 DrugsforCongestiveHeartFailure 强心苷的药理作用 地高辛 卡托普利 卡维地洛纠正CHF的作用特点 其他非强心苷类抗CHF的作用及特点 CHF的病理生理及其他药物纠正CHF的作用 归纳 概括 说出 教学基本要求 Howtoimprovethedonkey sperformance 1 Reducethecargoonwagon DiureticsACEIsAT1RblockerAldosteroneblockerVasodilator ReduceCardiacLoading 2 Stimulatedonkey sperformance CardiacglycosidesDobutamineCalciumsensitizer PositiveInotropicEffects 3 Limitthedonkey sspeed thussavingenergy receptorantagonist SaveEnergy 1 强心苷类 地高辛 毒毛花苷K等 2 利尿药与血管扩张药 氢氯噻嗪 硝普钠 3 ACE抑制药 卡托普利 依那普利 4 血管紧张素II受体拮抗药 氯沙坦5 受体阻断药 美托洛尔 卡维地洛 6 其他 钙拮抗药氨氯地平钙增敏剂匹莫苯磷酸二酯酶III抑制药氨力农 米力农 受体激动药多巴酚丁胺 扎莫特 治疗CHF药物的分类 心力衰竭 心输出量降低 交感神经系统激活 血管收缩 心肌重构 肾素 血管紧张素I 醛固酮 心室充盈压 水钠潴留 血管紧张素II 正性肌力药 血管扩张药 利尿药 螺内酯 ACEI 阻断药 心衰病理生理学改变与药物作用环节 1 缓解症状 增加心排血量降低心室充盈压改善血流动力学 心衰的治疗目的 2 延缓和防治心肌的重构 降低心室壁张力抑制肾素 血管紧张素抑制交感神经系统 一 强心苷类 cardiacglycosides 来源及化学 来源 来源于植物一级强心苷二级强心苷 化学 苷元 甾核 内酯环 糖 DigitalispurpurreaRedtoxglove ConvallarinmajalisLilyofthevalley HelleborusnigerDigitoxose 药理作用 1正性肌力作用 positiveinotropicaction 增强心肌收缩力 特征 1 高度的选择性 2 心肌收缩有力而敏捷a心肌收缩最高张力提高b心肌纤维最大缩短速率 LVdp dtmax 的提高 3 提高衰竭心脏的作功效率 CHF患者心排出量增加 4 减少心肌耗氧量 5 10 0 CARDIACOUTPUT L min 0 5 10 15 A A 20 25 Normal EffectofCHF DigoxinonFrank StarlingCurve TulanePharmacology VENOUSPRESSURE mmHg 正性肌力作用的机制 心肌收缩的条件 收缩与调解蛋白 能量物质与代谢 Ca2 泵出3个Na 入2个K JensC Skou Denmark 1997诺贝尔化学奖得主 Na K pump JensSkouwhenhe snotthinkingaboutNa K ATPase Na Ca2 K 2K 3Na 3Na Ca2 Na Ca2 SR Actin myosin Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 ATP MechanismofPositiveInotropicAction 抑制Na KATP酶 增加细胞内Ca2 2 负性频率作用 negativechronotropicaction 强心苷能够使CHF患者心率减慢 原因 1 继发于正性变力作用 2 增敏窦弓感受器 3 直接兴奋迷走神经 结状神经结 4 增加窦房结对Ach的敏感性 益处 心率减慢 舒张期延长 回心血量增多 心排血量增加 改善静脉淤血症状 改善冠脉灌注 地高辛对心肌耗氧量的影响 正常心脏衰竭心脏衰竭心脏 强心苷 收缩力室壁张力心率净效应 3 对神经内分泌系统的作用 1 直接抑制交感神经活性该作用发生在血流动力学改善之前 改善心功能 减慢心率 3 增强迷走神经功能a增敏窦弓及心内压力感受器b兴奋迷走神经中枢c增强心肌对乙酰胆碱的敏感性 2 解除代偿性交感神经兴奋和迷走神经抑制 4 改善内分泌失调抑制RAA系统 降低肾素活性 减少AngII和醛固酮的分泌 产生心脏保护作用 4 对血管的作用 直接作用 收缩血管平滑肌 使下肢血管 冠脉血管收缩 外周阻力增加 局部血流减少 直接作用 抑制肾小管Na KATP酶 减少对Na 吸收 产生利尿作用 5 对肾脏作用 间接作用 心收缩力增加 输出量增加 肾血流增加 间接利尿 Naunyn Schmiedeberg sArch Pharmacol 1974 281 301 314 6 对传导组织和心肌电生理特性的影响 强心苷 窦房结 增加KACh开放频率增加 MDP 与阈电位距离加大 自律性降低 普肯耶纤维 减慢窦性频率 抑制Na KATP酶 降低最大舒张电位 自律性增加 除极速率降低 APA降低 ERP缩短 室颤 室速 房室结 心房 K 外流 缩短ERP 房扑转房颤 减慢Ca2 内流 减慢传导 细胞内K 体内过程 强心苷分子的极性决定药物的体内过程 极性弱 脂溶性高 口服吸收好 血浆蛋白结合率和肝脏代谢率高 药物作用半衰期长 临床应用 1 CHF 疗效更差 甚至无效对心肌外机械因素引起的CHF 如缩窄性心包炎 心包积液等 疗效良好瓣膜病 高血压 先天性心脏病等所致CHF 疗效差 易中毒对肺原性心脏病 严重心肌损伤或活动性心肌炎等所致CHF 疗效不满意严重贫血 甲亢 维生素B1缺乏症等所致CHF 2 某些快速性心律失常 心房纤颤 抑制房室传导 使心房过多冲动不能通过房室结下传至心室 使心室率减慢 心房扑动 不均一缩短心房肌ERP 使房扑变为房颤 继而发挥治疗房颤作用 给药方法 1 两步给药法 即先获足够效应而后维持之 用药先给全效量 即 洋地黄化 逐日给予维持量 全效量 口服地高辛首次0 5mg 对危急病例可在5分钟内缓慢静注地高辛1 0mg 维持量 每日补充体内消除量 约为0 125 0 5mg 地高辛每日消除体内储存量35 2 无负荷量 no loadingdose 的维持量法 0 25mg day 0 125 0 375mg 经4 5个t1 2 6 7天 后就能在血中达到稳态浓度 这种给药法可明显降低中毒发生率 不良反应 1 胃肠道反应2 神经系统反应及视觉障碍眩晕 头痛 疲倦 失眠 谵妄等 还有黄视症 绿视症等 3 心脏毒性 室性早搏33 房室阻滞18 房室结性心动过速17 房性过速兼房室阻滞10 室性过速8 窦性停搏2 中毒救治 预防 1 用药前详细询问病人服药史 2 注意诱发因素 如低血钾 高血钙 低血镁 心肌缺氧等 3 警惕中毒先兆症状 如室性早搏 窦性心律过缓低于60次 分及色视障碍等 解救 1 停药 偶发早搏 房室阻滞 2 快速性心律失常 补钾 苯妥英钠 利多卡因 3 心动过缓或房室传导阻滞宜用阿托品解救 4 地高辛抗体的Fab片断 药物相互作用 1 能降低地高辛血药浓度的药物 消胆胺 新霉素在肠中与地高辛结合 妨碍其吸收 2 升高地高辛的血药浓度的药物 奎尼丁 胺碘酮 维拉帕米等 二 肾素 血管紧张素 醛固酮 RAA 系统抑制药 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II AT1受体 AT2受体 醛固酮 缓激肽 无活性肽 缓激肽受体 NO 前列环素 肾素 ACE 血管扩张 一 血管紧张素转换酶抑制药 ACEI 治疗CHF的作用机制 1 抑制ACE的活性 AngII BK 血管扩张 减少AngII引起的醛固酮释放 减轻水钠潴留 2 对血流动力学的影响 缓解CHF及急性心肌梗死症状 增加运动耐力 改善心衰患者生活质量 降低全身血管阻力 平均动脉压 右心房压 增加心输出量 降低左室充盈压 改善心舒张功能等 扩张冠状动脉 增加冠状动脉血流量 保护缺血心肌 改善心功能 减少心律失常发生 降低肾血管阻力 增加肾小球滤过率 尿量增加 缓解CHF症状 3 抑制心肌肥厚及血管的重构 TPK通路 Ang 核内转录因子 细胞增殖 ACEI阻断上述通路发挥抗重构作用 Ang AT1R Gq PLC IP3 DAG Ca2 PKC C fox C myc 细胞增生 重构 Ang MAPK 核蛋白磷酸化 RNA多聚酶 磷酸化 调节基因 促细胞生长 4 抑制交感神经活性 AngII 交感神经Pre AT1受体 NE释放增加 CNSAT1受体 促进交感神经冲动传递 加重心肌负荷与心肌损伤 AngI 5 保护血管内皮 逆转血管内皮细胞的功能损伤 抗自由基损伤 改善血管舒张功能 ACEInhibitorsReducethenumberofsacksonthewagon 临床应用 RateofprescriptionofheartfailuremedicationsintheimpactRecoI IIsurveys KomajdaMEurJHeartFailSuppl2009 8 i39 i44 SOLVD StudiesOfleftventriculardysfunction NEnglJMed1991 325 293 302 Long termsurvivalinHFpatientstreatedwithenalapril EurHeartJ1999 20 136 139 TheprotectiveeffectofACEIagainstleftventricularhypertrophy DiabetesCare2008 31 1629 1634 二 血管紧张素 受体拮抗药 氯沙坦 losartan 缬沙坦 valsartan 抗CHF的作用与机制 直接阻断AngII与AT1结合对AT2受体的拮抗作用较弱 不影响缓激肽系统 不易引起咳嗽 血管神经性水肿 能够预防及逆转心血管重构降低CHF患者的再住院率和死亡率 临床应用 1CHF治疗 适用于血浆肾素活性高 AngII增多的CHF 2肾脏保护作用 Kaplan Meiersurvivalcurvesamongpatientswithchronicheartfailureinlosartanandcaptoprilgroups Lancet1997 349 747 52 Losartan Captopril 三 利尿药 Diuretics 噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪吲达帕胺 留钾利尿剂螺内酯 髓袢利尿剂呋塞米托拉塞米 抗CHF的作用机制 临床应用 1适用于有容量负荷征象的患者 2利尿剂与ACEI或 受体拮抗剂合用 BrHeartJ 1987 57 17 22 3 选择合适剂量 剂量过大体液容积锐减 长期大剂量应用增加死亡率 剂量过低不能有效改善体液容量过多 LoopDiureticsinAcuteDecompensatedHeartFailureNecessary Evil ANecessaryEvil CircHeartFail2009 2 56 62 原因 静脉内容量耗竭 神经内分泌激活 容量丧失后Na 摄取反跳 减少肾小管分泌 肾功能衰竭 减少肾的灌注 低心输出量 肠道吸收利尿剂受损 药物或食物 摄入高钠 顺从性差 注意 1 防止利尿药引起水电介质平衡紊乱2 对利尿药的耐受 四 受体阻断药 CHF时交感神经激活的结果及 受体阻断药抗CHF的作用 心肌收缩力减弱 外周灌注减少 心肌重构 1 对心功能与血流动力学的作用长期用药后 减慢心率 延长左室充盈时间 增加心肌血流灌注 降低心肌耗氧量 改善心功能 2 抑制交感神经过渡兴奋 上调心脏 受体 3 抑制RAA系统的激活 减少肾素释放 AngII生成减少 使血管扩张 减轻心脏的前后负荷 减慢心率 减少心肌耗氧量 改善心肌缺血和心室舒张功能 降低ET1 TNF IL 6等延缓CHF的进程 4 抗心律失常作用与抗心肌缺血作用可以减少CHF患者猝死的发生率 临床应用 适用于心功能II III级 基础病因为扩张性心肌病患者 常规治疗CHF药物无效的患者 BlockersLimitthedonkey sspeed thussavingenergy Beta blockertherapyforcongestiveheartfailure asystematicoverviewandcriticalappraisalofthepublished CanJCardiol 1998 14 1045 53 123articles 18trials 2986patients BetaBlockersinsymptomaticheartfailure MetaanalysisResults Results 注意事项 1 疗程要长 心功能改善的平均奏效时间为3个月 2 小剂量开始 逐渐增加至患者能够耐受又不致引起CHF的剂量 3 在充分使用利尿药 ACEI基础上应用 受体拮抗药4 严重心动过缓 左心功能衰竭 重度房室传导阻滞 低血压 支气管哮喘者禁用 六 其他治疗CHF药 一 非强心苷类正性肌力药 1 儿茶酚胺类 多巴酚丁胺 异波帕明 2 磷酸二酯酶抑制药 米力农 依诺昔酮 3 钙增敏药 匹莫苯 左昔孟旦 二 血管扩张药硝酸酯类 硝普钠 哌唑嗪 肼屈嗪 三 钙通道阻滞药 一 非强心苷类正性肌力药 多巴酚丁胺 dobutamine 对心肌 1受体有相对选择性 能显著增强心肌收缩力 降低血管阻力 减轻心脏前后负荷 增加心排血量 异波帕明 ibopamine 激动D1 D2 和 1受体 JCardiovasPharmacol1985 7 316 320 Lancet1997 349 971 77 Univariateanalysisofsurvivalbyuseofantiarrhythmictherapyatbaseline Univariateanalysisofsurvival