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血小板疾病 北京协和医院血液科王书杰2008 01 26 新型促血小板生成药物 BusselJB等 2 阿司匹林和氯吡格雷抵抗 FitzgeraldDJ等 3 TTP和ADAMTS13 检测时机 MannucciPM等 1 新型促血小板生成药物 TPO肝脏合成 332个AA 95kD糖蛋白 2个结构域 受体结合结构域 富糖结构域 稳定受体TPO受体 c Mpl 含有2个CRM 细胞因子受体同源结构 TPO与末端CRM结合 激活c Mpl 启动细胞内信号转导 促血小板生长因子 第1代 rhTPO EColi 非全长 90kD rhTPO CHO 全长TPO 90kD 沈阳三生 PEG rHuMGDF PEG 与TPO R结合的4个非糖基化 螺旋区 163AA 60kD 第2代 低免疫源性 TPO肽类似物 AMG 531 安进 小分子非肽类似物 Eltrombopag 葛兰素 AKR 501 第1代促血小板生长因子 临床试验显示 对实体肿瘤非清髓治疗的疗效较好 对AML诱导 巩固和干细胞移植效果欠佳 出现与内源性TPO交叉反应的抗体 13例 引起血小板持续减少而终止试验 第2代促血小板生长因子 在HCV相关性血小板减少症中的应用 17 慢性丙型肝炎患者存在血小板减少 Eltrombopag 对血小板 70 109 L的丙型肝炎患者 可增加血小板数量 继续抗病毒治疗 在ITP中的应用 ITP发病机制 自身免疫性疾病血小板破坏增加血小板生成减少自身抗体抑制MK生长 促进MK凋亡 TPO水平相对减少75 的ITP患者TPO水平正常 AMG 531 MW60KD 与TPO无序列相同性 4个mpl结合位点 t1 2约110 160hr 皮下注射 1 6ug kg 1次 w 与TPO竞争TPO R 经JAK STAT P38MAPK和AKT途径传递与TPO相同的信号 III期试验26例患者 21例脾切除后 治疗24周 有效率87 8 持续有效率61 平均起效时间15 2周 不良反应轻微 头痛 乏力 骨痛等 未发现抗 AMG531或抗 TPO抗体 AMG531forcITP NEJM2006 355 16 EltrombopagfortheTreatmentofcITPNEJM357 22 Nov 29 2007 II期试验 117例 安稳剂组29例 口服30 50和75mg 日剂量组分别30例 30例和28例 观察6周 第43天血小板数 安稳剂组16x109 L治疗组30 50 75mg分别为26x109 L 128x109 L和183x109 L 不良反应 5 头痛 AST升高 便秘 停药后出血 结论 新型TPO样药物的安全性 耐受性和有效性似乎都较好 不良反应 应用AMG531的少数患者出现BM网硬蛋白纤维化 此药的特殊反应或可发生于所有TPO样药物 需进一步证实 尚未发现血栓事件 但尚需积累更多经验 将来 TPO R激动剂可能用于MDS 遗传性血小板减少症以及增加健康供者的血小板产量等 2 阿司匹林和氯吡格雷抵抗 血小板聚集反应和阿司匹林作用 AA 花生四烯酸COX 1 环氧化酶 1TP G 蛋白耦连受体 小剂量阿司匹林选择性抑制TXB2生成 阿司匹林和氯吡格雷疗效 阿司匹林可减少约25 血栓事件 无剂量依赖性 氯吡格雷比阿司匹林作用稍强 二者合用有协同作用 阿司匹林抵抗 真正的阿司匹林抵抗是指阿司匹林对COX的灭活不敏感 失去临床疗效 阿司匹林抵抗的实际发生率相当低 对阿司匹林不同反应的原因 药动学 转运剂量不足与NSAIDs药相互作用药代学 COX基因多态性其它TP激动剂 不同ASA制剂对血清TXB2的影响 对氯吡格雷不同反应的可能机制 药动学 吸收差代谢差异药代学 受体变异血小板经其它ADP受体激活 阿司匹林抵抗的测定 生化标志物 血清TXB2 正常抑制95 以上 尿11 去氢 TXB2血小板反应 血小板对AA的聚集 正常完全抑制 血小板对弱的激动剂 低浓度胶原 凝血酶 ADP或肾上腺素 的聚集PFA 氯吡格雷抵抗的测定 血小板反应 1 血小板对ADP的聚集 正常情况氯吡格雷平均抑制率40 50 10umADP诱导的血小板聚集减少 20 2 VASP磷酸化3 PFA 测定阿司匹林反应能否预测临床疗效 对氯吡格雷有类似报道 结论 阿司匹林和氯吡格雷 抵抗 很大程度上反映了药动学和药效学方面多种机制的存在 目前还没有一种可靠的 抵抗 测定方法 因此不推荐常规检测 3 TTP和ADAMTS13 检测的最佳时机 有关TTP的历史 1924年 第一例TTP1982年 vWF多聚体1991年 血浆置换1996年 vWF裂解酶 CP 1998年 TTP中CP缺乏2001年 ADAMTS13 TTP 因微血管富血小板血栓形成引起的一种少见疾病 多属获得性 极少数为遗传性 少数患者具备经典的五联征 血小板减少贫血 机械性 Coombs 发热神经肾脏异常 TTP的诊断和疗效标准 诊断 NEJM1991 325 393 Coombs试验 机械性伴有红细胞碎片的溶血性贫血 血小板减少 150 109 L 复发 Blood2003 102 60 TTP缓解后症状和体征重新出现 约占1 3 TTP的发病机制 遗传性或获得性金属蛋白酶ADAMTS13缺乏 使得与血小板有高反应性的超大分子vWF的裂解产生缺陷 其它机制 ADAMTS13测定方法 活性测定抗原测定自身抗体测定 ADAMTS13部分缺乏的非TTP疾病 败血症DIC肝硬化手术后慢性炎症血小板减少性疾病各种血浆vWF水平升高的情况 ADAMTS13测定对急性TTP的诊断价值 临床诊断TTP患者 严重缺乏者 18 94 正常者 0 66 因此 严重缺乏仅见于约2 3临床诊断的急性TTP部分缺乏不仅见于急性TTP正常不能排除TTP 急性期ADAMTS13活性的预后价值 对缓解的预测 严重缺乏 10 者缓解率20 75 对死亡的预测 严重缺乏者死亡率8 18 非严重缺乏者死亡率18 51 ADAMTS13和抗体测定对TTP复发的预测 急性发作时测定 严重缺乏 非严重缺乏 37 6 有抗体 无抗体 43 5 1st缓解时测定 Blood2007 109 2815 严重缺乏和非严重缺乏的复发率分别是38 5 严重缺乏对复发的阳性预测值28 非严重缺乏对复发的阴性预测值95 结论 对TTP急性期 没有必要实时测定ADAMTS13 有些患者可正常 对治疗 AD