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血脑屏障 BloodBrainBarrier B B B 1 Outline 血脑屏障现象的发现血脑屏障的结构血脑屏障的正常功能决定血脑屏障通透性的因素 针对脑肿瘤的药物开发和通过脑脊液生化指标进行疾病预防 老年痴呆与血脑屏障之间可能有关的相关研究 2 血脑屏障功能概述 血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质 多半是有害的 由血液进入脑组织的结构 中枢神经的神经元在正常活动时 需要有一个非常稳定的内环境 这个内环境的轻度紊乱 如pH 氧 离子浓度等改变 都能影响神经元的功能活动 而这种稳定性的实现 有赖于血脑屏障的存在 3 血脑屏障现象的发现 注射盼蓝 锥虫蓝 涂料以后 全身组织都着色 而脑和脊髓则不着色 20世纪初发现 给动物静脉注射苯丙胺后 此药可以分布到全身的组织器官 唯独脑组织没有它的踪迹 这些事实都启示人们想到有保护脑组织的 屏障 存在血脑屏障最初是一个解剖概念 它主要具有防御功能 使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自由通过 并防止外界有害物质进人大脑 因此叫血脑屏障 向鸡胚注入谷氨酸后 发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织 但在成年鸡脑中则很难进入 以上事实说明血脑屏障结构功能的完善 是随动物个体发育的完善而形成的 4 随着科学的发展 人们对它认识的不断加深 血脑屏障已经包括解剖学和生理学两方面的含义了 5 从解剖学的角度看 与其他组织器官的毛细血管相比 脑毛细血管及其邻近区域在结构上确有一些明显的特点 正常情况下 脑部毛细血管结构与周围血管结构不同 其血管内皮细胞之间相互交接 不存在小孔 脑部毛细血管周围间隙较其它部位血管周围间隙小 约为20毫微米 恰好为神经细胞间隙 基底膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足 终足 把脑毛细血管约85 的表面包围起来 这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构 构成了脑组织的防护性屏障 脑部毛细血管的管腔为两层同心内皮细胞膜和细胞膜之间的一薄层细胞浆包绕 任何进人脑内的物质都必须经受细胞浆内各种酶的作用 上述这些特点限制了通过毛细血管进人脑内物质的种类 大小和速度 6 从生理学观点看 它的功能主要是限制血和脑之间物质的自由交换 主管运送脑所必需的营养物质和排出脑内的代谢产物到血液之中 将血液中的毒物或脑不需要的物质摈除在脑外 起到保护脑的功能 此外 它还具有体液调节功能 在病理状态 如肿瘤 炎症等致病因素影响下 血脑屏障容易遭到破坏 表现为通透性加大 使各种本来不应透过的物质能自由进出脑和脊髓实质内 这时 屏障 作用也就丧失 轻者导致脑功能紊乱 重者脑功能丧失或产生更为严重的后果 7 血脑屏障的基本结构 血脑屏障的基本结构特点包括 1 毛细血管内皮细胞之间的紧密连接 2 毛细血管基膜致密 3 毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜 8 血 脑屏障模式图 9 血 脑屏障电镜图 10 血脑屏障的正常功能 血脑屏障的显微结构包括无孔或少孔的内皮细胞 连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜 它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透 有的学者把它叫关门或安全瓣 把有害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管 比较形象地说明了血脑屏障的正常功能 但是三种成分在完成正常功能时哪个起主要作用则有不同观点 11 脑毛细血管内皮细胞 根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明 脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位 其根据如下 用分子量较小的辣根过氧化酶或其片段作为通透毛细血管壁的标记物 小分子量的辣根过氧化酶片段可以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织 但在脑毛细血管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组织 在这种屏障作用中 基底膜和血管周足断续膜只起辅助作用 脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱 因此 血管内皮细胞与脑组织间的物质交换也少 动物经电离辐射后其胞饮泡增多 血脑屏障的通透性也有所提高 12 决定血脑屏障通透性的因素 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素 一是物质本身的性质和状态 另一是血脑屏障的结构和功能 13 物质的脂溶性 脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快 根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造 使之更容易进入脑组织以便更快发挥药物的效果 例如 巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱 故进入脑组织很慢 但如改造成苯巴比妥 由于具有较强的亲脂性 故能更容易通过血脑屏障进入脑组织 很快发挥其催眠麻醉效应 又如吗啡改造成二乙酰吗啡就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发挥其镇痛作用 14 物质的亲水性 溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强 水溶性也越强 通过血脑屏障的能力也越差 肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多 很难通过屏障入脑 氨基酸能通过血脑屏障 但胺则很难 15 与血浆蛋白的结合程度 小分子化合物如激素 与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障 因此无从发挥其生理效应 必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应 例如甲状腺素 在血浆中有99 以上与血浆蛋白结合 游离的不到1 脑脊液中甲状腺素含量较低 但与血浆中游离的甲状腺素含量相近 故仍能满足生理的需要 游离的甲状腺素很容易进入脑组织间液 任何能阻止甲状腺素与血浆蛋白结合的药物 都可以增加血浆中游离的甲状腺素 增加通过屏障的剂量 例如患高胆红素血症 参看肝脏生化 的婴儿 血中胆红素与血浆蛋白结合 从而防止胆红素进入脑组织造成损害 但是如果此时给以磺胺类药物 由于后者能同胆红素竞争与血浆蛋白的结合 使大量游离的胆红素 亲脂性 迅速通过血脑屏障 可引起严重的后果 16 载体运转系统 脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白 可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑 例如葡萄糖是脑组织代谢的主要能源 本来通过血脑屏障较慢 但借葡萄糖载体可以很快通过血脑屏障及时满足脑代谢需要 17 生物转化作用 酶系统 正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障 这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能 从而可使脑组织内环境保持稳定 少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰 现已发现脑毛细血管内皮细胞含有单胺氧化酶 MAO 可使属于单胺类的神经递质 如儿茶酚胺 5 羟色胺等 见后 氧化分解 又 氨基丁酸 GABA 虽然可被脑毛细血管内皮细胞摄入 但却又遭受细胞内GABA转氨酶的作用而被破坏 如果用 氨基乙酸抑制该酶则GABA是可以进入脑组织的 18 发育的影响 新生儿血脑屏障发育不全 通透性较高 正在迅速生长的脑组织对某些积极进行代谢的物质摄取率大增 这可能是由于转运本身加快 也可能是由于代谢物的高转换率所致 人群中儿童期容易发生脑膜炎等中枢神经系统感染 19 以扩散方式通过血脑屏障的物质最主要的是水和气体 葡萄糖 氨基酸和各种离子是靠载体转运的 凡营养上必需的氨基酸大都转运迅速 而难以越过血脑屏障的都是非必需氨基酸 各种离子的转运快慢也不同 但都比进出其他组织的速度慢得多 可扩散入脑的物质一旦解离形成离子则越过血脑屏障的速度减慢 H 的转运也很慢 与CO2的迅速扩散呈鲜明对比 注意到这个特点对理解血液pH与脑组织pH的不一致很重要 即血液的Pco2比血液pH更能反映脑组织的酸碱度 当用碱性药物 NaHCO3 纠正糖尿病酸中毒时要谨慎 因为CO2的扩散比HCO3 的进入脑组织要快 这就有可能使脑组织的pH进一步下降 20 影响血脑屏障功能的因素 高渗溶液用高渗溶液 如高露醇 灌注颈动脉 可使血脑屏障开放 这一过程是可逆的高温高温会使BBB的通透性增加 导致脑水肿 脑细胞损伤 冷冻脑冻伤时血管内皮生长因子A在脑血管内皮上的高度表达是导致BBB通透性增加的一个因素 肿瘤不同性质的脑肿瘤引起血脑屏障功能不同改变 年龄年幼的BBB较年轻的BBB通透性高 而年老的BBB较年轻的BBB更易受损 21 病理情况下血脑屏障的变化 中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的剧烈变化 如新生儿核黄疸和血管性脑水肿 使脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放 屏障的通透性显著提高以致血浆白蛋白 分子量为69000 这样的大分子物质都可通过屏障 严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏 使血清蛋白也可通过屏障进入脑组织 电离辐射 激光和超声波都可使血脑屏障的通透性增加 22 脑的不同区域的血脑屏障也存在着差别 脑的某些部分 如下丘脑第三脑室周围和延髓后缘区等处的室周器官 血 脑屏障比较薄弱 毛细血管壁对许多物质的通透性高于脑的其它部分 因此循环血液中的有些物质 如血管紧张素 和其它肽类物质 可以在这些部位进入脑内 作用于相应的受体 引起各种效应 另外 当脑组织发生缺氧 损伤等情况以及在脑肿瘤部位 毛细血管壁的通透性增加 故平时不易透过血 脑屏障的物质进入受损部位的脑组织 在临床上可以用同位素标记的白蛋白注入体内 这些蛋白质进入正常脑组织的速度很慢 但较易进入脑肿瘤组织 因此可用这种方法匀来检查脑瘤的部位 在用药物治疗神经系统疾病时 必须明确所用的药物是否容易通过血 脑屏障 23 突破血脑屏障之谜 许多药物都可以成功治疗发生在身体各部位的疾病 然而一旦这些疾病出现在大脑中则很难被医治 这是因为绝大多数药物都无法穿透大脑中的血脑屏障 如今 英国科学家正在开发一种把药物直接放进大脑的新方法 这绝不是一件简单的事情 因为人脑是经过特别编程的 不允许出现入侵者 研究小组将在未来3年尝试开启血脑屏障 让药物可以在大脑中定位 从而治疗众多神经退化失调症 以及包括癌症在内的其他疾病 24 由药剂师EugenBarbu博士领导的一个由来自朴茨茅斯大学药学院的4名科学家组成的小组 正在尝试利用一种改良的天然聚合物来暂时开启血脑屏障 并穿过血脑屏障把药物输送进去 改良后的聚合体要足够小才可以穿过血脑屏障 从而起到药物输送容器的作用 在经过运送后 药物到达大脑 然后通过生物递降分解使之分解 研究小组选择研究天然聚合体 因为它们是最好的药物输送容器 而且它们是无毒的 可以进行生物分解 不会引起排斥反应 因此大脑不会对它们产生抵制 25 河北医科大学附属唐山工人医院肿瘤放化疗科王瑞林脑肿瘤血脑屏障研究成果 1 脑转移癌的毛细血管保持其原发肿瘤的特点 其通透性也与原发肿瘤一致 不具备形成血脑屏障的条件 2 低分化脑胶质瘤 级 的由于分化程度较差 导致其血脑屏障功能的缺失 3 高分化脑胶质瘤 级 由于分化程度较好 毛细血管及其周围结构与正常脑组织差别不明显 因此基本保持了较完整的血脑屏障功能 4 脑转移癌不具备血脑屏障 可选择不能通过血脑屏障的药物治疗 这一研究结果为临床药物治疗脑转移癌和低分化脑胶质瘤 级 奠定了理论基础 此项研究使脑转移患者生存质量和中位生存期提高到一个新的水平 国外报道综合治疗中位生存期6个月 我科达10个月 居国际领先地位 为临床药物治疗脑肿瘤开创了一条新路 此项临床研究打破了不能通过血脑屏障的药物不宜治疗脑转移癌的常规 为临床药物治疗脑转移癌开辟了广阔前景 同时钆喷酸葡胺增强磁共振影像 可作为指导临床药物治疗脑肿瘤的重要依据 26 基于脑脊液生化指标的疾病监测及预防 由于BBB的存在 血和脑脊液中许多物质的含量有极大的区别 BBB受到破坏时 脑脊液或血液中物质含量发生变化 其程度与BBB破坏的程度相关 所以可通过测定相应物质含量可评价BBB的功能和通透性 但此类结论较为间接 而且此类指标的灵敏度各不相同 觉常见的方法有 1 BBB指数 BBB指数计算公式 即BBB指数 脑脊液白蛋白 血清白蛋白 2 髓鞘碱性蛋白可通过测定血中的髓鞘碱性蛋白来了解BBB破坏程度 3 ZO 1蛋白ZO 1蛋白是构成血脑屏障紧密连接的主要蛋白成分之一 发现ZO 1水平在缺血再灌注损伤后6h即发生明显的降低 随后急速降低 表明毛细血管内皮细胞紧密连接完整性在再灌注损伤早期即受到破坏 由此提示ZO 1蛋白水平的变化可作为血脑屏障破坏的标志 但目前中医药在血脑屏障生化指标方面的研究相当薄弱 27 老年痴呆与血脑屏障 老年痴呆 阿尔茨海默氏症 是一种不可逆的 渐进性脑部疾病 缓慢地破坏记忆和思维能力 最终会扰乱主要器官的功能 阿尔茨海默氏症的一个特征是 淀粉样蛋白质的积累 这种蛋白质会破坏神经元 使得患者认知受损 记忆丧失 研究发现阿尔茨海默氏症与血脑屏障可能有关 有一种 淀粉样蛋白质与老年痴呆的发展有关 通过影响血脑屏障 可以减缓这种蛋白质的积累 研究者称 血脑屏障中P 糖蛋白表达降低 有可能是阿尔茨海默氏症早期迹象 而这时认知能力问题可能还非常正常 老年痴呆诊疗中的一个挑战就是在脑部还