滥用药物对免疫的损伤.doc

药物滥用和盲用对免疫功能的伤害 摘 要： 药品是治病救人的重要工具，但是由于药物本身的特殊性，如何选择药品和应用好药品事关重要。如果在实际生活中，不注意用药安全，很可能导致患者免疫系统衰竭，甚至导致死亡。比如抗抑郁药物、抗癫痫药物和阿片类药物对人类免疫系统都有很大的伤害，所以对于药物的使用我们应该十分谨慎。免疫系统的功能完善协调是人类健康生活的保障，现在有很多人免疫功能低下或者先天免疫功能缺陷，这样的人很难存活，因为空气中的任何一点细菌病毒都会致他于死地。例如英国的泡泡男孩由于先天性免疫功能缺陷，只能生活在一个消毒、无菌的透明“塑料隔离泡”中。 Abstract Medicine is the important tool of saving lives, but because of the particularity of the drug itself, how to select drugs and drugs used good matters. If in real life, do not pay attention to safety, is likely to result in patients with immune system failure, and even lead to death. Such as antidepressants, antiepileptic drugs and opioid drugs on the human immune system has a lot of damage, so for the use of the drugs we should be very careful. Functional coordination of the immune system is the guarantee of human health life, there are a lot of people now immunocompromised or innate immune function defect, such people are difficult to survive, because any bacteria and viruses in the air will cause him to death. For example, the British bubble boy due to congenital immune function, can only live in a sterilization, sterile transparent plastic separation bubble .关键词：药物滥用；药物盲用；免疫功能1什么是药物滥用和盲用 药物滥用是指重复摄取每种药物，形成身体和心里的依赖，继而发展成为强制性的增剂量并成瘾，甚至成为生存的必需品1。药物滥用也有的俗称吸毒, 严重威胁人类健康和社会稳定, 目前已成为全球性的社会问题。2005年有人调查结果显示我国吸毒者有79.1万人，药物滥用问题已波及全国72%县市，而且药物滥用者都是HIV、肝炎、性病等传染疾病的高发人群2。我国的药物滥用从 90 年代初开始迅速蔓延, 现已扩散到全国范围所有省、自治区的700 多个市3。而药物盲用是指在没有必要用药的时候盲目用药或用错药，例如病毒性感冒用抗生素或抗菌素，这样不但不能治病反而会导致免疫功能紊乱。2什么是免疫功能 免疫功能是免疫器官（胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结、黏膜相关免疫组织等）、免疫细胞（吞噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞、B细胞等）及免疫分子（细胞表面分子、抗体、细胞因子、补体等）排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。主要指抗感染，这是免疫系统应该担负的最重要的责任。不仅因为入侵机体的病原体种类繁多，包括细菌、病毒、真菌、支原体、寄生虫等，还因为会有新的病原体出现，并对人类和动物造成伤害。该功能正常时，机体能抵抗病原体的入侵，通过机体的非特异性和特异性免疫力清除已入侵的病原体及有害的生物分子。所以免疫功能就像是抗击外来敌人的有力军团4。3盲目用药与免疫性疾病药品主要是用于治疗各种疾病的物质，无论是外用药还是进入人体的药物成分，均可以被热恩替免疫系统所接触和识别，产生免疫反应过程，当然药物也会引起免疫相关疾病。据全国药品不良反应（ADR）监测中心统计表明，仅2005年上半年国家ADR 检测中心共收到ADR病例报告36377份，每百万人口平均病例报告数量为28份，这些不良反应均与免疫系统受影响和损害有关。目前这个问题已成为杀害人类的主要杀手。如果长期注射动物血清和蛋白制品，如破伤风抗毒素或胰岛素等，会引起Arthurs反应或类似反应，大量一次性注射还可能导致肾功能等重要生理功能的损害4。人得病后，被发烧、发炎、疼痛、拉肚子等一系列的症状所折磨。而现代医学正在探讨如何让最快的消除这些症状中发展起来的。其实殊不知这些症状都是人疾病恢复的必不可少的过程，本来疼痛发炎就是再向人体发出疾病的警报，警报拉响后，免疫系统才开始消灭敌人的战斗。而且炎症是机体免疫系统抵御外界不良侵害的保护机制。然而现代医学却通过药物强制给患者退烧，甚至很多医生为了赚得病人的好口碑，盲目使用抗生素，这种行为在中国是很常见的。感冒时过于依赖服用解毒、镇痛、消炎药，抑制免疫系统发挥作用，这样对自身免疫系统是很大的伤害5。就相当我们把自身免疫系统放在家里休养而不操练，当大敌当头时就只能望而却步了。更有甚者是在高考临近时，我们的父母为了让孩子能少生病，有足够的精力来对待考试、学习、复习，所以常常采取注射丙种球蛋白(一种特异性抗体）来增强抵抗力。殊不知，丙种球蛋白只能维持23周的时间，而且会导致自身免疫系统的懈怠，这样适得其反的事以后我们不能在做了。我们要身体好最好是通过锻炼身体来实现。如果当身体稍有不舒适，我们立即采用药物治疗，总是依赖药物，这样不仅会导致我们免疫能力降低，也会延长病期。甚至会杀死正常菌群，例如胃肠道的有益菌等。在美国如果你发烧不超过38.5，医生是不会给你开药的，只会让你多喝水，注意休息，让你自身的免疫系统来处理；如果咳嗽，只要没有影响到工作学习也是同样的处理方式。我觉得我们中国的医生也应该多为病人得身体着想，试着让自身免疫系统发挥功能。4药物滥用 目前滥用药物主要有三大类：阿片类、可卡因、大麻等麻醉剂品；镇静催眠药、中枢神经兴奋剂和致幻等亲精神药物；酒、烟草、挥发性有机溶剂等其他类。本文主要讲第一类。4.1 体液免疫6 Brown等最先提出滥用药物对成瘾者体液免疫功能有损伤作用的观点。监测了38位海洛因成瘾者外周血IgM、IgG、IgA的浓度，结果发现：大多成瘾者的IgM、IgG的浓度升高，IgA的浓度未发生明显变化。另有报道，慢性大麻或四氢大麻酚（THC)吸食者的血清IgD水平升高，而IgG水平则明显下降。这两项工作共同表明了滥用药物对成瘾者的体液免疫功能确实有损伤效果。动物实验结果更令人满意Lefkowite和Chiang曾发现，吗啡成瘾的大鼠在用羊红细胞免疫5天后，空斑形成细胞（PEC)减少，同时伴有脾重减轻。Zimmerman等关于THC对小鼠免疫功能的研究得到了同样的结果：PFC减少、脾重减轻、同时伴有脾白髓相对整脾的体积百分比下降。Waston等发现，可卡因对小鼠PFC反应有抑制作用；而当15mg/kg可卡因与5g/kg的乙醇共用时，可卡因引起的PFC抑制反应竟然被削弱了50，提示多种滥用药物对免疫影响的复杂性。比较引人注意的是成瘾者血中高于正常的抗体浓度和动物实验中PFC的减少。在AIDS病人，同样存在外周血中免疫球蛋白的普遍升高和B细胞对T细胞依赖性或非依赖性刺激剂引起的增殖反应降低的矛盾抗体浓度的升高似乎意味着B细胞数增多或活性加强，反之亦然。据报道，大麻吸食者B细胞数未发生改变，而THC对动物的B细胞功能却有损伤。更有意义的是同等浓度的可卡因抑制T细胞转化反应而对LPS诱导的B细胞增殖无明显影响提示B细胞受药物的影响较T细胞要小我们猜想滥用药物对B细胞功能的影响可能主要是T细胞中介的间接结果而不仅仅是其对B细胞的直接作用。换言之，滥用药物在影响了T细胞甚至巨噬细胞的功能之后，进而才改变细胞介导的体液免疫功能。我们对慢性吗啡依赖模型小鼠的免疫学检测结果显示，其非特异性和细胞免疫功能明显受累而体液免疫应答能力几乎无改变7，进一步证实上述推测的可能性。4.2 细胞免疫细胞免疫是由淋巴细胞单核巨噬细胞和淋巴因子干扰素等多种因子共同参与的复免疫过程,在机体的免疫防御中发挥着重要作用。人们研究较多的是T细胞介导的细胞免疫功能。Brown等曾观察到成瘾者外周血细胞对ConA、PWM、PHA诱导的淋巴细胞增殖低下，提示海洛因成瘾者中细胞免疫功能损伤的存在，据报道大麻慢性吸食者和阿片成瘾者外周T细胞减少。Khansari等观察到苯环已呱咤通过抑制淋巴细胞DNA的合成而使Th、Ts和B细胞减少。Wybran等发现吗啡能抑制外周血T细胞的E花环形成。可卡因的作用比较复杂,对免疫功能的抑制或加强效应均有文献报道。以上结果皆提示,滥用药物对细胞免疫功能具有极大的影响和这种影响的复杂性。根据T细胞表面特异性抗原的不同可将其分为两类：CD4阳性者为Th/i,CD8阳性者为T抑制/杀伤细胞(Ts/c)，它们都参与细胞免疫反应。当外来抗原由M中识别并呈递给CD4细胞后,CD4细胞被活化,导致白细胞介素一2(IL一2)和干扰素(IFN )的分泌,NK杀伤活性得到增强,并诱导 CD8细胞的抑制及杀伤效应,最终调动起整个免疫系统对外来抗原发生反应由此可见 CD4阳性细胞在免疫应答中起着近似于枢纽的作用。若滥用药物影响CD4细胞的正常分化，势必造成免疫系统的功能改变Donahoe等发现吗啡能调节E一受体(CD2)/Th(CD4)和TS(CD8)标记分子在细胞表面的表达:在37时,CD2一开始就受到抑制,CD8的峰值表达却始终保持适度；相反，CD4的表达开始被加强，最后又受到抑制。类似现象在对酒精和可卡因的实验中也观察到。Kreek报道，海洛因成瘾者Th/Ts比例升高，表现为平均Th增多伴以TS减少或正常。可见滥用药物对CD4表达起着一定的作用，而CD4又是HIV的特异受体,我们猜想,很可能由于滥用药物使CD不表达的增加,增加了HIV对机体的易感性，从而最终导致AIDS的发生。IL-2是一种细胞来源的糖蛋白,分子量约为15kd,对淋巴细胞的增殖和分化具有重要作用。它由CD4和CDS细胞产生,并诱导其对应受体IL一ZR 的表达,且间接促进N K 细胞的活性。IL-2的异常变化不可避免地会产生相应的免疫功能改变。据报道,IL-2和阿片肤可能在人类淋巴细胞上享用同一受体有资料表明,AIDS患者接受甲硫氨酸脑啡肤治疗后21天,其IL-2的产生显著增加,同时伴有CD8、CD4细胞增多NK活性增强。似乎存在着这样一个反馈机制:阿片类与IL-2的相互作用刺激了 Cl4细胞分泌 IL- 2,而更多的IL-2 又反过来刺激CD4等细胞的活化增殖Specter 等发现,IL-2能对抗THC所致NK杀伤活性的抑制作用,却不能对抗其对淋巴细胞增殖的抑制效应。 有关滥用药物对免疫系统尤其是T细胞介导的免疫功能损伤机制，研究较多的是阿片类。自从Wybran 等发现人外周血T细胞表面存在可被纳洛酮阻断的特异性受体后,阿片受体的研究已取得了较大进展。Bayer和Flores提出了阿片对淋巴细胞功能影响的可能机制:直接对淋巴细胞作用；对辅助细胞作用；由中枢神经系统介导、神经内分泌和自主神经系统共同参与的间接作用。我们的研究表明,阿片肤的免疫调节机制相当复杂,阿片受体与非阿片受体介导的两种途径可能同时发生作用,而且存在不同机制分别介导其体内、外的免疫药理效应。4.3 N K细胞 关于滥用药物对NK活性产生何种影响,尚无统一认识.有人发现,吗啡在10-7mol/L时对人外周血NK活性无明显影响,而月一内啡肤则增强NK细胞对K562肿瘤细胞的杀伤活性.Shavit等报道,吗啡化大鼠的脾细胞NK杀伤活性显著受抑;而单次剂量吗则加强小鼠的NK活性.Carr等的研究结果显示,大鼠一次性sc吗啡引起脾脏NK活性下降,且此效应主要由中枢-2受体介导,通过激活外周、受体所致Kreek也发现海洛因成瘾者NK活性显著下降.与此相反,Mufti等则发现低浓度酒精能刺激NK活性。可卡因滥用者NK活性完全不同.据报道可卡因静脉吸毒者NK活性升高。而体外可卡因并未使NK活性得到加强,提示可卡因的体内作用可能通过中枢神经系统介导。虽然没有足够的证据说明滥用药物对 NK细胞活性的具体影响及其机制,但大量事实表明 NK 细胞与人类许多疾病的发生有关。4.4 单核细胞和巨噬细胞Peterson等发现人外周血单个核细胞(PBMNC)在与吗啡、-END(10-8及10-12mol/L)共同培养48小时后O2-和H2O2的浓度显著降低，提示阿片成瘾者免疫功能缺陷与阿片肤对单核细胞呼吸爆发活性的抑制有关Cabral和Basque 对巨噬细胞系来源的M中研究表明，THC抑制 M中的功能，表现为有赖于细胞接触的肿瘤杀伤活性的降低、体外抗病毒能力减弱和表面蛋白表达减少；但对效一靶细胞的接触及病毒的消化均无影响，提示了THC对M中功能影响的多样性。研究亦证实，急性吗啡依赖小鼠的腹腔M中吞噬作用、细胞毒作用及诱生因子的能力普遍受损。4.5 红细胞曾有人对50例海洛因依赖者红细胞免疫功能进行了检测，并对检测结果进行了初步探讨。以海洛因依赖者50例为研究对象，年龄1837岁，其中男30例,女20例，吸毒史为2 7年，毒品种类主要为海洛因。以40例正常人为对照组，其中男22例，18例女。红细胞免疫功能的检测方法为红细胞C3b受体花环率( RBC-C3bRR)、红细胞免疫复合物花环率（RBC-ICR)、粘附增强因子活性(RFER)及抑制因子活性(RFIR)的检测。结果见表1表 1 海洛因依赖者红细胞免疫功能及其调节因子活性的变化(%,s）groupnC3bRRICRRFERRFIRHeroin addicts group5015.28+2.12*4.781.21*71.358.54*28.124.65*Control group4019.262.083.541.0882.73+10.2524.983.64*compared with control group , P0.01 ;结果表明本实验中海洛因依赖组RBC-C3bRR、RFER显著低于对照组(P0.01),而RBC-ICR、RFIR则明显高于对照组(P0.01)。表明海洛因依赖者红细胞免疫功能有继发性降低。其原因可能是海洛因依赖者血清中红细胞免疫促进因子活性因子下降,而抑制因子活性升高 ,使红细胞C3b受体活性受到阻止,而导致红细胞免疫功能继发性降低。由于海洛因依赖者红细胞C3b受体活性的低下,致使免疫黏附 IC不易清除,故使依赖者RBC-ICR升高。另外,海洛因依赖者红细胞免疫功能继发性降低 ,还可能与血清中的某些细胞因子下降有关。已知药物滥用对T细胞介导的免疫有损伤作用,而T细胞免疫功能下降 ,可使血清中IL-2、IFN-水平下降8。有文献报道, IL-2、IFN-对红细胞免疫功能有促进作用。所以,药物滥用者T细胞免疫功能下降也可导致红细胞免疫功能继发性降低9。5. 母亲滥用药物对婴儿免疫功能的影响妇女滥用药用发生胎儿或新生儿神经异常、生长停滞和感染的危害横在增加。本文以静脉滥用药母亲所生婴儿和对照组婴儿比较，评价滥用药物母亲婴儿的免疫状态。方法研究对象为18名在妊娠中静脉用药的妇女和她所生的婴儿，另以17名未用药物妊娠的妇女和她所生的婴儿做对照。出生时，6个月大和12个月抽母亲及其婴儿静脉血，送检周围血单核细胞（PBMC）对细胞分裂原刺激的增殖反应和T淋巴细胞表型、免疫球蛋白（Ig）测定血巨细胞病毒（CMV）和人类免疫缺陷病毒（HIV)抗体。受检母亲和父亲均无再发感染和HIV抗体，也无获得性免疫缺陷综合征（AIDS)结果静脉用药母亲所生婴儿平均体重显著低于对照组（P0.025),但未低于同龄儿的第10百分位，身长和头围无差异，也无宫内感染表现。随访中婴儿按比例沿生长曲线生长，无营养不良，第一年内未见感染频率和严重性频率增加。但研究组婴儿生后周围血白细胞总数、淋巴细胞总数明显减低（P0.005）。在出生时和12个月大时对植物血凝素（PHA)和商陆（WPM)刺激PBMC增殖反应减低，并有增殖反应过程异常。在12个月时辅助T细胞的阳性细胞减少（P0.005)。产后母亲和出生婴儿血IgG增高，IgM和IgA正常，静脉用药母亲和出生婴儿油一对HIV抗体阳性，但生后15个月转阴。CMV抗体两组无差异10。这些表明滥用药母亲生的婴儿在出生时和第一年内有T淋巴细胞免疫异常，成熟过程异常，而且母亲滥用药会影响胎儿的免疫系统的个体发育。6抗生素的滥用及相关知识拿炎症来说，炎症过程中机体在应激状态下，产生炎症因子和炎症反应蛋白，导致血管扩张和通透性增强，在局部产生红、肿、热、痛等症状，在全身则导致发热等症状甚至导致全身多组织和多器官的损伤。根据引起炎症的原因不同，可把炎症分为感染性炎症和无菌性炎症。人体受到病原微生物如细菌和寄生虫等感染产生的炎症成为感染性炎症。通常可以根据引起感染性炎症的病原体，选择能够抑制或杀灭病原微生物的有效抗生素进行治疗11。而由物理或化学非感染因素引起的炎症反应，一般称为无菌性炎症，例如过敏性鼻炎、接触性皮炎、药物性皮炎等。这时很多人同样使用抗生素，因为大家都称它为消炎药，是很难起到消炎的效果的。这时很多医生为了赚取钱财，误导病人说要使用更新的抗生素，这不仅不能解决问题，反而会导致病原体对药物和免疫分子产生耐药性，给以后带来更多的危害。而且盲目使用抗生素有时反而会引起新的过敏反应而加重病情，对于这类炎症应该给予抗过敏的阿司咪唑（息斯敏）马来酸氯苯那敏（扑尔敏）或糖皮质激素等抗过敏药物进行治疗。人们对抗生素存在两大认识误区。误区一：抗生素就是感冒药：许多人用抗生素治疗感冒，或认为抗生素可以退烧。而事实上，虽然抗生素能抗细菌和某些微生物，但不抗病毒，感冒大多是病毒感染，如果随便乱用抗生素，同样只会增加其副作用，并使机体产生耐药性。另外，病人发生细菌感染时会伴有发热，经过使 用抗生素使得炎症消退，体温自然恢复正常。但是，不是所有的发热都是细菌感染引起的，常见的伤风感冒由病毒所致，也发热，用抗生素也未能奏效。 误区二：新生代好于优前代：不少人认为第三代头孢、第四代头孢的品种新、价格贵，疗效肯定比第一代、第二代头孢要好。经过临床实践证明，价格便宜的第一代头孢对葡萄球菌的抗菌作用要优于第三代、第四代头孢。医生认为，并不是越新越贵的抗生素疗效就越好，重要的是病人的感染是由于什么细菌引起的，感染又发生