16+p11.2缺失综合征1例并文献复习.pdf

作者单位 上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院 上海 200062 1 共同第一作者 通讯作者 张婷 E mail zhangt shchildren com cn 张育才 E mail Zhangyc shchildren com cn 论著 DOI j issn 缺失综合征 例并文献复习 葛 婷1 崔 云1 肖咏梅 陆燕芬 张育才 张 婷 摘要 目的 提高对 16p11 2 缺失综合征的临床和基因特征的认识 方法 总结分析 1 例 16p11 2 缺失综合征患儿 的临床发现 辅助检查 诊断和随访资料 并文献复习 结果 患儿 男 2 月 13 d 因 发热近 20 d 伴咳嗽 腹泻 起病 入院查体可见右手六指畸形 脊柱侧弯 外周血淋巴细胞及其亚群明显低于正常同龄儿 X 线胸片示胸椎 9 12 部分椎体 呈半椎体畸形 胸骨塑形异常 予抗感染等治疗后好转 并呈多动兴奋表现 出院后随访提示淋巴细胞数量较住院时好 转 但 WBC 中性粒细胞及 CD4 T 细胞均低于正常值 患儿5 月龄时诊断癫 予抗癫药物治疗有效 应用染色体芯片 检测技术 并采用高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术证实 16p11 2 区域缺失 缺失片段大小约 0 545 4 Mb 该区 段所包含的基因有 SPN QPRT Cl6orf54 KIF22 MAZ SEZ6L2 CDIPT ASPHDl KCTDl3 TMEM2l9 TAOK2 DOC2A TBX6 等 患儿父母染色体芯片检查结果均未发现异常 确诊为 16p11 2 缺失综合征 检索国内外报道的关于 16p11 2 缺失相关病例共 1 378 例 临床表型涉及到神经系统表现 547 例 39 7 内分泌系统 371 例 26 9 生长发育与骨骼 异常 84 例 6 1 泌尿生殖与消化系统 10 例 0 7 心血管系统 4 例 0 3 免疫功能异常 1 例 0 07 由于缺失 片段大小不一 导致临床表型具有较大的异质性 结论 多发骨骼畸形 尤其脊柱侧弯 伴神经系统异常 如癫 孤独 症等 其他系统累及 如反复感染 内分泌异常等 应考虑 16p11 2 缺失综合征可能 通过染色体芯片检测技术以及高密 度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术帮助诊断 关键词 16 号染色体 16p11 2 缺失综合征 脊柱侧弯 GE Tingl CUI Yunl XIAO Yong mei LU Yan fen ZHANG Yu cai ZHANG Ting Shanghai Children s Hospital Shanghai Jiao Tong University Shanghai 200062 China l Equal contribution to this study ZHANG Ting E mail zhangt shchildren com cn ZHANG Yu cai E mail Zhangyc shchildren com cn To enhance the understanding of clinical characteristics diagnosis follow up and genetic testing of chromosome 16p11 2 deletion syndrome The clinical manifestations laboratory testing diagnosis follow up and genetic testing of one case with chromosome 16p11 2 deletion syndrome were reviewed analyzed and summarized Meanwhile relevant literatures of chromosome 16p11 2 deletion syndrome were reviewed in this article A 2 month and 13 day boy with 20 day fever cough and diarrhea was admitted to our hospital Deformity of six fingers in right palm and scoliosis was found The total peripheral blood lymphocytes and lymphocyte subsets were lower than the reference levels Chest X ray indicated that the sternum shape was abnormal and T9 T12 vertebral bodies were hemivertebrae deformity The patient was improved with a hyperactive and exciting performance after anti infection therapy Follow up after releasing indicated that the count of peripheral blood lymphocytes was improved however WBC N and CD4 T cells remained low levels The boy was diagnosed as epilepsy at 5 months old and improved after treatment with anti epileptic drugs A deletion of 0 545 4 Mb in chromosome 16p11 2 was identified by chromosome chip detection technology and confirmed by high density oligonucleotide comparative genomic hybridization CGH Microarray The genes located in this deleted region included SPN QRRT Cl6orf54 KIF22 MAZ SEZ6L2 CDIPT ASPHDl KCTDl3 TMEM2l9 TAOK2 DOC2A TBX6 The results of Chromosome chip detection were normal in his parents Thus this boy was finally diagnosed as chromosome 16p11 2 deletion syndrome 1 387cases were reported by 95 published articles related with chromosome 16p11 2 deletion syndrome involving the nervous system 547 39 7 endocrine system 371 26 9 growth and skeletal abnormalities 84 6 1 urinary and digestive system 10 0 7 cardiovascular system 4 0 3 immune function 1 0 07 The different size of the deletion region in chromosome 16p11 2 led a high heterogeneity of clinical characteristics Chromosome 16p11 2 deletion syndrome has variable clinical manifestations including multiple skeletal deformities such as scoliosis nervous system abnormalities such as seizure autism other systems such as repeated infection endocrine abnormalities The diagnosis of Chromosome 16p11 2 deletion syndrome relies on chromosome chip detection technology and CGH microarray Chromosome 16 Chromosome 16p11 2 deletion syndrome Gene expression Scoliosis 病例资料 男 2 月13 d 因 发热近20 d 伴咳嗽 腹泻 入住上海市儿童医院 我院 父母非近亲婚配 母孕期间和出生史未述不良事件 否认家族遗传疾病史 图 1 为患儿起病后的症状 体征 诊断和治疗等重要临床信息时间轴 图 本文病例重要临床信息时间轴 患儿入我院前 2 d 头面部及双上肢出现少许出血点 伴纳差 腹泻 精神状 态不佳 入院查体 T 38 2 P 140 min 1 R 40 min 1 BP 76 54 mmHg 神清 气促 反应一般 双侧瞳孔等大等圆 对光反射灵敏 全身花纹样改变 压之褪 色 双肺呼吸音粗 可闻及少许痰鸣音 心音有力 律齐 未闻及明显杂音 腹软 不胀 肝肋下 2cm 质软 脾肋下未及 四肢肌力肌张力正常 患儿以全身出现花斑 头面部上肢出血点入院 入院后 X 线片示胸椎半椎 体畸形 多动兴奋 CD3 T 细胞 CD4 T 细胞 CD19 B 细胞 癫发作 考虑 染色体异常相关性疾病不能除外 采用染色体芯片检测技术 CytoOneArray 检 测 根据 UCSC hg19 人类基因库 NCBI build 37 设计长链 57 63 个碱基寡 核苷酸 sense strand 的人类染色体探针 内容以特定疾病区域为主 探针的 解析度达 10 30 kb 非特定区域则排除常见拷贝数变异区段 设计 2 Mb 解析 图 本文病例脊柱侧弯及半椎体畸形 度的探针 总探针数为 26 217 共检测 到 2 处变异区域 分别为 16p11 2 区域 缺失 图 3 和 Xp11 23 p11 22 区域 重复 其中 Xp11 23 p11 22 区域重 复大小为 1 164 8 Mb 经分析该大小区 域变异未见相关疾病报道 仅有包含该 区域的更大外围区域变异与疾病相关 检测到 16p11 2 区域缺失的变异起始 结束位置为 29 653 115 30 198 522 缺 失片段大小约 0 545 4 Mb 图 3 随 后采 用 安 捷 伦 商 业 化 高 密 度 芯 片 SurePrint G3CGH Microarray 1 1 M 单张芯片上有 96 万个全基因组 探针 探针平均间距 2 1 kb 以外显子 水平的分辨度对目标区域进行验证 用该方法验证本文患儿及其父母的基 因组 DNA 图 4 与 CytoOneArray 检测 图 检测 号染色体结果 中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期 图 验证 缺失区段结果 结果相符 该区段所包含的基因有 SPN QPRT Cl6orf54 KIF22 MAZ SEZ6L2 CDIPT ASPHDl KCTDl3 TMEM2l9 TAOK2 DOC2A TBX6 等 诊断为 16p11 2 缺 失综合征 讨论 染色体病是由于先天性染色体数目异常或结构异常而 引起的临床综合征 中国新生儿出生缺陷的发病率为 4 6 其中大部分为染色体异常所致 其中染色体部 分缺失的发生率较低 但种类繁多 症状缺乏特异性 患儿 多于婴幼儿期夭折 16p11 2 缺失综合征指涉及16 号染色体短臂1 区1 带 2 亚带上不同大小片段的缺失 该区域不同程度的缺失所 致的临床表现复杂多样 可影响机体认知功能 行为 生长 发育 和 BMI 等 1 5 以 16p11 2 All Fields AND sequence deletion MeSH Terms OR sequence All Fields AND deletion All Fields OR sequence deletion All Fields OR deletion All Fields 为 检 索 式 检 索 PubMed 数据库 以检索词 16p 11 2 综合征 检索中国万 方数据库和中国知网 共复习16p 11 2 综合征1 378 例 临 床表型涉及到神经系统表现 547 例 39 7 内分泌系统 371 例 26 9 生长发育与骨骼异常 84 例 6 1 泌尿 生殖与消化系统 10 例 0 7 心血管系统 4 例 0 3 免疫功能异常 1 例 0 07 16p11 2 区域中涉及可调控瘦素和胰岛素信号的 SH2Bl 基因 已有报道涵盖该基因片段的 16p11 2 缺失综 合征患儿中 0 5 患有严重的早发性肥胖 主要表现为极 端的食欲过盛 严重的胰岛素抵抗 最终可致生长发育迟 缓 6 9 16p11 2 上基因片段的缺失和重复也是孤独症 ASD 和神经发育障碍最常见的致病基因之一 这可能与 该区域内涵盖了编码人 MAPK3 基因 智力低下相关基因 ALOX5 ACSL4 PTGS2 HPRTl ASD 相关基因 MVP CDIPTl SEZ6L2 ASPHDl KCTDl3 有关 从而导致部分患 儿出现智力低下 自闭的神经精神发育异常 但总人群发生 率 0 01 10 16 Nik Zainal 等 17 研究证实 63 例苗勒管发育不全患者 中 4 例为 16p11 2 区域内涉及约 0 55 Mb 基因微缺失造 成 16p11 2 缺失综合征与多发畸形有关 以骨骼多发畸 形居多 包括头围异常 身材矮小 虹膜缺损 小眼畸形 椎 骨和 脊 柱 的 畸 形 还 包 括 脊 髓 空 洞 症 先 天 性 膈 疝 4 16 18 25 有研究报道位于 16p11 2 的 TBX6 基因的多 态性与汉族人群的脊柱侧弯相关 26 本文病例胸部 X 线 可见胸 9 12 椎体部分呈半椎体畸形 胸骨塑形异常 脊柱 侧弯 符合 16p11 2 缺失综合征的表型 Shiow 等 27 28 报道严重联合免疫缺陷病致病基因 Coronin lA 亦位于 16p11 2 区域内 本文病例住我院期间 外周血淋巴细胞及其亚群明显低于正常同龄儿 出院后随 访提示淋巴细胞数量较入院时好转 但 WBC 中性粒细胞 及 CD4 T 细胞均低于正常值 本文病例 16p11 2 缺失部 位与上述免疫细胞的关系尚需进一步随访及验证 研究证 实 29 32 婴儿良性惊厥及运动障碍相关基因 PRRT2 位于 16p11 2 区域上 故该区域变异可引起相关临床表型 如 婴儿痉挛症 运动障碍 极度活跃及注意力不集中等 本文 病例随访至 5 月龄出现多次全身性抽搐发作 予抗癫药 物治疗有效 考虑是该综合征神经系统表现之一 患儿住 院期间有多动兴奋表现可能与此有关 值得注意的是 Tabet 等 33 报道同卵双生子有 16p11 2p12 2 微重复综合 征 哥哥伴 16p11 2 末端缺失综合征 Shen 等 34 报道来自 中国的 1 个家系中哥哥具有 16p11 2 缺失的相关临床表 型 但同样该位点缺失的弟弟没有相关的临床表型 表明该 综合征存在家族遗传异质性及该基因缺失位点的复杂性 还需要大样本的研究来进一步明确基因型和临床表型的相 关性 由于 16p11 2 缺失综合征患儿缺失片段大小不一 因 此该类患儿临床表型具有较大的异质性 临床表型可为智 力障碍 先天发育异常 ASD 语言障碍 也可为正常表 现 35 目前针对 16p11 2 缺失综合征尚无有效的治疗方 法 遗传咨询和产前检查能降低染色体缺陷患儿的出生 本 文患儿其远期生存情况 精神运动发育和骨骼畸形矫正等 尚待进一步追踪随访 参考文献 1 Walters RG Jacquemont S Valsesia A et al A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11 2 Nature 2010 463 7281 671 675 2 Dale RC Grattan Smith P Fung VS et al Infantile convulsions and paroxysmal kinesigenic dyskinesia with 16p11 2 microdeletion Neurology 2011 77 14 1401 1402 3 Zufferey F Sherr EH Beckmann ND et al A 600 kb deletion syndrome at 16p11 2 leads to energy imbalance and neuropsychiatric disorders J Med Genet 2012 49 10 660 668 4 Mefford HC Cooper GM Zerr T et al A method for rapid targeted CNV genotyping identifies rare variants associated with neurocognitive disease Genome Res 2009 19 9 1579 1585 5 Bochukova EG Huang N Keogh J et al Large rare chromosomal deletions associated with severe early onset obesity Nature 2010 463 7281 666 670 6 Perrone L Marzuillo P Grandone A et al Chromosome 16p11 2 deletions another piece in the genetic puzzle of childhood obesity Ital J Pediatr 2010 3643 7 Bachmann Gagescu R Mefford HC Cowan C et al Recurrent 200 kb deletions of 16p11 2 that include the SH2B1 gene are associated with developmental delay and obesity Genet Med 2010 12 10 641 647 8 Galioto R Spitznagel MB Strain G et al Cognitive function in morbidly obese individuals with and without binge eating disorder Compr Psychiatry 2012 53 5 490 495 9 Jacquemont S Reymond A Zufferey F et al Mirror extreme BMI phenotypes associated with gene dosage at the chromosome 16p11 2 locus Nature 2011 478 7367 97 102 10 Chen WJ Lin Y Xiong ZQ et al Exome sequencing identifies truncating mutations in PRRT2 that cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia Nat Genet 2011 43 12 1252 1255 11 Weiss LA Shen Y Korn JM et al Association between microdeletion and microduplication at 16p11 2 and autism N Engl J Med 2008 358 7 667 675 12 McCarthy SE Makarov V Kirov G et al Microduplications of 16p11 2 are associated with schizophrenia Nat Genet 2009 41 11 1223 1227 13 Crepel A Steyaert J De la Marche W et al Narrowing the critical deletion region for autism spectrum disorders on 16p11 2 Am J Med Genet 2011 156 2 243 245 14 Kumar RA KaraMohamed S Sudi J et al Recurrent 16p11 2 microdeletions in autism Hum Molec Genet 2008 17 4 628 638 15 Marshall CR Noor A Vincent JB et al Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder Am J Hum Genet 2008 82 2 477 488 16 Golzio C Willer J Talkowski ME et al KCTD13 is a major driver of mirrored neuroanatomical phenotypes of the 16p11 2 copy number variant Nature 2012 485 7398 363 367 17 Nik Zainal S Strick R Storer M et al High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Mullerian aplasia J Med Genet 2011 48 3 197 204 18 Finelli P Natacci F Bonati MT et al FISH characterisation of an identical 16 p11 2p12 2 tandem duplication in two unrelated patients with autistic behaviour J Med Genet 2004 41 7 e90 19 Bourthoumieu S Esclaire F Terro F et al First prenatally diagnosed case of 16p11 2p12 1 duplication Prenat Diagn 2008 28 3 254 256 20 Bedoyan JK Kumar RA Sudi J et al Duplication 16p11 2 in a child with infantile seizure disorder Am J Med Genet A 2010 152A 6 1567 1574 21 Shinawi M Liu P Kang SH et al Recurrent reciprocal 16p11 2 rearrangements associated with global developmental delay behavioural problems dysmorphism epilepsy and abnormal head size J Med Genet 2010 47 5 332 341 22 Hernando C Plaja A Rigola MA et al Comparative genomic hybridisation shows a partial de novo deletion 16p11 2 in a neonate with multiple congenital malformations J Med Genet 2002 39 5 E24 23 Schaaf CP Goin Kochel RP Nowell KP et al Expanding the clinical spectrum of the 16p11 2 chromosomal rearrangements three patients with syringomyelia Europ J Hum Genet 2011 19 2 152 156 24 Shimojima K Inoue T Fujii Y et al A familial 593 kb microdeletion of 16p11 2 associated with mental retardation and hemivertebrae Eur J Med Genet 2009 52 6 433 435 25 Wat MJ Veenma D Hogue J et al Genomic alterations that contribute to the development of isolated and non isolated congenital diaphragmatic hernia J Med Genet 2011 48 5 299 307 26 Fei Q Wu Z Wang H et al The association analysis of TBX6 polymorphism with susceptibility to congenital scoliosis in a Chinese Han population Spine Phila Pa 1976 2010 35 9 983 988 27 Shiow LR Paris K Akana MC et al Severe combined immunodeficiency SCID and attention deficit hyperactivity disorder ADHD associated with a Coronin 1A mutation and a chromosome 16p11 2 deletion Clin Immunol 2009 131 1 24 30 28 Shiow LR Roadcap DW Paris K et al The actin regulator coronin 1A is mutant in a thymic egress deficient mouse strain and in a patient with severe combined immunodeficiency Nat Immun 2008 9 11 1307 1315 29 Weber A K hler A Hahn A et al Benign infantile convulsions IC and subsequent paroxysmal kinesigenic dyskinesia PKD in a patient with 16p11 2 microdeletion syndrome Neurogenetics 2013 14 3 4 251 253 30 Castro Gago M P rez Gay L G mez Lado C et al 16p11 2 microdeletion associated to early onset benign childhood seizures Rev Neurol 2013 56 2 125 127 31 Dale RC Grattan Smith P Fung VS et al Infantile convulsions and p