[病理生理学]凝血和抗凝血平衡紊乱.ppt

第十一章凝血和抗凝血平衡紊乱 病理生理学教研室 大纲要点 1 掌握DIC FDP的概念2 掌握DIC的发病机制和功能代谢变化3 熟悉影响DIC发生发展的因素熟悉DIC的分期 分型4 了解DIC的防治原则 弥散性血管内凝血 DIC 典型的临床表现 1出血2贫血3休克4器官功能衰竭 机体凝血与抗凝血的平衡 血管痉挛 血小板血栓形成 纤维蛋白凝块形成 抗凝血系统 凝血系统 抗凝 凝血 纤溶 止血的过程 血管内皮细胞和血小板也发挥重要的作用 纤溶系统 一 凝血系统的组成 第一节机体的凝血系统 内源性凝血系统外源性凝血系统 启动步骤 组织因子 tissuefactor TF 释放TF 是263个氨基酸构成的跨膜糖蛋白体内分布广泛 脑 肺 子宫等丰富 平滑肌细胞 成纤维细胞等可恒定表达 而血管内皮细胞 单核巨噬细胞受刺激后才表达传统通路 直接通路 选择性通路 IXa 二 外源性凝血系统的激活 a PL Ca2 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 交联纤维蛋白凝块 a a TF a复合物 凝血酶原激活物 选择通路 传统通路 a a PL Ca2 接触激活 固相激活 XII与表面带负电荷的物质接触 活性部位丝氨酸残基暴露而被激活 如内毒素脂多糖 体外的试管壁等 酶性激活 液相激活 XII和XIIa在激肽释放酶 纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下 生成XIIa和碎片XIIf 三 内源性凝血系统的激活 a 血管内皮损伤接触胶原 a a a PL Ca2 a PL Ca2 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 交联纤维蛋白凝块 Ca2 因子激活物 凝血酶原激活物 XIII XIIIa Ca2 a 胶原 a a a PL Ca2 a PL Ca2 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 交联纤维蛋白凝块 凝血酶原激活物 XIII XIIIa Ca2 a a 选择通路 机体的内源性与外源性凝血系统 凝血系统 1 因子FX激活成FXa凝血酶原激活物的形成2 凝血酶原 FII 激活成凝血酶 FIIa 凝血酶的形成3 纤维蛋白原 Fbg 转变成纤维蛋白 Fbn 纤维蛋白的形成 共同凝血途径的三个阶段 第二节机体的抗凝系统和纤溶系统 一 抗凝血系统 细胞抗凝系统单核巨噬细胞系统对凝血因子 组织因子 凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬 清除作用 体液抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制物类蛋白酶类组织因子途径抑制物 1 丝氨酸蛋白酶抑制物类 以抗凝血酶 AT 为代表 2 血栓调节蛋白 蛋白C系统 血栓调节蛋白 蛋白S a a失活限制Xa与血小板结合灭活纤溶酶原激活物抑制物释放纤溶酶原激活物 内皮细胞表面 蛋白C APC TM 3 组织因子途径抑制物 肝素 TFPI F a TFPI复合物 F a TFPI F a TF四合体 tissuefactorpathwayinhibitor 二 机体的纤溶系统 受损组织 内皮细胞 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白 原 纤维蛋白降解产物 激肽释放酶 a a凝血酶 纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活物抑制物 a 前激肽释放酶 尿激酶 Thefibrinolysissystem Plasminogen PLg Extra activatingpathway Intra activatingpathway tissue typeplasminogenactivationofclottingsystemactivator t PA XIaurokinase typeplasminogenthrombinactivator u PA XIIaXII Exogenousactivator urokinase UK kallikrein KK streptokinase SK prekallikrein PK Plasmin Pln FbgFbnFDP fibrinogen fibrin Fbg Fbndegradationproducts 第三节血管内皮细胞及血小板 血管内皮细胞及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用 一 血管内皮细胞的功能 血管内皮细胞的抗凝作用 VEC正常时不表达TF生成PGI2 NO及ADP酶等扩血管物质 抑制PLT聚集产生tPA uPA等纤溶酶原激活物抗凝作用产生TFPI表达TM表达肝素样物质 InhibitXa VIIa TF Inhibitplateletaggregation Fibrinolysis Preventfibrinclotformation TraumaAdrenalinThrombinADP Anticoagulantfunctionofendothelialcells 二 血小板在凝血中的作用 血小板参与凝血过程粘附 adhesion 血管内皮损伤 内皮下胶原暴露 血小板与胶原结合 被胶原 凝血酶ADP TXA2 PAF激活 血小板参与凝血过程 聚集 aggregation 血小板相互之间的结合静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足 同时血小板脱颗粒 血小板参与凝血过程 释放 release 致密颗粒释放ADP 5 HT 颗粒释放纤维蛋白原 纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶C TXA2等收缩 constrict 血管收缩 使血凝块硬化 止血过程更加牢固吸附 adsorption 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面 血小板在凝血中的作用 血小板在微血管损伤部位 形成血小板栓子 血小板膜内侧面的磷脂在活化中外翻 是凝血因子X和凝血酶原活化的反应场 血小板活化释放出纤维蛋白原 凝血因子XIII XI和ADP等 促进凝血 血小板受胶原刺激可直接活化凝血因子 受ADP刺激可直接活化 血小板释放的5 HT ADP 组胺 阳离子蛋白等能损伤内皮细胞 促进凝血过程 第四节弥散性血管内凝血 disseminatedintravascularcoagulation DIC 典型病例 患者 女 29岁 因胎盘早期剥离急诊入院 妊娠8个多月 昏迷 牙关紧闭 手足强直 眼球结膜有出血 身体多处有瘀点 瘀斑 消化道出血 血尿 血压10 64 6 65kPa 80 50mmHg 脉搏95次 分 尿少 实验室检查 Hb70g L 110 150 RBC2 7 1012 L 3 5 5 0 12 L 外周血见裂体细胞 血小板85 109 L 100 300 109 L 纤维蛋白1 78g 2 4g L 凝血酶原时间20秒 12 14 鱼精蛋白副凝试验 3P试验 阳性 阴性 尿蛋白 RBC 4h后复查血小板75 109 L 纤维蛋白原1 6g L 试分析该病例DIC的证据 发病机制 诱发因素和分期 弥散性血管内凝血的定义 弥散性血管内凝血 DIC 是指在某些致病因子作用下 大量促凝物质入血 凝血因子和血小板被激活 凝血酶增加 引起血管内微血栓形成 高凝状态 同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进 低凝状态 使机体止凝血功能障碍 从而出现出血 贫血 休克甚至多器官功能障碍的病理过程 DIC凝血与抗凝血的变化过程 致病因子 凝血系统激活血液凝固性 微血栓形成 凝血因子 血小板 激活纤溶系统 血液凝固性 出血 微循环障碍 器官功能障碍休克 微血管病性溶血性贫血 DIC的本质是什么 凝血功能异常 血液凝固性先升高 表现为微血栓形成 再转变为血液凝固性降低 表现为出血 一 DIC的原因 感染性疾病 细菌感染败血症 内毒素血症 病毒性肝炎 流行性出血热等 31 42 恶性实质肿瘤 肺 消化系及泌尿系癌 转移癌 恶性葡萄胎 绒毛膜上皮癌 急性白血病等 24 34 产科意外 胎盘早剥 羊水栓塞 宫内死胎 妊娠中毒症 流产术等 广泛组织损伤 大面积挫伤或烧伤 挤压综合症 大手术 器官移植等 其他疾病 内毒素休克 严重出血或过敏性休克 大面积心肌梗死 异型输血 巨大海绵状血管瘤 肾小球肾炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 肾移植排斥反应 组织组织因子活性 u mg 肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜2000 问 为什么产妇容易发生DIC 组织因子释放 启动外源性凝血系统血管内皮细胞 VEC 损伤 凝血 抗凝调控失调血细胞的大量破坏 血小板被激活促凝物质释放入血 二 DIC的发病机制 组织因子释放 启动外源性凝血系统 创伤 烧伤 大手术 产科意外 肿瘤组织坏死 白血病细胞破坏等 损伤的VEC释放TF 启动外源性凝血系统 VEC的抗凝作用降低 产生tPA减少 PAI 1增多 纤溶活性降低 NO PGI2 ADP酶产生减少 抑制PLT粘附 聚集的功能降低 胶原暴露 激活 启动内源性凝血系统 血管内皮细胞 VEC 损伤 酸中毒 缺氧 抗原 抗体复合物 严重感染 内毒素等原因 VEC具有双重功能 正常VEC具抗凝作用 损伤VEC具促凝作用 感染 ET 缺氧 酸中毒 促血栓 VEC损伤表达TF VEC下胶原纤维暴露微血栓形成 a 血小板粘附 聚集和释放DIC加剧凝血反应 激活Mo M 细胞因子 补体 自由氧释放 血细胞的大量破坏 血小板被激活 内毒素 免疫复合物 凝血酶 胶原等皆可 红细胞损伤 释放具有促凝作用的磷脂蛋白及促血小板凝聚的ADP RBC大量损伤的原因 异型输血 各种原因的溶血 白细胞破坏 可释放大量组织因子 通过触发外源性凝血系统使血液疑固 中性白细胞 单核细胞在内毒素 IL 1 TNF诱导表达TF释放 促进DIC发展 激活血小板粘附 聚集 释放 进而参与凝血酶原及 因子的激活 触发内源性凝血系统 血小板在凝血过程中的作用 血小板的生理特性 粘附 聚集 释放 激活的血小板提供磷脂表面 与凝血因子的结合 释放颗粒内容物 加速凝血过程 急性坏死性胰腺炎 胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F F 等 促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激VEC表达TF 损伤VEC 促凝物质释放入血 严重感染引起DIC的发病机制 内毒素及感染时产生的TNF IL 1等细胞因子使内皮细胞TF表达增加 同时又使内皮细胞上的TM HS的表达明显减少 内毒素可损伤血管内皮细胞 暴露胶原 同时释放ADP TAX2等血小板激活剂 促进血小板的活化 聚集 细胞因子促使白细胞激活释放炎症介质 损伤血管内皮细胞 细胞因子使VEC产生tPA减少 而PAI 1增多 凝血因子与血小板耗竭 纤维蛋白溶解 凝血因子水解 纤维蛋白降解产物 凝血酶血小板聚集纤维蛋白交联 全身性Shwartzman反应 第一次注入小剂量ET单核巨噬细胞系统功能封闭 第二次注入ET动物出现DIC样的病理变化 三 影响DIC发生发展的因素 吞噬 清除血液中的凝血酶 纤维蛋白 纤溶酶 FDP 内毒素等 单核巨噬细胞系统功能受损 单核巨噬细胞功能严重障碍血中促凝物质清除 大量吞噬其他物质单核巨噬细胞功能受封闭促进DIC发生 蛋白C AT 纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死 释放TF 肝功能严重障碍 重症病毒性肝炎 严重肝硬变时 体内凝血 抗凝 纤溶作用将发生严重紊乱促使DIC的形成 妊娠 孕妇3周始血小板 凝血因子增多 抗凝物质 AT tPA uPA 降低 血液的高凝状态 酸中毒 损伤内皮细胞 启动凝血系统 凝血因子酶活性升高 血小板聚集性加强 肝素抗凝活性减弱 休克导致微循环障碍活化的凝血因子清除减少 RBC聚集 血小板粘附聚集 巨大血管瘤时微血管血流缓慢 出现涡流 以及伴有的内皮细胞损伤 低血容量时 肝肾抗凝和纤溶功能受损 微循环障碍 问题 DIC的概念 DIC的形成机制 DIC的诱因 四 DIC的分期和分型 典型DIC的3个时期 高凝期消耗性低凝期继发性纤溶期 凝血纤溶系统 激活 凝血酶 微血栓形成 凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活 凝血因子和血小板消耗 纤溶系统继发性激活 纤溶酶大量生成 FDP产生 实验检查 血液凝固性 升高 降低 降低 凝血时间 血小板粘附性 血小板 Fg 凝血酶原时间 凝血时间 血小板 Fg FDP 3P试验阳性凝血酶时间 DIC分型 TypesofDIC 根据DIC发生快慢 1 急性型2 慢性型3 亚急型根据代偿情况 1 失代偿型2 代偿型3 过度代偿型 各型DIC的特征 急性型 常在数小时到一 二天内发生 临床表现以休克和出血为主 病情迅速恶化 分期不明显 多见于严重感染 急性溶血 严重创伤 急性移植排斥反应等 慢性型 发病缓慢 病程可达数月或更长 临床表现不明显 出血轻微 休克少见 常表现为器官功能障碍 多见于恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血 亚急性型 常在数日至几周内逐渐发病 多见于癌症扩散 死胎滞留等 按代偿情况分 失代偿型代偿型过度代偿型凝血因子消耗 生成消耗 生成消耗 生成DIC程度急 重轻慢性 恢复期症状典型不明显不典型实验检查凝血因子 无明显异常凝血因子 五 DIC的功能代谢变化 皮肤瘀斑 紫癜呕血 黑便咯血 血尿 鼻出血阴道出血 1 出血 发生率高达84 88 DIC出血 腹主动脉瘤 DIC患者出血部位分布 部位百分率 部位百分率 皮肤紫癜或出血点63咯血24胃肠道出血50粘膜出血20伤口面出血46阴道出血10血尿32鼻出血9血肿26眼底出血7 DIC出血的临床特点 1 广泛 多个部位出血 不能用原发疾病解释 2 常伴有DIC的其它临床表现 如休克等 3 常规的止血药无效 DIC出血的发生机制 1 凝血物质被消耗而减少2 纤溶系统激活3 FDP形成 出血的机制 FDP 概念 纤溶酶水解纤维蛋白原 Fbg 或纤维蛋白 Fbn 产生的多肽片段 称为纤维蛋白降解产物 FDP AB肽DFb g nYX片段ED作用 抗凝X Y碎片 与FM聚合 抑制纤维蛋白多聚体的形成Y E碎片 抗凝血酶作用D碎片 抑制FM聚合大部分FDP 抑制血小板粘附 聚集 3P 试验 鱼精蛋白副凝血试验鱼精蛋白与FDP结合 使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固 DIC患者 3P 试验阳性 FDP在DIC诊断中的意义 纤维蛋白 原 纤维蛋白原FDP纤维蛋白单体 纤溶酶 凝血酶 X Y D E 纤维蛋白单体可溶性复合物 FM X 硫酸鱼精蛋白 或乙醇 FMX 自我聚合沉淀 血浆鱼精蛋白副凝试验原理 D 二聚体 D dimer DD 是纤溶酶分解纤维蛋白 Fbn 的产物 DIC诊断的重要指标 是反映继发性纤溶亢进的重要指标 D 二聚体检查 凝血酶 Fbg Fbn 纤溶酶 纤维蛋白多聚体 D 二聚体 2 器官功能障碍 肾皮质坏死 Waterhouse Friderichsensyndrome华 佛综合征 Sheehan ssyndrome席 汉综合征 MSOF的发生机制 微血栓形成 DIC 相应的器官 细胞缺血 缺氧组织代谢 功能发生障碍或缺血坏死严重者可导致脏器功能不全或衰竭MSOF 两个器官以上衰竭 3 休克 缺血 缺氧酸中毒 回心血量 微栓塞 心肌功能障碍 凝血 激活补体及激肽系统 血管扩张 毛细血管通透性 血粘度 血液流动阻力 器官功能障碍 4 贫血 微血管病性溶血性贫血 红细胞碎片 机制 1 RBC挂在纤维蛋白丝上 不断受血流的冲击而引起红细胞破裂 2 红细胞变形能力下降 脆性增加 发生溶血 RBC悬挂在纤维蛋白索上 扫描电镜 左 2000 右 5200 在DIC外周血涂片可发现新月形 盔甲形 星形 三角形等变形红细胞 被称为裂体细胞 因微血管