大剂量他汀类药物临床应用的理性思考.doc

大剂量他汀类药物临床应用的理性思考来源： 中国医学论坛报 2013-07-25 C15循环赵水平 胡大一 近20年来，多项大规模临床试验的结果一致显示，他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中，均能显著降低心血管事件（包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等）的危险。他汀类药物已成为防治动脉粥样性硬化性疾病最为重要的一类药物。这类药物对心血管的益处主要是来自于降低血脂，尤其是大幅度使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低。 经皮冠状动脉介入（PCI）术前应用大剂量他汀类药物缺乏可靠证据 随着研究不断深入，有人亦观察到他汀类药物还具有抗炎、抗血小板聚集、改善内皮细胞功能、预防心肌损伤等“多效性”作用，并提出他汀类药物的多效性可能具有临床意义。在诸多的细胞和动物实验中，确实观察到他汀类药物具有多效性作用。然而，当人们针对下列情况开展临床研究时，如他汀类药物防治慢性心力衰竭、抗心律失常、延缓老年性心脏瓣膜病变、防治肾功能损伤等，均未能获得确切临床有益效果。 2004年意大利学者首次观察到，PCI术前给予患者阿托伐他汀“预处理”可减少心肌损伤。并就“阿托伐他汀减少血管成形围术期心肌损伤（ARMYDA）”系列研究结果进行连续报道，随后，数项类似临床研究也相继发表，多数获得相似临床结果：PCI术前使用大剂量他汀类药物可以减少心肌损伤和术后的心脏事件。由于这些研究均为小样本、单中心完成，所获结果的可靠度不大。为此，有学者对21项观察进行荟萃分析，结果显示，PCI术前应用他汀类药物使术后心肌梗死、心房颤动和死亡的发生率降低。采用了看似严格的纳入标准，选择13项随机对照研究结果进行分析，共计受试者3341例，其中1692例PCI术前接受高剂量他汀类药物，其余1649例不接受他汀类药物或仅接受小剂量他汀类药物。主要评估PCI围术期心肌梗死发生率定义为PCI术后肌酸激酶同工酶（CK-MB）正常上限的3倍，30 d主要不良心脏事件（包括死亡+心肌梗死，靶血管血运重建）发生率。结果表明，与对照组比较，高剂量他汀组PCI围术期心肌梗死发生危险降低44%（11.9%比7.0%），高剂量他汀组30 d主要心脏事件发生危险降低44%（12.6%比7.4%）。由于该结果来源于荟萃分析，似可考虑将大剂量他汀类药物作为PCI术前常规治疗策略。 针对这种所谓“常规治疗策略”，临床医生应有自己的理性思考。首先，我们索源文献，了解一下相关临床试验的设计及基本信息，就不难发现这类研究的局限性特别突出：几乎所有报道的PCI围术期他汀类药物应用的临床研究都由单中心完成，既没有独立的安全数据管理委员会，也没有独立的统计分析小组；虽然已有20余篇文献报道相关内容的研究，但每项研究的观察人数都明显偏少，最大的样本量也只有数百例，且多项研究的观察对象仅数十例；这类临床试验所采用的主要观察指标即PCI术后心肌损伤定义为心肌损伤标志物CK-MB和（或）肌钙蛋白（cTnl）升高发生率（30%40%），在我们自己的临床实践中，PCI术后的心肌损伤发生率应没有如此之高。至于临床主要终点（全因死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、30 d后血运重建、卒中）在PCI术后30 d内则肯定不可能有报道的那么高；否则，PCI术就不可能像现在这种推广应用。在循证医学逐渐被人们接受的今天，对临床试验（观察）所获结果的可靠性、临床意义和证据的强度，都有严格评定标准。显然，现有大剂量他汀类药物应用于PCI围术期的临床研究结果，尚不足以形成机制可信和可靠的证据，用以改变目前临床实践的策略，充其量也只能是为今后进行相关内容的大规模临床试验提供思路。 胆固醇学说是他汀类药物临床获益证据和机制的基石 普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE-IT）试验是第一项探索他汀类药物的非降脂作用的临床意义相关研究，然而结果则明确告诉我们，只有更大幅度地降低LDL-C值（平均降至1.67 mmol/L），才能使心血管事件更进一步降低。治疗到新目标（TNT）研究结果提示，对于稳定性冠心病患者，大幅度降低胆固醇，即将LDL-C降至1.80 mmol/L，能够进一步减低心血管事件风险。积极降脂减少终点事件研究（IDEAL）的结果与已发表的他汀试验（尤其是强化降脂试验）的综合结果完全一致，再次证实将LDL-C降至更低，临床获益更大。 SEARCH研究旨在评估针对高心血管事件风险的患者，进行强化他汀类药物治疗的有效性和安全性，共纳入12064例有心肌梗死病史的患者，平均随访6.7年，强化他汀治疗组（辛伐他汀80 mg）比普通剂量治疗组（辛伐他汀20 mg）LDL-C平均多降低0.35 mmol/L，主要心血管事件上进一步减少6%，出血性卒中事件、血管源性或非血管源性死亡差异无统计学意义，该研究进一步证明了强化降脂治疗的有效性。但是，大剂量他汀降脂组肌病的发生率增高。 对PROVE-IT、A-to-Z、TNT和IDEAL进行荟萃分析，共计受试者27548例，强化降脂和普通降脂组的LDL-C目标值分别为1.812.07 mmol/L和2.60 mmol/L，两组的LDL-C与基线比较分别降低42%和22%。强化降脂治疗使冠状动脉事件死亡、急性心肌梗死和脑血管死亡事件进一步减少。此外，一项针对急性冠状动脉综合征（ACS）患者的荟萃分析，包括13项前瞻性临床试验共计17963例患者，结果表明，早期就开始（入院后14 d内）进行大剂量他汀类药物治疗，2年内死亡和心血管事件减少。总结了1996-2006年间6项降脂研究（A-to-Z、PROVE-IT、TNT、IDEAL、REVERSAL、VASCULAR BASIS），共110038例患者的荟萃分析结果表明，与中等剂量他汀类药物相比，大剂量他汀类药物可以降低ACS患者的总死亡率。LDL-C降低的绝对值与主要心血管事件减少的幅度密切相关，支持在一定范围内，LDL-C降至越低，临床获益越大。CTT的最新荟萃分析包括5项大剂量他汀类药物和标准剂量他汀类药物比较试验和21项他汀类药物与安慰剂比较试验。该分析特别在于不仅评估了各组平均风险的降低，同时还计算出LDL-C每降低1.00 mmol/L，每年平均心血管事件风险减少1/5，也就是说LDL-C降低2.003.00 mmol/L可能降低心血管事件的风险40%50%。现有的临床研究中，尚未观察到LDL-C的最低阈值（即LDL-C降低至此值，心血管事件无进一步降低或不良事件明显增多）。所以，现在所有大规模临床试验结果均一致证明，他汀类药物所产生临床效益来源于其大幅度降低LDL-C的效果。 大剂量他汀类药物的局限性 显然，为达到更低的降脂目标，需要使用足够剂量的药物。但是，强化降脂不单纯是使用大剂量的他汀类药物，核心的问题是对于高危、极高危患者，不论其基线LDL-C水平如何，都必须首先将其降至指南推荐的目标值。在此基础上，可考虑将LDL-C降至更低水平。 使用大剂量的他汀类药物固然是强化降脂，但在临床上，他汀类药物的剂量加倍，LDL-C仅进一步降低6%，同时，随着剂量增加，不良反应发生的风险增大。即使采用强化降脂治疗，也只有少数患者的LDL-C降至2.0 mmol/L以下。但是心血管事件风险高的患者即使基线LDL-C水平已经小于2.0 mmol/L，仍然能够从强化降脂治疗中获益。因此，对于高危及极高危患者，不管基线LDL-C水平高或低，都应使用他汀类药物使LDL-C在基线水平至少降低30%40%，在此基础上，若患者LDL-C仍然未降到目标值以下，可以考虑选择联合药物降脂进一步减少心血管事件的风险。 （下转C16版） (中南大学湘雅二医院 赵水平 北京大学人民医院 胡大一)大剂量他汀类药物临床应用的理性思考来源： 中国医学论坛报 2013-07-25 C16循环（上接C15版） PROVE-IT、A-to-Z、TNT和IDEAL研究提示他汀类药物治疗耐受性良好，但大剂量他汀组转氨酶升高的患者多于标准剂量组。A-to-Z试验和SEARCH研究说明强化降脂可能导致肌酶的升高。强化降脂研究的荟萃分析也显示，大剂量应用他汀类药物时肝脏的安全性是需要关注的问题。不良反应增多导致“强化降脂”在临床过程中难以实施。但是最新的CTT荟萃分析表明他汀类药物不增加非血管性致死率和癌症发病率，但是不包括糖尿病、肝功能异常和肌病。所以，临床上医生应用大剂量（说明书允许范围）降脂药物时，应注意监测可能发生的不良反应。 2012年，美国食品与药物管理局（FDA）官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。FDA专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害仅罕有发生，且是不可预测的，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。 此外，不推荐常规定期检测肝酶还有下列理由：由他汀类药物所致的不可逆性肝脏损害很可能是由于患者对这类药物的异质性反应所致。迄今没有证据表明单独血清转氨酶水平升高与显著肝损害之间存在相关性。亦无证据显示，肝脏生化监测可有效发现由于他汀类药物治疗而导致严重肝损害的极少数病例。服用他汀类药物的患者一般需要长期治疗，肝脏生化的监测会增加患者的经济负担，而且可能会促使患者和临床医师仅仅由于转氨酶升高而停服他汀类药物，从而使患者发生心血管事件的危险性显著增加。 当然，在患者服用他汀类药物的过程中，仍需仔细观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状、体征，一旦出现应及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。 2010年柳叶刀（Lancet）上发表的一项荟萃分析中，研究者通过对1994-2009年间包括91140例受试者的13项他汀类药物随机对照实验进行分析后发现，应用他汀类药物新发糖尿病风险增加9%（他汀治疗组2226例，对照组2052例），老年受试者风险最高。此外，水溶性他汀类药物（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）间差异无统计学意义，且均在糖尿病风险增加方面似乎有等级效应。 2011年美国医学会杂志（JAMM）也发表了一项荟萃分析，纳入5项他汀类药物治疗的随机对照研究共32752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年。结果表明，与中等剂量他汀类药物治疗组相比，强化他汀类药物组治疗的糖尿病风险增加12%，而心血管事件风险降低16%。同年发表在美国心脏病学会杂志（JACC）上的一项研究，通过对SPARCL、TNT和IDEAL三项研究进行分析也发现，他汀类药物的糖尿病风险呈剂量依赖效应。在这些研究中，基线空腹血糖、体质指数、高血压和空腹甘油三酯均为新发糖尿病的独立预测因素。合并上述4个危险因素的糖尿病风险为25%，而无危险因素者糖尿病风险仅为2%，与未出现糖尿病的受试者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率无明显增加。所以，在应用他汀类药物时需平衡风险和获益，尤其是大剂量使用时，服药期间应给予相关方面的密切监测，同时强调生活方式的改善仍是他汀类药物治疗的基础。 人类经过100余年的不断探索，认定了动脉粥样硬化性疾病（如冠心病、缺血性卒中）发生的必备条件是血液中的低密度脂蛋白（LDL）滞留在动脉壁内。从理论上说，可通过3条途径阻止或减少动脉粥样硬化病变的发生和进展：降低血液中LDL浓度，减少LDL进入血管壁内；保持良好的血管内皮功能，屏阻LDL进入；促进胆固醇逆向转运，加速血管壁内胆固醇回流至肝脏。然而，目前仅有第一种措施可实施于临床，而后2种措施尚处于研究阶段。所以，现阶段强化降低血LDL-C是最有效的防治动脉粥样硬化性疾病的措施。今后，我们需要进一步明确，采用何种具体治疗方案，可使患者获得最佳的疗效。显然，强化降脂治疗不等于用最大剂量他汀类药物。我们应在选择合适他汀类药物剂量的基础上，或联合其他降脂药物，可能会获既经济又安全的临床效果。许多新型的降脂药