胆汁积性肝病诊断和治疗进展.ppt

胆汁淤积性肝病诊断和治疗进展阳泉三院王永胜,胆汁淤积性肝病的定义,各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害类型肝内胆汁淤积：肝细胞、胆管细胞肝外胆汁淤积,胆汁淤积,肝硬化,肝炎,肝内胆管病变,休克、全身性感染,药物、激素,外科手术，结石，肿瘤,全肠外营养,新生儿胆汁淤积,妊娠,良性复发性肝内胆汁淤积,多种原因导致胆汁淤积,陈贻胜.中华消化杂志2000；20（5）：335336,肝内和肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积：肝细胞功能障碍或毛细胆管、Hering管、细胆管（小于15微米）及小叶间胆管（15-100微米）病变或阻塞所致胆汁淤积肝外胆汁淤积：间隔胆管（大于100微米）、区域胆管（300-400微米）、节段胆管（400-800微米）、左右肝管、胆总管肝胰壶腹的病变或阻塞所致胆汁淤积大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而PSC可累及小和大的肝内胆管和/或肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变如胆汁淤积持续超过6月，则为慢性胆汁淤积,黄疸和胆汁淤积的区别和联系,胆汁淤积的主要临床表现：包括高胆红素血症、皮肤瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等黄疸：血清胆红素升高致皮肤、粘膜和巩膜黄染血清总胆红素大于等于34mmol/L为显性黄疸血清总胆红素17.1-34mmol/L之间为隐性黄疸并非所有胆汁淤积都出现黄疸，反之亦然,成人胆汁淤积性疾病（病因）,遗传性胆汁淤积性疾病：进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）Dubin-Johnson综合征囊性纤维化肝内胆管发育不良综合征（Alagille综合征）先天性肝内胆管扩张症（Caroli病）获得性胆汁淤积性疾病：原发性胆汁性胆管炎（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）IgG4相关胆管炎（IAC）妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）药物性胆汁淤积感染所致的胆汁淤积：病毒性肝炎，内毒素血症结石或肿瘤等导致的胆汁淤积（肝外梗阻性黄疸）,成人肝内胆汁淤积分类（部位）,胆管细胞胆汁淤积：原发性胆汁性胆管炎（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）重叠综合征IgG4相关胆管炎特发性成人胆管缺失药物所致胆管病变移植物抗宿主反应继发性硬化性胆管炎缺血性胆管炎等,胆汁淤积病变的部位,肝细胞,胆管,胆酸细胞因子药物激素PFIC,BRIC,ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆石肿瘤,高胆汁酸加重肝细胞损伤,肝细胞受损,肠源性内毒素,内毒素血症,Na+-K+-ATP酶活性,白三烯、TNF、IL、NO,高胆盐,线粒体氧化磷酸化,细胞膜通透性,氧自由基,ATP,钙泵失活,Ca+超载,Ca+内流,王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764.郑吉春.胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏.2007.12(4):308-310.,Caroli病,又称先天性肝内胆管扩张症1958年由法国学者JaequcCaroli首先报道其特征为肝内胆管囊性扩张而形成肝脏内的胆管囊肿，可单发，较多为多发性。有学者认为这是一种常染色体隐性遗传病，但许多病例无法追寻典型的遗传家族史。其与先天性胆管扩张症有着本质的区别。先天性胆管扩张症同时合并有肝内胆管的扩张。,按组织结构分型单纯型肝内胆管扩张：肝内胆管扩张但肝实质正常，仅在扩张的胆管壁上有纤维组织增生。约一半以上合并肾囊性病变或髓质海绵状肾。静脉周围纤维化型：除肝内的胆管节段性扩张之外，常伴有肝脏先天性纤维化，可有广泛的纤维增生，可致肝硬化及门静脉高压。按病变的范围分型单侧型：局限在一个肝叶或半肝双侧型：后者则累及左右肝叶。按病变的数量分型单发性多发性,Caroli病分型,主要发生于儿童或青少年，10岁以下开始发病而出现症状者约占全部病例的60%。女性稍多于男性。临床症状常不典型，主要表现为肝内胆管扩张和胆汁淤积所致的肝内小胆管炎症及结石形成。单纯型：反复发作的右上腹疼痛、发热，可出现黄疸。合并严重胆道感染可形成肝内脓肿或败血症，以及肝内胆管结石，最终可导致胆汁性肝硬化。门静脉周围纤维化型：主要表现为门静脉高压、脾肿大及上消化道出血。,Caroli病临床表现,Caroli病的诊断,保守治疗：UDCA，广谱抗生素、利胆剂和保肝药物。手术治疗：如果病变局限于一叶肝脏，可以实施肝部分切除或肝叶切除，此种病例手术效果最为理想如果扩张的囊肿较大且靠近肝脏表面也可以行囊肿部分切除后肝内胆管与空肠Roux-Y吻合对于病变累及左右肝叶，全身情况差，黄疸及肝内胆管炎症无法有效控制者，可以暂时性地行经皮肝穿刺胆道外引流手术（PTECD），以引流胆汁控制炎症和全身严重的黄疸。合并门静脉高压、脾肿大、食管静脉曲张出血等只能对症处理，必要时可行脾切除或断流术。肝移植、,Caroli病的治疗,妊娠期黄疸,Haemmerli.ActaMedScand1966;179(Suppl.):444,病毒性肝炎41%,妊娠肝内胆汁淤积21%,妊娠剧吐5%,胆管梗阻(胆石症)6%,其他*21%,妊娠急性脂肪肝0.01%,“妊娠无关的黄疸”,“妊娠相关的黄疸”,*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilsonsdisease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc.,妊娠高血压综合征(前兆)子痫6%,HELLP综合征0.5%,妊娠肝内胆汁淤积,肝细胞,胆管,母亲:妊娠第三期瘙痒,肝脏生化检查异常(ALT,胆酸,胆红素)胎儿:早产(20-60%)宫内死亡率(1-2%),瘙痒程度,治疗天数,消胆胺n=73,UDCAn=42,Kondrackiene,Beuers,Kupcinskas.Gastroenterology2005;129:894,UDCA在妊娠肝内胆汁淤积的作用,UDCA治疗ICP效果荟萃分析（9项）,转归指标UDCAvs对照组或安慰剂OR(95%CI)皮肤瘙痒消失率41.6%vs6.1%0.23(0.07-0.74);P.0141.6%vs8.6%0.39(0.12-1.32);P=0.13皮肤瘙痒改善率61.3%vs26.8%0.27(0.13-0.55);P0.000161.3%versus25.7%0.21(0.07-0.62);P0.01ALT复常率27.8%versus9.4%0.23(0.10-0.50);P0.00127.8%versus14.3%0.18(0.06-0.52);P0.001ALT下降50%65.9%versus25.4%0.24(0.11-0.52);P0.000165.9%versus20.0%0.12(0.05-0.31);P0.0001胆汁酸下降50%54.3%versus24.4%0.37(0.19-0.75);P0.00154.3%versus18.6%3.32(1.38-8.06);P0.01总早产发生率15.9%versus33.6%0.44(0.24-0.79);P0.0115.9%versus40.0%0.59(0.19-1.77);P=0.43胎儿宫内窒息18.6%versus33.3%0.46(0.25-0.86);P0.01呼吸窘迫综合征3.3%versus16.3%0.30(0.12-0.74);P0.01,ClinicalLiverDisease,Vol4,No3,September2014,SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheLiverandBiliarySystem11thedBlackwell2002;p331,原发性胆汁性胆管炎PrimaryBiliaryCholangitis,PBC自然病程经过,无症状阶段疾病进展阶段失代偿肝硬化阶段610年610年610年GGT，ALP乏力，搔痒，黄疸明显黄疸AMA、M2ALT，胆汁酸门脉高压胆管炎碎屑样坏死硬化结节胆管减少胆管减少、闭塞肝硬化纤维间隔形成,病理分期,PBC的病理学分期,熊去氧胆酸（UDCA）作用机理,减轻内源性胆盐毒性中和疏水性胆盐，降低其毒性保护线粒体，抗细胞凋亡免疫调节作用影响肝脏HLA表达，抑制B细胞，降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化，抑制-IFN产生影响细胞内信号传导肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用,优思弗治疗PBC随访研究10年不需要肝移植生存率,terBorgPCetal.AmJGastroenterol2006;101:20442050,a正常胆红素水平(n=196)b胆红素升高(n=84)(p0.0001).,a白蛋白正常(n=239)b白蛋白降低(n=41)(p=0.0002).,MRS,MayoRiskScore,N=375早期PBC其生存率和同期健康人群无区别,Kuiperetal.,Gastroenterology2009,UDCA治疗可显著改善生存率,EASL胆汁淤积肝病指南中PBC的治疗建议,首选UDCA治疗（1315mg/kg/day），长期服药。早期患者及治疗1年时应答良好者长期疗效明确。TBil17mol/L、ALP3ULN、AST2ULNALP降低大于40%或降至正常应答不完全非肝硬化者：UDCA联合布地奈德（69mg/日）晚期患者强烈建议肝移植。TBil103mol/L、生活质量下降者、难治性腹水、SBP、复发性食道胃底静脉曲张出血、肝性脑病、HCC等,EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237267.,PBC的其它治疗,抗炎，抗氧化和抗纤维化治疗抗炎治疗抗氧化治疗：维生素C，E，丹参制剂抗纤维化治疗骨质疏松通过X线等检测骨密度，至少每2年一次健康指导：运动，维生素D和钙质的补充激素替代治疗并发症的治疗：门脉高压，脾亢。,原发性硬化性胆管炎PrimarySclerosingCholangitis(PSC),原发性硬化性胆管炎PrimarySclerosingCholangitis(PSC),男性多见（男:女=2:1），病因尚不清楚。中、大胆管炎症、纤维化及狭窄闭塞临床可见胆汁淤积表现自身抗体：ANCAERCP或MRCP：肝内外胆道闭塞，串珠样改变小胆管PSC：肝组织学诊断儿童PSC：类似AIH,ERCPMRCP,PSC治疗,大剂量UDCA：10152030mg/kg/日皮质激素和其他免疫抑制剂：未证实有效内镜或ERCP治疗：球囊扩张、支架等。肝移植,AIH/PBC重叠综合征,PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2)AMA阳性3)肝活检明显的胆管损害,AIH1)ALT大于正常5倍2)血清IgG增高2倍或抗SMA阳性3)肝活检显示中重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死,ChazouilleresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296301.EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237267.,Histologicevidenceofmoderatetoseverelymphocyticpiecemealnecrosis(interfacehepatitis)ismandatoryforthediagnosis.,AIH-PBC重叠综合征治疗,免疫抑制剂和细胞毒药物强的松：4060mg/日或0.5mg/kg/day硫唑嘌呤：50100mg/日布德松奈：3mg，2/d骁悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：12g/d环孢霉素(Cyclosporine）：56mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/week熊去氧胆酸：15mg/kg/d,欧洲指南建议,推荐UDCA和糖皮质激素联合治疗。也可以考虑初始单一UDCA治疗，若治疗3个月效果不佳，再联合激素治疗。长期治疗可考虑UDCA，激素和硫唑嘌呤三联治疗。对UDCA治疗单一PBC过程中发展为AIH者(“sequential”overlap)，建议联合免疫抑制剂。,BobergKM,etal.Overlapsyndromes:TheInternationalAutoi