抗心律失常药双语缩减版.ppt

告示,无课间休息，提前下课（总时间90分钟）。请好作相应准备!,1/70,授课教师：金满文,第25章,抗心律失常药,华中科技大学同济医学院药理学系,2009年10月,AntiarrhythmicDrugs,本次课重点,抗心律失常药物的分类及主要药物抗心律失常药的作用机制胺碘酮的药理作用和临床应用利多卡因的药理作用及临床应用,1/70,一、心脏电活动和心电图CardiacelectricalactivityandECG,Principlesofcardiacelectrophysiology,2/70,3/70,HeterogeneousAPsinheart,二、,4/70,跨膜离子流与AP的关系,三、,HERG,5/70,四、心肌细胞电生理特性,1.兴奋性心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性可用刺激的阈值表示，阈值大兴奋性低、阈值小兴奋性高。,兴奋性变化,兴奋的产生包括2个环节（方面）：静息电位除极化到阈电位有关离子通道的激活,6/70,动作电位时程,绝对不应期,有效不应期,局部去极化（局部性兴奋）全面去极化（扩布性兴奋）,9,Na+channelblocker,2.自律性（automaticity）在无外来刺激的条件下,心肌细胞自动产生节律性兴奋的特性。自律性高低取决于：,阈电位最大舒张电位动作电位4相自动除极速率（斜率）,8/70,阈电压、最大舒张电位、4相除极斜率和对自律性的影响,3.膜反应性和传导速度膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系。一般膜电位高，0相上升速率快，膜反应性高。,膜反应性是决定传导速度的重要因素，膜反应性高，动作电位振幅大，传导速度快，反之，则传导减慢。,10,有效不应期：从-60-80mV，此期阈上刺激引起可扩布性兴奋。,绝对不应期：从0相开始到-60mV，此期对刺激不产生可扩布性兴奋。,11,不应期(refractoryperiod),细胞对刺激不产生可扩布动作电位的时间。,动作电位时程,绝对不应期,有效不应期,+40+200-20-40-60-80-100,局部去极化（局部性兴奋）全面去极化（扩布性兴奋）,12,13,心律失常机制Mechanismofcardiacarrhythmias,心律失常发生于冲动形成异常或/和传导异常Whenthenormalsequenceofimpulseinitiationandpropagationisperturbed,anarrhythmiaoccurs.,一、冲动形成异常自律性异常（过速或过缓）后除极和触发活动,14,-受体激动-adrenergicstimulation,低钾血症hypokalemia,机械牵拉致4相斜率增加mechanicalstretchincreasephase4slopeandsoacceleratepacemakerrate,自律性增强可出现在窦房结、房室结、浦肯野纤维EnhancedautomaticitymayoccurinthesinusandAVnodesandtheHis-Purkinjesystem.,EnhancedAutomaticity(自律性增强),自律性可发生在心室肌(无中生有)Automaticbehaviormayoccurinventricularcells(depolarizedbyischemia)toproducesuch“abnormal”automaticity.,Afterdepolarizations(后除极)andTriggeredActivity(触发活动),15/70,14,迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD)与胞内钙超载有关，如心肌缺血、肾上腺应激、洋地黄中毒、心衰等。与DAD所致触发活动相关的心律失常多见于快速心率时。,16/70,DADfollowedanormalAPunderconditionsofintracellularCa2+overload(e.g.,myocardialischemia,adrenergicstress,digitalisintoxication,orheartfailure).DAD-mediatedtriggeredbeatsaremorefrequentwhentheunderlyingcardiacrateisrapid.,14,早后除极（earlyafterdepolarization,EAD)常见于心率减慢、胞外低钾、或某些药物引起的APD延长。APD延长是其关键异常(ThekeyabnormalityismarkedprolongationofAPD)。,EADsareinducedmuchmorereadilyinPurkinjecellsandinmidmyocardial(orM)cellsthaninepicardialorendocardialcells.Whencardiacrepolarizationismarkedlyprolonged,thetorsadesdepointessyndromemayoccur.,17/70,18,1、传导阻滞Failureofimpulsestopropagatenormallyfromatriumtoventricleresultsindroppedbeats(脱漏搏动)or“heartblock”.,二、冲动传导异常,2、折返(Re-entry)折返形成的三要素：1、存在环路2、环路中各区域的不应期有差异3、环路的一部分传导减慢,B.折返激动的形成机制,20,Re-entrycanoccurwhenimpulsespropagatebymorethanonepathwaybetweentwopointsintheheart,andthosepathwayshavehetero-geneouselectrophysiologicalproperties.,当冲动在心脏的两点间传导不只1条通路、而这些通路的电生理特性又不同时，则可能出现折返，如预激综合症。,解剖定义的折返(解剖性折返)AnatomicallyDefinedRe-entry,14,WPWsyndrome,AVre-entranttachycardiaintheWPWsyndrome.,Radiofrequencyablation,21/70,22,房颤和室颤是其极端表现Atrialorventricularfibrillationisanextremeexampleof“functionallydefined”(or“leadingcircle”)re-entry.。,急性心梗后，细胞间偶联改变引发折返性室速Alterationsincell-cellcouplingfollowingacutemyocardialinfarctionresultinre-entrantventriculartachycardia(VT)whosecircuitdependsnotonlyonpostinfarctionscarring(疤痕)butalsoontherapidlongi-tudinalandslowtransverse(快纵向与慢横向)conductionpropertiesofcardiactissue.,功能定义的折返(功能性折返)FunctionallyDefinedRe-entry,Atrialflutter,23,24,Atrialfibrillation,26,Ventricularfibrillation,27,Cardiacarrhythmias,Tachyarrhythmias过速型心律失常-Atrial-prematurebeats房性早搏-Atrialflutter房扑-Atrialfibrillation(AF)房颤-Paroxysmalsupraventriculartachycardia阵发性室上速-AVnodalre-entranttachycardia房室结折返性心动过速-Ventricular-prematurebeats室性早搏-Ventricular-tachycardia(VT)室性心动过速-Ventricularfibrillation(VF)心室纤颤,28,Bradyarrhythmias过缓型心律失常,29,decreasephase4slope,increasemaximumdiastolicpotential,increasethresholdpotential,increaseactionpotentialduration.,抗心律失常药物的作用机制Mechanismsofantiarrhythmicdrugaction,1、降低自律性slowautomaticrhythms,减慢4相自动除极速率，增加最大舒张电位，上移阈电位，延长APD。,Drugsmayslowautomaticrhythmsbyalteringanyofthefourdeterminantsofspontaneouspacemakerdischarge:decreasephase4slope,increasethresholdpotential,maximumdiastolicpotential,orincreaseactionpotentialduration.,降低4相斜率,增加最大舒张电位,增加阈电位,增加动作电位时程,30/70,inhibitionofthedevelopmentofafterdepolari-zations,interferencewiththeinwardcurrent(usuallythroughNa+orCa2+channels),31,2、抑制后除极和触发活动Inhibitafterdepolarizationandtriggeredactivity,抑制后除极的发生,干扰内向电流(通常是Na+或Ca2+通道),32,维拉帕米和奎尼丁可以抑制迟后除极。DADsmaybeinhibitedbyverapamilorbyquinidine.,缩短APD可抑制早后除极，Mg2+可抑制早后除极所致触发活动。EADscanbeinhibitedbyshorteningAPD.TriggeredbeatsarisingfromEADscanbeinhibitedbyMg2+.,药物通过缩短(相对延长)或延长(绝对延长)不应期、减慢或加速传导终止折返性心律失常。,33,3、终止折返terminatere-entry,Drugsmayterminatethere-entryarrhythmiabyshorteningorprolongingrefractorinessandsloworaccelerateconduction.,在快反应细胞，Na+通道阻滞剂和APD延长药物对有效不应期的影响。,34/70,35/70,类钠通道阻滞药a适度阻滞Na+通道奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺b轻度阻滞Na+通道利多卡因，苯妥因钠，美西律c明显阻滞Na+通道普罗帕酮，氟卡尼，恩卡尼,类-肾上腺素受体阻断药普萘洛尔，美托洛尔,类延长动作电位时程药胺碘酮，索他洛尔,类钙通道阻断药维拉帕米，地尔硫卓,抗心律失常药物分类及主要药物,Electrophysiologicalactionsofantiarrhythmicdrugs,Ia类药,奎尼丁（Quinidine）为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体,【药理作用】1.低浓度即可阻滞INa、Ikr。高浓度尚阻断其他钾电流（Ikur、Iks、Ik1、Ito）及L型钙电流（ICa-L）。2.明显的抗胆碱作用和阻断外周血管受体作用。,37,3.对心脏电生理特性的影响降低自律性浦肯野纤维及工作肌细胞的异常自律性病窦综合征者自律性,延长不应期延长心房、心室、浦氏纤维的APD和ERP，使ERP均一化，消除折返激动引起的心律失常。,奎尼丁,38,延长APD呈慢频率依赖性致心律失常。,减慢传导直接：降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维等的0相上升最大速率，因而减慢传导速度。单向阻滞双向阻滞,间接：其抗胆碱作用虽减慢心房肌的传导性，但却加快房室结的传导性心室率加快,如果用奎尼丁治疗房颤或房扑时，应先用强心苷类药物抑制房室传导。,奎尼丁,39/70,广谱，曾是重要的转复心律的药物之一。,【临床应用】,在房扑或房颤患者维持窦律tomaintainsinusrhythminpatientswithatrialflutteroratrialfibrillation.（注意控制室率）。,奎尼丁,40,预防室性心动过速和室颤的复发topreventrecurrenceofventriculartachycardiaorventricularfibrillation.,【不良反应】,1、胃肠道包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振。2、金鸡纳反应包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等。,奎尼丁,3、心血管不良反应,低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速所致，torsadesdepointes，Tdp），并可发展为室颤或心脏停搏等。,用本药前应检查心率、血压和心律，若治疗过程中出现明显心率减慢（30%），均应停药。,奎尼丁,42,【禁忌】,心力衰竭、血压过低、严重窦房结病变、高度房室传导阻滞、妊娠均禁用本药。,奎尼丁,43/70,在大多数组织，经阻滞K+通道，延长APDprolongscardiacAPD*inmosttissuesprobablybyblockingoutwardK+current(s).,自律性、不应期、传导decreasesautomaticity,increasesrefractoryperiodsandslowsconduction.,普鲁卡因胺(procainamide),【药理效应】PharmacologicalEffects.,阻滞Na+通道，1.8sblocksopenNa+channelswithanintermediatetimeconstant(1.8s)ofrecoveryfromblock.,44/70,【临床应用】,静脉用药，耐受比奎尼丁好。用于室上性和室性心律失常的急性治疗。Procainamideisbettertoleratedthanquinidinewhengivenintravenously.Loadingandmaintenanceintravenousinfusionsareusedintheacutetherapyofmanysupraventricularandventriculararrhythmias.,普鲁卡因胺,长期口服也难以耐受，常因不良反应而停药Long-termoraltreatmentispoorlytoleratedandoftenisstoppedowingtoadverseeffects.,45/70,静脉用药血浓过高(10g/ml)可致低血压、心脏抑制。代谢物乙酰普鲁卡因胺其延长动作电位时程的作用与母体药相似，但血浓可远高于母体药，故可致torsadesdepointes。,普鲁卡因胺,AdverseEffects.,长期应用约75%病人出现抗核抗体阳性。约2550%出现红斑狼疮样综合征。停药、给皮质激素治疗。,可引起致死性的骨髓抑制，发生率约为0.2%。,46/70,b类药,利多卡因（lidocaine）,利多卡因阻滞开放和失活状态的心脏Na+通道，此抑制恢复迅速，故其在除极化组织(如缺血)和快速起搏的组织效果更明显。,47,【药理作用】PharmacologicalEffects,LidocaineblocksbothopenandinactivatedcardiacNa+channels.Recoveryfromblockisveryrapid,solidocaineexertsgreatereffectsindepolarized(e.g.,ischemic)and/orrapidlydriventissues.,b类药,自律性(由于4期斜率，改变阈电压而兴奋性)，APD通常不变或缩短，此缩短可能是对APD晚期的失活钠通道几无阻滞。,Lidocainedecreasesautomaticitybyreducingtheslopeofphase4andalteringthethresholdforexcitability.APDusuallyisunaffectedorisshortened;suchshorteningmaybeduetoblockofthefewNa+channelsthatinactivatelateduringthecardiacactionpotential.,48/70,b类药,不用于房性心律失常可能是因为心房动作电位太短，以致于Na+通道在失活态的时间短。Lidocaineisnotusefulinatrialarrhythmiaspossiblybecauseatrialactionpotentialsareshort,终止折返使低钾或牵拉除极化的浦肯野纤维过极化，加快传导，终止折返而抗心律失常。LidocainecanhyperpolarizePurkinjefibersdepolarizedbylowKoorstretch;theresultingincreasedconductionvelocitymaybeantiarrhythmicinre-entry.,49/70,2.可用于各种器质性心脏病引起的室性心律失常。,1.主要用于转复和预防室性快速性心律失常，如：急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速和室颤，可作为首选。,3.强心苷中毒、锑剂中毒、外科手术、溶栓、麻醉等所致室性心律失常。,利多卡因,50,室早室速室颤,【临床应用】,b类药,苯妥英钠（PhenytoinSodium）,增加房室结0相除极化速率,加快其传导。可对抗洋地黄中毒所致房室传导阻滞，加快洋地黄中毒引起的浦氏纤维0期除极减慢，改善其传导。,为抗癫痫药，50年代起用于治疗心律失常。,【药理作用及机制】作用类似利多卡因，仅影响希一浦系统，降低其自律性。,51/70,【临床应用】主要用于治疗室性心律失常。,2.预防和治疗急性心肌梗死、心脏手术、心导管术等引起的室性心律失常。,1.能与洋地黄竞争Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黄中毒所致的迟后除极及触发活动，故对强心苷中毒所致快速性心律失常特别有效。,苯妥英钠,52,c类药,普罗帕酮(propafenone),【药理作用及机制】可明显阻滞钠通道(=11s)，比奎尼丁强。兼具慢通道抑制和受体阻滞，抑制全部心脏组织的传导和自律性。,1977年在德国上市，我国1979年试制成功。,【临床应用】适用于室上性和室性早搏，室上性和室性心动过速以及预激综合征伴发心动过速或房颤。,53/70,其他Ic类药物评价,氟卡尼(flecainide),氟卡尼增加心梗病人的死亡率，但继续获准用于无结构性心脏疾病患者，在包括房颤在内的室上性心动过速时维持窦律.,氟卡尼阻滞Na+通道(恢复缓慢，=11s)、延迟整流K+电流(IKr)和Ca2+电流。,缩短浦肯野细胞APD，延长心室肌APD(阻IKr)。,54/70,类药：-肾上腺素受体阻断药,交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导加快，不应期缩短，心率加快，易引起快速性心律失常。,-肾上腺素受体阻断药：阻断-受体而对心脏的作用。阻儿茶酚胺对If、IKS、INa、ICa的激活作用。高浓度时的膜稳定作用。,55,【临床应用】1.室上性心律失常:包括窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。对房颤、房扑者多数仅减慢其心室率而不能转复。,普萘洛尔（Propranolol）,2.室性心律失常:对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效。,3.心肌梗死后：长期服用可降低心肌梗死病人的病死率、减少再梗死发生率，可预防猝死。,56/70,胺碘酮（Amiodarone）,类：延长动作电位时程药(钾通道阻滞),阻滞钠通道(失活态,=1.6s)，减少Ca2+电流、减少Ito和IK，非竞争性阻滞-受体。,57,AmiodaroneblocksinactivatedNa+channels.ItalsodecreasesCa2+currentandtransientoutwarddelayedrectifierandinwardrectifierK+currentsandexertsanoncompetitiveadrenergicblockingeffect.,【药理作用】PharmacologicalEffects,延长全部心脏组织的不应期，参与机制包括阻滞钠通道、阻滞钾通道、抑制细胞间耦联。Amiodaroneprolongsrefractorinessinallcardiactissues;Na+channelblock,delayedrepolari-zationowingtoK+channelblock,andinhibitionofcell-cellcouplingallmaycontributetothiseffect.,58,抑制异位自律性、延长APD、减慢传导Amiodaronepotentlyinhibitsabnormalautomaticityand,prolongsactionpotentialduration(inmosttissues).AmiodaronedecreasesconductionvelocitybyNa+channelblockandbyapoorlyunderstoodeffectoncell-cellcouplingthatmaybeespeciallyimportantindiseasedtissue.,【临床应用】,胺碘酮,广谱。可口服、可静注。室早室速、房颤房扑、室上性心动过速。,尽管作用机制不清、潜在毒性大，但目前广泛用于常见心律失常，如房颤。Despiteuncertaintiesaboutitsmechanismsofactionandthepotentialforserioustoxicity,amiodaronenowisusedverywidelyinthetreatmentofcommonarrhythmiassuchasatrialfibrillation。,59/70,口服用于预防其他药物无效的室性心动过速和室颤的复发，用于房颤时维持窦律。Amiodaroneisindicatedfororaltherapyinpatientswithrecurrentventriculartachycardiaorfibrillationresistanttootherdrugs.Oralamiodaronealsoiseffectiveinmaintainingsinusrhythminpatientswithatrialfibrillation.,口服用于急性心肌梗死后，可降低死亡率。Trialsoforalamiodaronehaveshownamodestbeneficialeffectonmortalityafteracutemyocardialinfarction.,胺碘酮,60/70,静脉给药用于快速终止室性心动过速或室颤，作为利多卡因的替代，用作院外病人心脏停搏的一线治疗。Anintravenousformisindicatedforacuteterminationofventriculartachycardiaorfibrillationandissupplantinglidocaineasfirst-linetherapyforout-of-hospitalcardiacarrest.,胺碘酮,61/70,心脏术后房颤的预防和处理Pharmacologicprophylaxis:AmericanCollegeofChestPhysiciansguidelinesforthepreventionandmanagementofpostoperativeatrialfibrillationaftercardiacsurgery.Chest.2005Aug;128(2Suppl):39S-47S,62/70,心脏方面的不良反应：窦性心动过缓最为常见，治疗剂量时，心率可减少10%，静脉注射时可致心动过缓、房室阻滞、Q-T间期延长，低血压、甚至心功能不全。窦房结功能低下者慎用此药。,【不良反应】,心脏外的不良反应1.肺间质纤维化：罕见、但严重。长期服用者应定期检查胸部X片。,胺碘酮,63,2.眼角膜微粒沉淀，一般不影响视力，停药后可自行恢复。也可引起震颤、皮肤对光敏感及面部色素沉着（蓝灰色改变），用低剂量则可避免色素沉着。,3.消化道反应：如恶心、呕吐、畏食、便秘、肝功能异常。,4.少数人可发生甲状腺功能亢进或减退，对甲状腺疾患者、碘过敏者禁用本药。,胺碘酮,64/70,口服不含碘的III类抗心律失常药，用于预防和治疗房颤。SablayrollesS,LeGrandB.Drugevaluation:dronedarone,anovelnon-iodinatedanti-arrhythmicagen.CurrOpinInvestigDrugs.2006Sep;7(9):842-9,决奈达隆(dronedarone),65/70,IV类：钙通道阻滞药,维拉帕米（Verapamil）,地尔硫卓（Diltiazem）,选择性地阻滞电压依赖的钙通道，产生抗心律失常和心脏保护作用。,66,【药理作用及机制】,2.延长窦房结、房室结不应期。3.防止后除极和触发活动。4.扩张冠状动脉及外周血管的作用，用于治疗缺血、复灌性心律失常、心绞痛及高血压。,1.抑制慢反应细胞如窦房结、房室结4相舒张期去极化速率，降低自律性；抑制动作电位0相最大上升速率和振幅,减慢传导速度。,维拉帕米,67/70,【临床应用】,1.静注治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速其效果极佳，常在数分钟内停止发作。,2.减少房颤和房扑者的心室率，对房性心动过速也有良好效果。,3.抗缺血复灌性心律失常。,4.传统药物治疗无效的特殊型室性心动过速。此类室性心律失常多属后除极之触发活动引起。,维拉帕米,68,激活心房、窦房结和房室结的乙酰胆碱敏感的钾电流，从而缩短APD，产生过极化，减慢正常自律性。Adenosineactivatesacetylcholine-sensitiveK+currentintheatriumandsinusandAVnodes,resultinginshorteningofactionpotentialduration,hyperpolariza-tion,andslowingofnormalautomaticity.,腺苷Adenosine,延长房室结不应期、抑制交感神经兴奋所致DADsAdenosineincreasesAVnodalrefractorinessandinhibitesDADselicitedbysympatheticstimulation.,Phar