（食品科学专业论文）饮食因素及ApoE基因多态性与血脂水平相关研究.pdf

饮食因素及a p o e 基因多态性与血脂水平相关性研究 刘迎利 摘要：血脂是血浆中脂类物质的总称，当血浆中脂类物质的总量或部分超 过正常高限时称为高脂血症。高脂血症的严格定义应该为血脂紊乱或血脂异常， 是指人体内血清脂质的浓度水平超出了正常范围，包括血清总胆固醇( t c ) 水 平升高，血清甘油三脂( t g ) 水平升高，血清低密度脂蛋白胆固醇( l d l c ) 水平升高，血清高密度脂蛋白胆固醇( h d l c ) 水平减低。我国血脂异常防治 建议的标准为t c 5 2 0m m o l 几，t g 17 0 m m o i l ，l d l c 1 0 4m l t i o i l 。 血脂异常已成为2 l 世纪人类社会的普遍健康问题，大量的临床流行病学调 查资料表明，不同地区的人群的t c 水平不同，其冠心病的发生率死亡率则显著 不同。随着人们生活水平的不断提高，城市化和工业化的发展改变了人们的饮 食习惯，导致肥胖和体力活动的减少，我国人群的血清胆固醇水平呈现出升高 趋势。 鉴于血脂异常发生率高，危害严重，本文对其病因、病机，尤其是与饮食的 关系进行了以下研究：调查饮食习惯对血脂水平的影响，检测载脂蛋白e ( a p o e ) 基因型，研究a p o e 基因多态性与血脂水平的关系，通过研究得出以下结论： 1 对1 5 2 6 例受检者血脂分析表明，血脂异常检出率为3 1 5 8 ，其中单纯t g 增高检出率为1 7 3 6 ，单纯t c 增高检出率为7 9 2 ，t c ，t g 均增高捡出率为 6 ，2 9 ，其余为正常，占本次体检人数的6 9 。 2 本研究证实，血脂异常与脂肪肝的发生密切相关，血脂异常组脂肪肝检出 率为1 9 5 7 ，其中单纯t g 增高检出率为2 1 5 1 ，单纯t c 增高检出率为8 2 6 ， t c ，t g 均增高组脂肪肝检出率为2 7 7 9 ，正常血脂组为6 2 4 。 3 本研究发现，血脂水平随年龄增高有升高趋势，但7 5 岁以后有下降趋势； 血脂水平随体重增高也有升高趋势，但8 0 公斤以上者升高不明显；男女两性间 各项血脂指标均无显著性差异，回族与汉族人群各项血脂指标无显著性差异；血 脂水平与地域、职业、经济收入有关，南方人群t c 水平明显低于北方人群，而 h d l - c 水平明显高于北方人群( p o 0 5 ) ，t g 及l d l c 水平，两组间无显著性 差异；农村人群t c 水平明显低于城市人群，而h d l c 水平明显高于城市人群， t g 及l d l c 水平，两组间无显著性差异；脑力劳动者t c ，t g 水平明显高于体 力劳动者，而h d l c 水平明显低于体力劳动者，l d l c 水平，两组间无显著性 差异；高收入者的t g 、t c ，水平明显高于低收入者，而h d l c 水平明显低于 低收入者( p o 0 5 ) ，l d l c 水平无显著性差异。 4 对4 8 2 例血脂异常者进行饮食习惯调查分析，结果发现不同的饮食方式对 血脂水平有一定影响，嗜油食者及嗜甜食者血清t c 、t g 均明显高于素食组，有 显著性差异( p o 0 5 ) 。嗜酒组及嗜烟组与素食组比较，t c 、t g 无显著性差异。 5 检测了7 2 例商m 脂患者a p o e 等位基因的频率，其中，男性4 6 例，女性 2 6 例，正常对照9 5 例，男性4 6 例，女性4 9 例。结果发现a p o e 等位基因频率 在两组人群中的分布有相同趋势，等位基冈3 频率最高，血脂币常组为8 0 5 ， 血脂异常为7 6 8 ，是我国人群中最常见的等位基因，2 和4 相对较少。男女 两性间等位基因频率无显著性差异。 6 本研究还发现，a p o e 基因型与血脂水平有相关性，不论血脂异常或正常， 不同基因型问血清t c ，l d l c 由低到高依次为e 2 3 e 3 3 e 3 4 ，h d l 。c 则相 反，为3 4 c 3 3 e 2 3 ，可见4 等位基闪jt c ，l d l c 正相关，2 则有负相关。 而我国人群以3 型为主，占8 0 以上，因而在我国更应重视饮食因素及生活方 式对血脂水平的影响。 关键词：血脂异常饮食因素a p o e 基因多态性 i i r e l a t i o n s h i pb e t w e e n f o o df a c t o r sa n d a p o l i p o p r o t e i ne g e n e p o l y m o r p h i s m t op l a s m a l i p i d s l i uy i n g l i a b s t r a c t ：p l a s m a l i p i d s r e f e r st oa l l l i p i d s i n p l a s m a ，i t i ss oc a l l e d h y p e r l i p e m i a i nt h ec a s eo ft h et o t a ll i p i d so rp a r to ft h e mg ob e y o n dt h el i m i tl e v e l ， a n dt h ef o r m a ld e f i n i t i o ni st h ep l a s m al i p i di na b n o r m i t yo rd i s o r d e r i e t h ep l a s m a l i p i dl e v e l se x c e e dt h en o r m a ll i m i t s i tc o n s i s t so f t h es c r u l t it c l e v e l ，t gl e v e la n d l d l - cl e v e lg ou p ，a n dh d l - cl e v e lr e d u c e t h es u g g e s t e ds t a n d a r db yc h i n e s e s e n l l t l l i p i d s d i s o r d e r p r e v e n t i o n a n dt r e a t m e n ti s ：t c 5 2 0m m o l l ，t g 0 0 s ) t h ec o u n t r y m a n st c l e v e li ss i g n i f i c a n tl o w e rt h a n t h a to f c i t i z e n ，w h i l eh d l ci ss i g n i f i c a n th i g h e rt h a nt h a to f c i t i z e n m e n t a lw o r k e rs t c 、t gl e v e li sh i g h e rt h a nt h a to fm a n u a li a b o r i n gm a n b u th d l cl e v e li sl o w e e t c 、t gl e v e lo f t h er i c hp e o p l ei sh i g h e rt h a nt h a to f t h e p o o ro n e ，t h e r ei ss i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e 4 、t oa n a l y z e4 8 2h i p e r l i p i m i ac a s e s sf o o dh a b i t s w ef i n dt h a tf o o dh a b i t s i n f l u e n c e ss e r u ml i p i dl e v e l ，g r e a s yf o o da n ds w e e tf o o dl o v e r s s e n u nt c 、t g l e v e li so b v i o u s h i g h e rt h a n t h a to f t h e v e g e t a r i a n s ，a n dt h e r ei ss i g n i f i c a n td i f f e r e n c e c o m p a r e d t ov e g e t a r i a ng r o u p ，t h e r ei sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nd r i n k e r s a n ds m o k e r s t c 、t g l e v e l 5 7 2h y p e r l i p e m i ac a s e s ( m e na r e4 6 ，f e m a l e sa r e2 6 ) a n dn o r m a ls e r t l ml i p i d9 5 c a s e s ( m e na r e4 6 ，f e m a l e sa r e4 9 ) w a st e s t e d ，t h er e s u l ts h o w st h ea l l e l ef r e q u e n c yi s s i m i l a rb e t w e e nt h et w og r o u p s ，e 3a l l e l e f r e q u e n c yi st h eh i g h e s t , i ti s8 0 5 i n n o r m a l g r o u p ，7 6 8 i nh y p e r l i p e m i ag r o u p ，2 a l l e l e f r e q u e n c y a n de 4a l l e l e f r e q u e n c y i sl o w e rt h a ne 3 、t h e r ei sn o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e ns e x e s 6 w ea l s of i n dt h a ta l l e l e f r e q u e n c y i sc o n n e c t e dw i t hs e l q l ml i p i dl e v e l n o m a t t e rs e r l , l n l l i p i di s n o r m a lo rn o t ，t ca n dl d l ，cl e v e li s 2 3 3 3 ( 3 4 ， h d l ci se 3 4 e 3 3 5 2 0 r e t o o l l ) 检出率为2 5 ，高脂血症的发生率达1 1 ，目前我国有一亿人需要降脂治疗，任 务十分艰巨【7 1 。 根据2 0 世纪9 0 年代末和2 1 世纪初报告的资料，选取北京、天津、上海、广 州、昆明五大城市青年和中年年龄段的数据作横向比较( 广州地区为中年段的数 据) ，显示：( 1 ) t c 水平以广州、北京和昆明最高，其高限均超过2 0 0 m g d l ；上 海其次，其商限超过或接近2 0 0m d l ，天津最低，在2 0 0m g d l 以下。( 2 ) t g 水平以广卅i 和北京最高，其高限超过1 5 0m e , d l ，天津和昆明其次，上海最低，在 1 5 0m e , d l 以下。( 3 ) h d l c 水平除广州较低外，其他地区之间差别不明显弘j 。 3 血脂异常诊治中存在问题 3 1 血脂测定标准化问题 血脂测定标准化要求实验室之间对胆固醇等项目的测定结果具有横向和纵向 的可比性，要求达到规定的准确度。标准化工作的核心是准确性的可溯源性，为 此首先要建立一个可靠的参考系统作为准确性基础，然后将准确性转移( 传递) 到常规测定中去，使常规测定结果可溯源到参考系统所提供的准确性基础上来。 c d c 与美国心肺血液研究所( n h l b i ) 的血脂标准化计划是世界最早的血脂标准 化计划。目前我国北京医院老年医学研究所已建立较完整的胆固醇参考系统p j ，并 且已为我国流行病学研究和大规模i 来试验提供了标准化服务。其它项目的参考 系统，尚在研究中。 3 2 对非药物治疗重视不够 非药物治疗通过控制饮食、增加体力活动、减肥等调整血脂，是对脂血异常治 疗的首要步骤。膳食治疗能降低血清t c5 1 0 ，并使调脂剂发挥良好效应， 尤其对原发性高脂血症，应首选膳食治疗1 9 1 。另外，加强运动，适当强度的持久锻 炼能减轻高脂血症，改善血脂构成，纠正生理、生化代谢失调。还有，减轻体重， 戒烟限酒，心理平衡，勿急躁易怒，多增加健康的社交活动，心情舒畅。这些都 对高脂血症患者有积极意义，但多数人对此末引起足够重视，开始即用药物治疗， 且不能长期坚持，导致血脂控制效果不佳。 4 血脂异常的危害 高脂血症可引发多种疾病，严重威胁着人们的健康和生命，大量流行病学和临 床医学研究均证实，血腊异常是动脉粥样硬化( c v d ) 和冠心病最重要的危险因 素1 1 0 1 。高脂血症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病，其 中最常见的一种致命性疾病就是冠心病。在欧美等发达国家，冠心病死亡率已超 过所有癌症死亡率的总和。世界卫生组织2 0 0 1 年报告，每年c v d 所致死亡大约 1 7 0 0 万例，占各种原因死亡中的1 3 ，其中8 0 发生在发展中国家，预计该数字到 2 0 2 0 年将巨增至5 0 0 万例【3 l 。在美国占人口死亡数的1 3 1 2 ，占心脏病死亡数的 5 0 7 5 i n 。欧洲7 4 岁以前的死亡发生率中4 0 归因于c v d ，这相当于中世纪 4 的鼠疫。鼠疫在欧洲横行仅数年，而c v d 在过去的一个世纪里未能被有效控制。 中等收入和发展中国家面临疾病的“双重负荷”：( 1 ) 仍然存在的围生期、营养不良 和传染性疾病，( 2 ) 动脉粥样硬化( c v d ) 。1 9 9 0 2 0 2 0 年，发展中国家缺血性心 脏病所致死亡数在男性和女性将分别增加1 3 7 和1 2 0 i s 】。我国情况虽不比西方 国家严重，但随着人民生活水平的提高，饮食结构的变化，平均寿命的延长，高 血脂及冠心病的发病率近年来已有明显增高趋势归】。在我国冠一i i , 病约占心脏病死亡 数的1 0 2 0 ，其中以北京、天津最高1 “j 。 冠心病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速 全身动脉粥样硬化，而全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥 样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症 密切相关。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危 险因素，高脂血症还可导致高密度脂蛋白胆固醇( h d l - c ) 低下，脂肪肝、肝硬 化胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸m 症，家族 性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓 等【1 2 1 。 已有众多的资料证明了高胆固醇血症与冠心病( c h d ) 危险性的关系，而且 所得结果颇为一致，有代表性的结果如图1 所示 1 3 】。 世 丑 趔 心 惦 蜞 血清睛躅i 肆( m g l d l ) 图1 血清胆固醇含量与冠心病( c h d ) 的死亡率及危险比度的关系( 引自陈灏珠主编的 实用内科学，第1 0 版，8 8 4 页) 该资料来自i v l r f l 试验( m u l t i p l e r i s kf a c t o ri n t e r v e n t i o nt r i a l ) 。m r f i 试验开 始于1 9 7 3 年1 1 月，参加者为3 5 5 7 岁的美国男性，共3 6 1 6 6 2 例，随访6 年， 干预项目包括血清t c 、血压和抽烟习惯。图1 表明经过年龄效正后的血清t c 水 平与c h d 死亡率呈正相关性的曲线形态，说明6 年中c h d 致死的危险性随着血 清t c 浓度的增高而逐步升高，若用危险度表示，设t c2 0 0 m g d l 危险度为1 0 ， 则t c1 5 0 m g d l 时为0 7 ，2 5 0 m g d l 时危险度加倍，3 0 0 r a g a l l 时再加倍上升。 流行病学资料显示，t c 或l d l c 升高与冠心病危险增高的相关性为t c 水平 每增加1 ，冠心病危险增加2 3 。这种相关性无论在不同人群间，还是在同 一人群内部，以及大系列的队列研究结果均高度一致【3 】。另有报道l d l c 增加1 ， 6 年内冠心病发病率增加2 ，h d l c 降低1 ，冠心病发病率增加3 4 ，即 使总胆固醇 5 18 m m o l l ，h d l c 的降低仍可增加心肌梗塞的发病率【1 “。 5 影响血脂水平的因素 高血脂究竟是许多疾病的原因还是结果，至今仍没有直接证据。一般认为，人 体血脂水平是遗传因素和环境因素相互作用的结果。 5 1 饮食因素 大量的实验研究、流行病调查和临床膳食试验证实，膳食对血脂水平确有影响， 而且膳食治疗能降低血清t c5 l o ，并使调脂剂更易发挥良好效用”。尤其是 对原发性高脂血症，应首选膳食治疗。家族性高胆固醇血症，膳食治疗也是最佳 选择。 k e y s 于1 9 5 3 年首次发表膳食中总脂是影响血中t c 水平的主要因素，2 0 世 5 0 年代末7 国血脂和膳食成分的前瞻研究发现，血清t c 均值与膳食中脂肪、饱 和脂肪酸所占的热量百分比显著相关。经济较不发达国家的人群，由于膳食中胆 固醇摄入较少，其平均t c 和l d l c 水均显著低于经济发达的国家。1 9 6 5 年调查 发现例，日本本土居民膳食总脂肪、胆固醇和饱和脂肪酸摄入量低于美籍日本人， 其血清t c 水平比美籍日人低2 0 左右。这说明日本和美国不同膳食类型对t c 水 平具有关键作用。1 9 8 2 年调查日本6 组不同人群( 大板职人员，体力劳动者和居 民，k o c h i 的居民，a k i t a 的陆地农民和山区农民) 的血清t c 水平与膳食脂肪 的关系，发现文职人员膳食结构中总脂肪、胆固醇摄入量比其余5 组高，其血清 t c 也最高吼 5 1 1 高胆周醇饮食 有文献报道，人类的基础低密度脂蛋白胆固醇水平较其他种属的动物高( 见表 3 ) 。人群的胆固醇摄入量从每日2 0 0 m g 增加到4 0 0 m g ，可升高血胆固醇 6 o 1 3 m l o l 几，这可能与肝脏胆固醇含量增加，受体合成减少有关，临床试验观察 到健康男性青年每天饮食中胆固醇摄入量增加1 0 0 m g ，可使血浆胆圃醇水平增加 0 3 8 r a m o l l 【“i ，而健康女性青年每天饮食胆固醇摄入增加10 0 m g ，则可使血浆胆 同醇水平上升0 0 7 3 m m o l l 0 6 l 。 表3 人类和动物l d l c 基础值 膳食胆固醇对个体血清t c 的作用强度受两方面因素影响。 ( 1 ) 消弱的因素：食物中胆同醇吸收率为3 0 。胆汁酸减少可影响胆固 醇吸收( 食物中的胆固醇需经胆汁酸盐乳化后方能被小肠吸收) 。食物中胆固醇 能抑制肝脏胆固醇的合成，从而减少血清t c 总量。但这种体内反馈抑制作用是不 完全的，即使进食大量胆固醇仍有6 0 的血浆t c 来自体内生物合成。植物中不 含胆固醇，但植物中固醇的结构与胆固醇相似，植物固醇是不易被吸收的，过多 摄入可抑制胆固醇的吸收。善食纤维素可与胆汁酸结合，促使其从粪便中排除， 间接减少胆固醇吸收。 ( 2 ) 增强因素：主要是动物脂肪，脂肪可以促进胆汁分泌，增加胆固醇的 吸收率；提高胆固醇、甘油三酯的合成速率及皿浆水平；刺激肝脏合成更多 的胆固醇；增加羟甲基戊二酰辅酶a 还原酶( h m g ，c o a 还原酶) 活性而增加 胆固醇合成：体内l d l 受体缺陷或功能减低。 5 1 2 高饱和脂肪酸饮食 膳食中脂肪过多是血液胆固醇升高的重要因素但不是唯一因素。欧美因家人们 的膳食脂肪成分占总热量的3 5 4 0 ，尤以动物脂肪为主，其健康人的血液t c 平 均为5 2 9 5 m m o l l ，而我困人民膳食中脂肪仅占总热量的1 5 左右，且主要为 植物脂肪，一般健康人的血液t c 平均为3 5 4 3 m m o l l 。o l i v e r l 9 8 7 年首次报 道了高脂肪饮食与高脂血症有关，高脂肪饮食弓冠心病有关【1 7 l 。 国内外有关资料证明饱和脂肪酸有升高皿脂的作用，不饱和脂肪酸有降低血脂 的作用，饱和脂肪酸抑制l d l 受体活性可能与以下因素有关：( 1 ) 促进胆固醇在 肝脏合成，( 2 ) 促进无活性的非酯化胆固醇转入活性池，( 3 ) 促进调节性氧化类 固醇形成，( 4 ) 降低细胞表面l d l 受体活性，( 5 ) 降低l d l 与l d l 受体的亲和 性l l ”。因此，合理的膳食中饱和脂肪酸、单不饱和脂肪多不饱和脂肪酸应有适宜 的比例，这样降低血脂效果好，还应控制脂肪在总热量中的比例 4 0 0 为1 1 i 度肥胖( 极严重) 。2 0 0 0 年国际肥胖特别工作小组提出 了亚洲成年人b m i 正常范围为1 8 5 2 2 9 ， 2 3 0 为超重；2 3 o 2 4 9 为肥胖前期：2 5 o 2 9 9 为i 度肥胖； 3 0 0 为i i 度肥胖。中国肥胖工作组的 诊断建议：目前认为中国人群以b m i l 8 5 2 3 9 为正常范围，2 4 0 2 7 9 为超重， 2 8 0 为肥胖。该指标考虑了体重和身高两个因素，主要反映全身性超重和肥胖症， 简单易行，不受性别影响，受身高影响也较小，局限性在于不能反映局部体脂的 分布情况，例如对特殊人群如运动员，则难以准确反映超重和肥胖症。应注意肥 胖症并非单纯的体重增加，若体重增加仅仅是因为肌肉发达，则不应视为是肥胖 症。肥胖可升高血浆胆固醇水平，一般认为体重增加大约可使人体内血胆圃醇升 高2 5 m g d l ，其机制为：( 1 ) 肥胖促进肝脏输出含载脂蛋白的脂蛋白，使l d l 生 成增加，( 2 ) 肥胖使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，抑制l d l 受体的合成【3 。 5 3 年龄、性别因素 总胆固醇( t c ) 随年龄升高而改变，超过5 0 岁的女性t c 急剧升高，比男性 要高。h d l - c 不论男女在5 0 岁前在一定范围内波动没有明显改变，5 0 岁以后则 有降低的趋势。中性脂肪( t c ) 自3 0 岁后开始升高，至6 0 岁达峰值。因此绝经 期后随雌激素浓度急剧下降，有可能引起t c 与t g 的上升。有资料显示，年龄本 身可使血浆胆固醇增加o 7 8 m m o l l 左右，老年人l d l 受体活性减退，其机理可能 是随年龄增加胆汁酸合成减少，使肝内胆固醇含量增加，进一步抑制l d l 受体活 性。在4 5 5 0 岁前，女性的血渍胆固醇含量低于男性，随后会高于男性，可能是 由于体内雌激素减少所致，已知在人类和哺乳动物，雌激素能增加l d l 受体的活 性。 5 4 遗传因素 。 5 4 1 载脂蛋白e ( a p o e ) 基因多态性与血脂的关系 5 4 1 1 脂蛋白的一般特性 脂质在血液中以脂蛋白的形式存在的，呈球形颗粒，由酯化胆固醇和甘油三酯 组成非极化中性脂肪为核心，外层覆以磷脂，游离蛋固醇及各种载脂蛋白 ( a p o r o t e i n ，a p o ) 等相对极性物质。人类血浆脂蛋白分为乳糜微粒( c m ) ，极 低密度脂蛋白( v l d l ) 、低密度脂蛋白( l d l ) 和高密度脂蛋白( h d l ) ，其理化 i 0 性质见表4 。 表4 人血浆脂蛋白的物理和化学特征 + s f 值系指在温度2 6 1 2 1 的n a c i 溶液中密度为10 6 3 超速离心2 4 小时的漂浮系数，单位是1 0 l3 c m s e c d y n e g a 5 4 12 脂蛋白的代谢 脂蛋白代谢有两条途径：一是外源性代谢途径，是指饮食摄入的t c 和t g 在 小肠中合成c m 及其代谢途径：二是内源性代谢途径，是指由肝脏合成的v l d l 转变为i d l 和l d l ，以及l d l 被肝脏或其他器官代谢的过程。载脂蛋白( a p o s ) 是脂蛋白中的蛋自成分，具有维持脂蛋白结构的完整性、调节脂蛋白代谢酶活性 并充当细胞表面脂蛋白受体的配体功能。模式脂代谢见图2 章肝 图2 脂蛋白代谢模式图 c m ：乳糜微粒，v l d l ：极低密度脂蛋白，i d l ：中间密度脂蛋白，l d l ：低密度脂蛋白， h d l ：高密度脂蛋白，c ：游离胆固醇c e ：胆固醇酯，c e t p ：转脂蛋白，h p ：肝脏脂酶， l c a t 卵磷脂胆固醇酰基转移酶 5 4 1 3 脂蛋白的种类 脂蛋白中的各种载脂蛋白( a p o l i p o r o t e i n ，a p o ) 是构成血浆脂蛋白的主要成 分，是一类与血浆脂质( 主要是指胆固醇、甘油三酯和磷脂) 结合，并对其代谢 起决定性作用的蛋白质。目前已有报道的载脂蛋白有2 0 余种，近来，随着重组 d n a 技术的发展，已使载脂蛋白及其受体分子结构的测定成为可能，并且可以在 d n a 水平鉴定出基因的改变与脂质及脂蛋白谢异常的关系。 载脂蛋白e ( a p o e ) 是近年来研究较多的一种载脂蛋白，存在于c m 、v l d l 、 i d l 、h d l 中，是l d l 受体及其相关蛋白的配体。人类a p o e 基因位于1 9 号染色 体，已知有3 个等位基因e 2 、e 3 ，e 4 构成人群中6 种a p o e 基因型，分别编码出 6 种不同a p o e 表型，在不同人群中，a p o e 基因频率分布亦不同，但均以a p o e 3 3 频率最高。不同国家a p o e 等位基因频率比较显示，我国人群与其他不同民族问存 在较大差异，欧美国家人群具有较高的e 4 基因频率，尤其芬兰高达2 2 7 1 4 。这 与他们国家高胆固醇水平和冠心病发病率相一致。亚洲人a p o e 基因型出现频率较 一致，以1 3 3 3 表型分布频率最高，均超过5 0 ，1 3 2 2 、f a 4 和e 4 2 表型分布最低 4 1 】。许多研究发现，a p o e 基因多态性是影响血浆脂蛋白最显著的遗传因素1 4 2 l ，它 直接参与脂蛋白的构成、转化、代谢，其对血脂代谢的调节可能与各等位基因编 码的a p o e 异构体与脂蛋白的受体亲和性及其在体内的代谢速率不同有关。由于 a p o e 既熊和存在于肝脏的a p o e 受体结合，又能和遍及全身组织的a p o b e 受体( 又 称l d l 受体) 结合，所以它可通过多种代讶，途径参与机体的脂质代谢调节，成为 影响机体血脂水平的重要内在因素，这种差别一方面可以影响具有不同异构体的 脂蛋白代谢的速率，另一方面也可以影响机体对膳食脂质特别是胆固醇的摄取和 吸收。u t e r m a n n 等观察到，正常人群中e 2 等位基因携带者血浆t c 和l d l c 水 平明显低于a p o e 3 3 者1 4 ”。s i n g 等报告正常人群中e 4 携带者( 即a p o e 4 4 和 a p o e 4 3 基因型) 血浆t c 和l d l c 水平明显高于a p o e 3 3 者，e 4 等位基因有升 高胆固醇的作用m j 。 5 4 2 脂蛋白脂酶( l p l ) 基因多态性与血脂水平的关系 l p l 是脂质代谢中的关键酶，其主要功能是催化血液中的c m 和v l d l 核心 中的甘油三酯分解为游离脂肪酸和单甘油酯。近年来研究表明，l p l 基因多态性 与血浆脂质代谢紊乱有明显的相关关系，而等位基因频率三0 2 的常见的基因多态 性包括p i i ，h i n d l i l ，$ 4 4 7 x 。l p lp v u l i ，h i n d i i i 酶切位点限制性片断长度多 态性( r f l p s ) 与血浆脂质代谢紊乱有明显的相关关系。h e i n z m a n n 等首次报道了 h i n d l i i 酶切位点r f l p s ，它是由于内含子8h i n d l l i 酶切位点上的一个t - g 硷基最 换引起的，同时发现h i n d l i i 、r f l p s 与血浆h d l c 浓度相关。此后的多数研究 结果表明：h + _ 基因型于血浆巾高t g 、低h d l c 有关，h - 基因型与低t g 、高 h d l c 有关，即h 一等位基因的保护效应【4 5 1 。l p l 功能复杂，在脂质代谢中占重要 地位。目前已发现有相当一部分高j f i l 脂患者存在单一或多个遗传基因的缺陷，由 基因缺陷所致的高血脂多具有家族聚积性，有明显的遗传倾向。 5 5 代谢性疾病 某些疾病状态、激素、药物均可引起高甘油三脂血症，这种情况常称为继发性 高甘油三脂血症，如糖尿患者、肾脏疾病、甲减、肥胖及脂肪营养不良，高尿酸 血症等。另外，营养因素( 如大量摄入单糖，饮酒) 、药物的影响、如抗高血压药 物、类固醇激素、生活方式( 如喜欢静坐的人) 和吸烟等均可使血浆甘油三脂水 平增高。 6 血脂异常的治疗 血脂异常是一种慢性疾病，需要坚持长期综合治疗。强调以饮食、运动等非药 物治疗为基础，根据病情、危险因素、血脂水平决定是否或何时开始药物治疗， 对继发性高血脂症应积极治疗原发病。 6 1 血船异常的防治目标水平 无动脉粥样硬化疾病，也无冠心病危险因子者：t c 5 7 2 m m o i l ( 2 2 0 m d e ) ，t g 1 7 0 m m o l l ( 1 5 0 m g d l ) ，l d l c 36 4 m m o l l ( 1 4 0 m g d e ) 。 无动脉粥样硬化疾病，但有冠心病苊险冈予者：t c 5 2 0 m m o l l ( 2 0 0 m g d l ) ， t g 1 7 0 m m o l l ( 1 5 0 m d l ) ，l d l c ( 3 1 2 m m o l l ( 1 2 0 m i g d l ) 。有动脉粥样硬 化疾病者：t c 4 6 8m m o l l ( 1 8 0 m g d l ) 。 6 2 饮食治疗 主要是改变饮食习惯，调整膳食结构，控制总热量摄入，其主要内容是降低饱 和脂肪酸和胆固醇的摄入量，以及控制总热量和增加体力活动来达到热量平衡， 同时为防治高血压还应减少食盐的摄入量。饮食疗法开始标准适用于临床各类血 脂异常者。医学家推荐，日常饮食中脂肪成分不超过总热能的3 0 ( 甚至2 0 ) ， 饱和脂肪酸摄入量必须低于总热能的1 0 ( 甚至6 8 ) ，不饱和脂肪酸摄入量 每天应限制在2 5 0 3 0 0 m g ( 有的病人限制在1 5 0 2 0 0 m g ) ，食物中的纤维素成分 每天不应少于3 5 6 9 ，食物蛋白质、维生素、无机盐应在合理范围内。除限制食物 中胆固醇、动物脂肪摄入外，常食燕麦、大豆及制品、鱼类和苹果等有降脂作用 的食物，大有裨益。 6 3 改善生活方式 加强运动适当强度的持久锻炼能减轻高脂血症，改善血脂构成，纠正生理、 生化代谢失调。减轻体重，戒烟限酒，心理平衡，勿急躁易怒，多增加健康的社 交活动，心情舒畅。 6 4 药物治疗 经过饮食治疗和改善生活方式后，血脂仍异常者，则应根据冠心病及与冠心病 等同危险的疾病、危险因素的有无及多少进行药物治疗。目前常用的调脂药物主 要有四大类。 ( 1 ) 羟甲基戊二酰辅酶a 还原酶( h m g - c o a 还原酶) 抑制剂( 他汀类) ： 抑制胆固醇合成的限速酶h m g c o a 还原酶，从而限制胆固醇的合成，并能增加 肝脏l d l 受体合成，常用的有辛伐他汀，普伐他汀及洛伐他汀等。 ( 2 ) 胆酸鳌剂( 树脂类) ：通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促其从粪便排 出，促进胆固醇降解，并能增加肝脏l d l 受体的合成，常用制剂为考来烯胺4 5 9 每日2 4 次，可使l d l - c 下降1 5 3 0 ，h d l c 升高3 8 ，对t g 影响不 大。 ( 3 ) 氯贝丁脂类( 贝特类) ：增加脂蛋白脂酶活性，使血中富含t g 的c m 和 1 4 v l d l 加速分解，常用药：非诺贝特，吉非罗齐等，主要降低t g 水平，兼降低 t c 和升高h d l c 水平。用于t g 升高为主的高血脂或t g 显著升高的混合型高血 脂患者。 ( 4 ) 烟酸类：其作用机制是增加脂蛋白脂酶活性，降低血中游离脂肪酸的水 平，也能抑制c a m p 可使血中t g 减少，也有降低t c 、升高h d l - c 的水平。 6 5 其他治疗方法 ( 1 ) 高脂血症外科治疗曾报道能有效地治疗高脂血症的外科手术包括部分回 肠末端切除术、门腔静脉分流吻合术和肝脏移植术。 ( 2 ) 血浆净化疗法高脂血症血浆净化疗法亦称血浆分离法，意指移去含有高 浓度脂蛋白的血浆，也称血浆清除法或衄浆置换。 ( 3 ) 基因治疗肝脏移植治疗纯台子家族性高胆固醇血症的成功证实一个重要 的原理，选择性使l d l 受体在肝脏中表达重现可使f h ( 脂肪肝) 患者伴随的血 脂异常得到改善。同理，采用体基因转移的方法，使重建的l d l 受体在患者肝细 胞上表达，可达到同样的效果。离体基因治疗亦称间接法是将患者的某种组织或 细胞( 如成纤维细胞、骨髓、肝细胞、外周血千细胞、甚至肿瘤细胞) 取出体外， 在短期培养的条件下转入目的基因，还可进行筛选和富集含有外源基因的细胞， 然后再回输到患者体内。由于逆转录病毒载体只能转染增殖细胞，而不能转染非 增殖的细胞，所以近年来人们发现腺病毒可能是更为理想的载体，因为腺病毒载 体可转染非生长期的肝细胞。这样可避免进行肝切除术或静脉注射四氯化碳损伤 肝细胞。已报道在兔身上静脉注射含有l d l 受体c d n a 的重组腺病毒6 天后，血 浆胆固醇水平下降7 5 ，伴随有h d l c 和a p o ai 升高3 4 倍。应建立更有效的 临床实用方法，即直接将l d l 受体基因输入病人肝脏，使肝脏能表达出所需要的 功能蛋白质即l d l 受体。这种体内基因治疗方法又称直接法，是一种很有希望的 基因治疗方法1 4 6 j 。 正文 l 引言 血脂异常已成为2 1 世纪人类社会的普遍健康问题，大量的临床流行病学调查 资料表明，血脂异常是动脉粥样硬化( c v d ) 和冠心病最重要的危险因素，据世 界卫生组织2 0 0 1 年报告，每年动脉粥样硬化所致死亡大约1 7 0 0 万例，占各种死 亡原因中的1 3 。美国心脏病学会2 0 0 4 年1 月的最新统计资料表明，动脉粥样硬 化仍为美国的头号杀手，2 0 0 1 年美国因动脉粥样硬化所致死亡9 3 1 1 0 8 例，大大高 出居第二位死因的肿瘤5 5 3 7 6 8 例。欧洲7 4 岁以| j i 的死亡发生率中4 0 归因为动 脉粥样硬化，这相当于中世纪的鼠疫。鼠疫在欧洲横行仅数年，而动脉粥样硬化 在过去的一个世纪未能被有效控带l l t 3 1 。 目前我国血脂异常的现状亦不容乐观。随着我国改革丌放和经济发展，人们的 生活水平不断改善，城市化和工业化的发展改变了人们的饮食习