（材料学专业论文）pela的合成及其超细纤维和微球的制备.pdf

中文摘要 聚乳酸( p l l a ) 由于其良好的生物相容性、低的免疫原性和生物降解性，已 成为生物材料中的研究热点。但这种材料疏水性较强，用于担载药物或生长因子 时，包封率低。亲水性的聚乙二醇( p e g ) 无毒，与p l l a 可形成嵌段共聚物( p e l a ) ， 并可以通过改变共聚物的组成，调控其亲疏水性。同时由于p e g 的引入，分子 链的柔性得到提高，可有效调节其力学性能和表面性能，使其更适于在药物释放 及组织工程等方面中的应用。本文首先就p e l a 的合成开展工作，然后就其两种 应用形式一超细纤维和微球的制备进行研究。 以辛酸亚锡( s n ( o c t ) 2 ) 为催化剂，单甲氧基聚乙二醇( m p e g ) 为共引发剂引发 l 丙交酯( l - l a ) 开环聚合，合成系列p e l a 。通过红外光谱和氢核磁共振等方法 对共聚物化学结构和相对分子质量进行表征。结果表明所合成的共聚物具有预期 的结构，相对分子质量与理论值基本吻合：通过对共聚物流延膜静态接触角的测 定表明，随着共聚物链中m p e g 含量或其链段长度的增加，共聚物亲水性增强； 差式扫描量热分析发现，随着p l l a 链段增长，p e l a 的瓦，岛、磁均有所增 加。 通过静电纺丝法制备p e l a 单纺纤维膜、乳液电纺膜( e p e o p e l a ) 和同轴 电纺膜( c p e o p e l a ) ，扫描电镜( s e m ) 分析表明电纺纤维形貌良好，透射电镜表 明e p e o p e l a 和c p e o p e l a 超细纤维具有芯壳结构。电纺膜的吸水率和静 态接触角的测定表明，随着m p e g 含量的增加，其亲水性有所提高；e p e o p e l a 和c p e o p e l a 亲水性高于p e l a 。拉伸试验表明e p e o 脱l a 、c p e o p e l a 的弹性模量分别为4 6 6 1 士1 3 6 6 m p a 、4 5 8 8 士1 4 2 m p a ，显著高于p e l a 的弹性模 量( 3 2 2 3 士1 1 3 2 m p a ) ，各电纺膜的力学性能在湿态下较干态下都有不同程度的变 化。 考察胎儿皮肤成纤维细胞在p e l a 电纺膜和e p e o p e l a 电纺膜上的粘附、 增殖和细胞的形貌，评价电纺膜的细胞相容性。结果表明，p e l a 电纺膜和 e p e o p e l a 电纺膜均有利于细胞的粘附和增殖。 应用透析法制备p e l a 聚合物微球，由s e m 看出微球形状规则，且随着 p l l a 链长的增加微球平均直径减小；动态光散射仪测试结果表明m p e g 相对分 子质量从7 5 0 增加到2 0 0 0 时，微球平均粒径从5 1 7 n m 增大到9 9 8 n m 。 关键词：p e l a 合成亲水性电纺乳液电纺同轴电纺微球 a b s t r a c t p o l y ( l - l a c t i ca c i d ) ( p l l a ) h a sb e c o m eah o tr e s e a r c hs u b j e c ti nb i o m e d i c a l a r e ab e c a u s eo fi t sg o o db i o c o m p a t i b i l i t y , b i o d e g r a d a b i l i t ya n dl o wi m m u n o g e n i c i t y h o w e v e r ，t h eh i g hh y d r o p h o b i c i t yl i m i t e di t sa p p l i c a t i o n sa tal a r g es c a l e p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) i sa l s ow i d e l yu s e di nc o n t r o l l e dd r u gd e l i v e r ys y s t e m s p e ga n dp l l ac o u l df o r mb l o c k c o p o l y m e r s ( p e l a ) a n dt h e h y d r o p h i l i c i t y h y d r o p h o b i c i t yo fp e l ab l o c kc o p o l y m e r sc o u l db ea d j u s t e db y c h a n g i n gt h ef r a c t i o no fp l l aa n dp e g a tt h es a m et i m e ，t h ef l e x i b i li t ya n d m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s o ft h ec o p o l y m e r sc o u l db e g r e a t l yi m p r o v e db y t h e i n t r o d u c t i o no fp e g t h e s ea d v a n t a g e sm a k ep e l ab l o c kc o p o l y m e r sb e c o m eak i n d o fe x c e l l e n tb i o m e d i c a lp o l y m e rm a t e r i a l s ，a n de x h i b i ta g o o do fp o t e n t i a lu s e si nt h e a r e a so fc o n t r o l l e dd r u gd e l i v e r y , d r u gt a r g e t i n gs y s t e m s ，t i s s u ee n g i n e e r i n ga n ds oo n i n t h i ss t u d y , as e r i e so fp e l aw e r e s y n t h e s i z e db y t h e r i n g o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o no fl a ，w i t hs n ( o c t h a st h ec a t a l y s ta n dm p e ga st h er e a c t i o ni n i t i a t o r t h es t r u c t u r ea n dr e l a t i v em o l e c u l a rm a s sw e r ei n v e s t i g a t e db yf o u r i e rt r a n s f o r m i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( f t i r ) a n dp r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( 1hn m r ) s p e c t r o s c o p y 。t h ec o n t a c ta n g l et e s ta n dd i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) i n d i c a t e dt h a tt h eh i g h e rt h em p e gc o n t e n to rr e l m i v em o l e c u l a rm a s sw a s ，t h em o r e h y d r o p h i l i ca n dt h el o w e rv a l u e so f 弓o fp e l aa p p e a r e d u l t r a f i n ef i b r o u sm e m b r a n e so fp e l ac o p o l y m e r s ，e p e o p e l aa n d c p e o p e l aw e r ep r e p a r e db yt r a d i t i o n a le l e c t r o s p i n n i n g ，e m u l s i o ne l e c t r o s p i n n i n g a n dc o a x i a le l e c t r o s p i n n i n g ，r e s p e c t i v e l y t h em o r p h o l o g yo fu l t r a f i n ef i b e r sw a s i n v e s t i g a t e db ys c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e ( s e m ) a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o n m i c r o s c o p e ( t e m ) t h eh y d r o p h i l i c i t yo fe l e c t r o s p u nm e m b r a n e sw a si n v e s t i g a t e db y w a t e ru p t a k et e s ti np b ss o l u t i o na n dc o n t a c ta n g l et e s t t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h e h i g h e rt h em p e gc o n t e n to ri t sr e l a t i v em o l e c u l a rm a s sw a s ，t h em o r eh y d r o p h i l i ct h e p e l am e m b r a n e sa p p e a r e d ；t h ee p e o p e l aa n dc p e o p e l am e m b r a n e s e x h i b i t e db e t t e rh y d r o p h i l i c i t yt h a np e l ad u et ot h ec o r e s h e l lf i b e rs t r u c t u r e s t h e m e c h a n i c a lp r o p e r t i e so f e l e c t r o s p u nm e m b r a n e sw e r ee v a l u a t e db yt e n s i l et e s t ，a n d t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a te p e o p e l aa n dc p e o 伊e l am e m b r a n e sh a db e t t e r m e c h a n i c a l p r o p e r t i e s t h a np e l am e m b r a n e s t h e i r y o u n g s m o d u l iw e r e 4 6 6 1 4 - 1 3 6 6 m p a , 4 5 8 8 4 - 1 4 2 m p a ，r e s p e c t i v e l y , s i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to f p e l a ( 3 2 2 3 圭11 3 2 m p a ) t h em e c h a n i c a lp r o p e r t i e si nt h ew e ts t a t ew e r ew o r s et h a n t h o s ei nt h ed r ys t a t e s t u d i e so nc e l la d h e s i o n ，p r o l i f e r a t i o na n dm o r p h o l o g yo nt h ef i b r o u sm e m b r a n e s s h o w e dt h a tp e l aa n de p e c i p e l am e m b r a n e sc o u l db o t hm i m i ct h es t r u c t u r eo f e x t r a c e l l u l a rm a t r i c e s 饵c m s ) t h eb e h a v i o r so fc e l l so ne p e o p e l am e m b r a n e s w e r er e l a t i v e l yw o r s et h a nt h o s eo np e l am e m b r a n e sd u et ot h ee x i s t e n c eo fp e o n ep e l am i c r o s p h e r e sw e r ep r o d u c e db ys e l f - a s s e m b l y t h em i c r o s p h e r e s s u r f a c em o r p h o l o g ya n da v e r a g es i z ew e r ei n v e s t i g a t e db ys e ma n dad y n a m i cl i g h t s c a t t e r i n g ( d l s ) i n s t r u m e n t , r e s p e c t i v e l y r e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h em i c r o s p h e r e s s u r f a c ew a ss m o o t h ，a n dt h el o n g e rt h ep l l ac h a i n ，t h es m a l l e rt h em e a nd i a m e t e ro f m i c r o s p h e r e sa p p e a r e d 1 1 1 em e a nd i a m e t e ro ft h em i c r o s p h e r e si n c r e a s e df r o m 5l7 n mt o9 9 8 n ma st h er e l a t i v em o l e c u l a rm a s so f m p e gw e n tu pf r o m7 5 0t o2 0 0 0 k e yw o r d s ：p e l a ，s y s t h e s i s ，h y d r o p h i l i c i t y , e l e c t r o s p i n n i n g ，e m u l s i o n e l e c t r o s p i n n i n g ，c o a x i a le l e c t r o s p i n n i n g ，m i c r o s p h e r e s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丕盗盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：越鹪签字r 期：v 百，7 年 6 月 g 同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨盗盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权本洼盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 起互另 签字同期：仂订年彳月f8 日 导师签名： 日 第一章绪论 第一章绪论 聚乳酸( p l a ) 具有良好的生物相容性和可降解吸收性，在医学上已得到广 泛的应用，但p l a 亲水性不够理想，与蛋白质和亲水性药物的相容性较差。研究 【1 】表明聚7 , - - 醇( p e g ) 无毒，可溶于水及有机溶剂，在体内无免疫原性1 2 j ，最终可 通过肾排出，适宜用作药物的载体。聚乳酸和聚乙二醇结合而成的嵌段共聚物， 由于p e g 的引入，破坏了原有晶体的结构规整性，使其结晶性能下降，分子链的 柔性也随着p e g 柔性链的引入而提高，有效的调节了材料的物理机械性能和表面 性能，使其成为性能更加优良的医用生物高分子材料。特别是其在医药方面的应 用，设计合成含p e g 链段的p l a 材料，通过调节p l a p e g 嵌段共聚物( p e l a ) 中二 者的共聚比或共聚物的相对分子质量大小，来控制亲疏水性，可望调控材料的 降解性能及药物的释放行为。因此，p l a 与p e g - - 嵌段和三嵌段以及多嵌段共聚 物作为一种可生物降解材料受人们的关注和研刭3 1 。 静电纺丝超细纤维具有孔隙率高、比表面积大的优点，与p l a 优异的生物降 解性和生物相容性相结合，使p l a 及其共聚物电纺膜在药物释放及组织工程领域 有广泛的应用。最近，一种能够制备芯壳纳米结构的同轴射流技术( 包括同轴静 电纺丝和同轴静电喷涂) 正引起人们的极大关注。p e l a 是一种很有前景的生物可 降解材料，亲水性链段m p e g 的引入，有助于提高药物在血液中的循环时间、延 长半衰期，故在控制药物释放和特定组织靶向分布的领域广泛应用，且在静电纺 丝中的应用也引起了大家的关注。 1 1聚乳酸 1 1 1 聚乳酸简介 聚乳酸( p l a ，又称聚丙交酯) ，是一种简单的伍羟基脂肪族聚酯，它具有生 物可降解性和生物相容性，在人体内代谢的最终产物是水和二氧化碳，可被人体 吸收或通过代谢排出体外，其中间产物乳酸也是体内糖类正常代谢的产物，不会 在重要器官聚集而产生不良反应。经美国食品药物管理局( f d a ) 批准p l a 可用作 外科手术缝合线和骨折内固定材料及药物控释载体等【4 】，因此在医用领域被认为 是最有前途的可降解高分子材料，国内外对它的研究开发极为活跃。聚乳酸作为 一种聚合物材料很早就引起了人们的注意，2 0 世纪3 0 年代，美国著名的高分子 化学家c a r o t h e r sw h 就曾就p l a 做过报道，但由于所的聚合物相对分子质量降 第一章绪论 低，机械性能差，作为结构材料几乎没有什么用途，只是被看作一种中间体，用 增塑剂或以p l a 的形式贮存或运输乳酸而已，后来杜邦公司右l a 开环聚合制 得了高相对分子质量的聚乳酸，并于1 9 5 4 年申请了专利1 5 】，但由于这类脂肪族 聚酯对热和水的敏感性，研究一度中断。1 9 6 6 年k u l k a m i 等【o j 提出p l a 能够在 体内降解，到了7 0 年代，p l a 在人体内的降解性和降解产物的高度安全性得到 确认，它作为一种新型可生物降解的应用高分子材料开始备受关注【7 j 。以后， s a l z b d e r g 、k l e i n e 、k u l k a r n i 等【8 】相继开始对合成高相对分子质量和光学活性( d 型或l 型) 的聚乳酸展开深入研究。 1 1 2p l a 的基本性质 p l a 的分子式可以写成： 肛计一百笆b h p l a 为浅黄色或透明物质，玻璃化转变温度为5 0 ，- 6 0 0 c ，熔点1 7 0 1 8 0 0 c ， 密度1 2 5 9 c m 3 。常用的3 种p l a 均溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷等有机 溶剂，在水、乙醚、甲醇、乙醇及脂肪烃类溶剂中不溶，易水解成乳酸p j 。乳酸 有两种旋光异构体即左旋( l ) 和右旋( d ) 乳酸，聚合物有三种立体构型：聚 右旋乳酸( p d l a ) 、聚左旋乳酸( p l l a ) 、聚消旋乳酸( p d l l a ) 。p l l a 和p d l a 是两种具有光学活性的有规立构聚合物，光学活性和物理化学性质基本相似， 2 5 0 c 的比旋光度分别为+ 1 5 7 0 c 、1 5 7 0 c 。t g ，t m 分别为5 8 0 c 和1 7 5 0 c ，熔融或 溶液中均可结晶，结晶度可达6 0 左右。但p d l l a 的性能却有很大变化，p d l l a 是无定型非晶态的聚合物，t g 为5 8 0 c ，无熔融温度。 结晶性对p l a 材料力学性能和降解性能的影响很大，乳酸脆性高、抗冲击 强度差。无定型p d l l a 力学强度明显低于p l l a ，用增强工艺制备的 3 2 m m p l l a 、p d l l a 棒材的最大初始弯曲强度分别为2 7 0 m p a 和1 4 0 m p a ，p l l a 几乎是后者的2 倍。结晶使降解速度变慢，p d l l a 材料在生理盐水中降解，相 对分子质量半衰期一般为3 1 0 周，p l l a 至少为2 0 周。相对分子质量增大， p l a 的力学强度提高，作为材料使用的均聚物相对分子质量至少要达到1 0 万。 p l a 材料的一个突出优点是能用多种方式进行加工，如挤出、纺丝、双轴拉伸、 加工过程中分子定向不仅会大大增加力学强度，同时使降解时间变慢。 p l a 的一个重要性能就是可降解性，其根本原因是聚合物主链上酯键的水 解。研究表明，p l a 的端基对水解起自催化作用。对半结晶的p l a ，其降解过 第一章绪论 程分两步。第一步水渗透进无定型区引发水解，在这一步大部分机械性能会损失： 第二步结晶区水解。对无定型的p d l l a ，只发生第一步的水解。水解速度不仅 与聚合物的化学结构、相对分子质量及分布、形态结构和尺寸有关，而且依赖于 水解环境i l 川。 p l a 类聚合物是热力学不稳定的，在高温下其相对分子质量会发生显著的 降低。通过溶解一沉淀方法纯化处理和封端基都可以提高热力学性能。 1 1 3p l a 的合成 p l a 的合成方法一般有两种【川：( 1 ) 直接缩聚法，即以乳酸为原料直接缩聚 得到聚乳酸，又称一步法；( 2 ) 间接法( 开环聚合法) ，即f h $ 1 , 酸先制得其环状 二聚体丙交酯，然后再由丙交酯开环聚合制碍聚乳酸，又称二步法。 ( 1 ) 直接缩聚法是利用乳酸的的羟基( - - o h ) 和羧基( - - c o o h ) 的活性，通 过分子间脱水直接聚合得到聚乳酸，其反应式如式( 1 - 1 ) ： 一詈 lc i h a 冒卜州) h 2 0 ( 1 - 1 ) 1 1 h oc h - - e - o h 2 0 h o c h c o h +十h +( n + l 占h 。 减压 j n 该法的简单工剖1 2 】为：将乳酸和引发剂一起放入反应器内，保持反应体系的 高温与高真空度，开始聚合反应，约经过1 8 - 2 4 h 后终止反应，得到产物，在整 个反应过程中，体系一直处于氮气保护下。直接缩聚法在体系中存在着游离酸、 水、聚酯及丙交酯的平衡，反应副产物在粘性熔融物中难以去除，很难保证反应 向正反应方向进行，不易得到相对分子质量高的聚合物，必须进一步提高相对分 子质量，才能使其具有更加广泛的用途。但此法生产工艺简单、化学原料及试剂 用量少，较丙交酯开环聚合法经济合算。 直接法聚合要获得高相对分子质量的聚乳酸，反应过程中须注意以下三个问 题：( 1 ) 动力学控制；( 2 ) 水的有效脱出；( 3 ) 抑制解聚。f h 于乳酸是兼带羟基 和羧基为一体的单体物质，具备了酯的逐步聚合的条件，理论上实现了动力学可 行性。其次，关于水的有效排除的问题。一方面，我们可以通过使用沸点与水相 近或略低于水的有机溶剂，在常压下反应带走聚合反应产生的小分子；另一方面 也可以在高真空度的条件下，采用本体熔融聚合，使水的沸点降低，并通过不断 的匀速搅拌赶走聚合过程中不断产生的水分。有效的抑制水解反应也是直接缩聚 中值得关注的问题。从水的移去也有利于抑制聚乳酸的水解、酸解等副反应。另 外，对于乳酸的本体缩合聚合所使用的催化剂也有一些文献报道。虽然催化机理 至今仍未得到统一的认识，但在最佳条件下，已经可以得到相对分子质量高于三 第一章绪论 十万的聚乳酸。采用乳酸的直接缩聚进行聚合，其反应工艺简单、省时、成本低。 近几年来直接缩聚的研究屡见报道，大部分以专利的形式出现，日本学者在 这方面的涉足较多，已有人报道由直接缩聚法得到了相对分子质量高达2 7 0 ，0 0 0 的p l l a 。最近，c a r g i l l 公司也报道可以采用直接缩聚法制备低成本、高相对分 子质量的p l l a 。 ( 2 ) 丙交酯开环聚合，是目前研究的最多的合成p l l a 的方法，即先由乳酸合 成丙交酯，丙交酯再开环聚合制备p l a 。该法的典型工艺4 j 为：用z n o 等为催化 剂，将乳酸蒸馏去水，并逐渐增加真空度，反应数小时后，真空状态下蒸馏出淡 黄色蜡状丙交酯粗品，经几次重结晶提纯处理后，得白色针状晶体，经真空干燥 后，再用辛酸亚锡等为催化剂，在无水无氧的条件下，在一定温度下进行开环聚 合，产物经提纯、真空干燥处理后可得白色聚乳酸纯品。用这种方法可以制备相 对分子质量高达7 0 1 0 0 万的聚合物。 丙交酯的开环聚合，技术关键在于丙交酯的制取及提纯、聚合合成工艺的改 进和高效催化剂的选择。不纯的丙交酯不但难以聚合得到高相对分子质量的产 物，而且所含的少量水和乳酸易使它重新水解成为乳酸，难以保存。因此制得的 丙交酯必须经过提纯才有使用价值。提纯丙交酯的传统方法是重结晶法，用于制 作手术缝合线等相对高相对分子质量聚合物的丙交酯需重结晶四次，其一次回收 率最大只达9 3 1 【l5 1 ，且提纯过程要浪费大量溶剂，溶剂回收困难，使成本增加。 这也是直接聚合法居高不下的主要原因。 丙交酯开环聚合的工艺条件研究的较为充分，到目前为止人们已经开发了很 多种开环催化剂。按化合物类型分，催化剂有质子酸型、卤化物型、阴离子型、 有机铝化合物、锡盐类、稀土类化合物等1 1 6 1 。按开环聚合的机理分，有阴离子型 开环聚合、阳离子型开环聚合、配位型开环聚合、醚催化开环聚合等【1 7 掩】。其 中配位聚合研究最深，应用最广，其聚合机理依催化剂的种类不同而不同。辛酸 亚锡 s n ( o c t ) 2 】是最典型的配位插入反应的催化剂，是一种强的l e w i s 酸，能与带 有o h 的p l l a 链形成络合物，这种络合物与l a 络合，使酰氧键断裂，引发聚合。 这种引发剂的特点是参加反应的两部分都与s n 原子形成配位，反应中无金属- 氧 键的断裂。s n ( o c t ) 2 引发效率高，可用于制备相对分子质量较高的p l a 及其共聚 物，并己通过美国食品药物局检验，可作为食品添加剂，从而成为最常用的引发 剂。目前对其催化机理的研究较为公认的是非离子配位插入聚合【1 w 。 在聚合反应具体实施过程中，人们一般采用本体聚合和熔融聚合。这两种方 法操作简便易行，易于获得高相对分子质量聚合物。为了合成高相对分子质量的 聚乳酸，人们又对聚合反应的条件做了详尽研究，发现通过重结晶控制的单体纯 度以及聚合真空度是获得高相对分子质量的最重要条件。 第一章绪论 1 2 p e l a 嵌段共聚物 p l a 具有良好的生物相容性，对人体无毒、无积蓄，是一种很有应用前景 的高分子材料。但是由于p l a 主链中侧甲基的存在，使它的亲水性较差，用于体 内时会造成细胞亲和性不好，从而降低了它的生物相容性，降解速度较慢，在体 内长期存在的易引起炎症和肿胀并发症 2 0 l 。在高分子药物控制释放体系中，由于 对不同药物要求其载体材料具有不同的降解速度，而单靠调节p l a 相对分子质量 及其分布来调节降解速度有很大的局限性。单纯的聚乳酸均聚物已不能满足要 求。因此近年来通过分子设计合成以聚乳酸为主的各类共聚物，改善聚乳酸的降 解性能和生物兼容性已成为研究的一个焦点。 p e g 具有优良的生物相容性和血液相容性、亲水性和柔软性，在体内能溶 于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。因此，它在医学上 的应用受到了广泛的重视，并获得了f d a 的认可。更难得的是，当p e g 和其它分 子偶合时，它的很多优良性质也会随之转移到结合物中。在药物工业中p e g 可用 作药物辅料以提高药物的各种性能，如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等i z 。 然而，p e g 是非降解的，相对分子质量大于1 0 0 0 0 的p e g 由于其在液相中有较大 的流体力学半径而无法通过肾小球毛细血管的内皮细胞田j ，只有低相对分子质量 的p e g 可以被吞噬细胞所吞噬或透过渗滤膜而排出体外，因此常用低相对分子质 量的p e g 来与丙交酯共聚以改善p l a 支架的亲水性。 i 扫p e g 和p l a 结合而成的p e l a 嵌段共聚物( p e l a ) ，由于p e g 的引入，破坏 了原有晶体的结构规整性，使其结晶性能下降，分子链的柔性也随着p e g 柔性链 的引入而提高，有效的调节了材料的物理机械性能和表面性能，使其成为性能更 加优良的医用生物高分子材料。特别是其在医药方面的应用，通过调节p e l a 嵌 段共聚物中两者的共聚比或共聚物的相对分子质量大小，可对其降解速度进行灵 活的调节。p e l a 嵌段共聚物作为一些半衰期短、稳定性差、易降解且毒副作用 大的药物控制释放制剂的可溶蚀基材，有效拓宽了给药次数和给药量，提高了药 物的生物利用度，最大程度减少了药物对全身特别是肝、肾的毒副作用1 2 引。 1 2 1p e l a 嵌段共聚物的研究 p e l a 嵌段共聚物可以提高与亲水性药物如蛋白抗原、氨基酸、核酸、多肽 等的生物相容性，这种材料可作为药物控释体系特别是蛋白质、多肽、氨基酸与 核酸的良好载体材料。因此，由p e g 和p l a 制备p e l a 嵌段共聚物成为国内外研 究热点。 h u 等采用差式扫描量热分析仪( d s c ) 和凝胶渗透色谱分析仪( g p c ) 研究 第一章绪论 了p l a 中引入不同重量比聚乙二醇形成共聚物的水解情况，认为共聚物体系中水 解性p e g 软段的存在，水解1 0 0 h 后，相对分子质量分布呈线性双峰分布，证实水 解p e g 软段的引入对p l a 的降解有明显的影响 2 4 j 。 k i s s e lt 等【2 5 】利用端基修饰p e g 与三乙基铝( a i e t 3 ) 反应制得大分子烷氧基 引发剂，用于引发l a 的溶液聚合和熔融聚合，得至t j p e l a 线型嵌段共聚物及星型 嵌段共聚物，两者均可考虑应用于蛋白药物释放。 d o n 9 1 2 6 】等合成了p e l a 共聚物，并用纳米自沉淀法制备包载紫杉醇的纳米粒 子，有望于在抗肿瘤药的控制释放上得到临床应用。邓先模等1 27 j 用p e g 与l a 开 环聚合制各出p e l a 共聚物。由于聚醚的引入，使聚合物具有亲水性和柔软性， 在药物控释中可作为表面活性剂、微球表面修饰剂。 g o p f e r i c h | 2 7 】等用m p e g 与p l a 聚合得到了两嵌段共聚物，研究了成骨细胞在 材料上的粘附、增殖、分化等行为，发现亲水的聚乙二醇链段能够调节蛋白质的 吸附，从而改善细胞繁殖能力。 1 2 2p e l a 嵌段共聚物的合成 p e l a 嵌段共聚物的合成方法通常有3 种：( 1 ) 丙交酯( l a ) 与生成p e g 的单体 环氧乙烷( e o ) 共聚合； ( 2 ) l a 与p e g 共聚合；( 3 ) 在各种p e l a 共聚物基础上 用二异氰酸酯、二酸酐、不饱和键光照交联聚合等扩链手段进一步提高相对分子 质量。其中，应用最多的是第二类方法，即用p e g 等引发l a 进行开环聚合。 1 2 2 1 l a 与e o 开环共聚合法 l a 与e o 开环共聚合通常在甲苯溶液中进行，以锡、铝有机金属催化剂催化， 获得p e l a 多嵌段共聚物。浙江大学朱康杰等最早报道了l a 与e o 开环共聚，反 应在9 0 ( 2 的甲苯溶液中进行，以a 1 e t 3 h 2 0 为催化剂时效果最好，反应8 h 后，共 聚物的产率和特性粘度m 分别为6 0 和1 8 5 d l g ，达到最大i z 引。以萘钾、3 ，3 - 二乙氧基丙醇为引发体系，采用逐步阴离子聚合法，先使e o 开环变成末端活性 的聚环氧乙烷阴离子，再引发l a 开环聚合，可以得至i j p e l a 两嵌段的共聚物1 2 9 1 ， 此共聚物中，p e g 末端的缩醛结构在酸性溶液中易转变为醛基，醛基可以与蛋白 质等大分子中的氨基反应而键合，因此，这种特殊的二嵌段共聚物能在水相中充 分发挥p e g 链段阻抗非特异性蛋白的作用，或将醛基进行其它转变而进一步改善 材料的性能【j o l 。 1 2 2 2l a 与p e g 共聚合法 由于p e g 处理、使用比e o 更方便、安全，因此l a 与p e g 共聚合法在p e l a 共 第一章绪论 聚物的合成中更为常用。 宋谋道等人【3 i 】合成了特性粘度m 在0 4 8 1 3 2 d l g 的嵌段共聚物，发现p e g 的投入质量分数由0 3 3 增加到1 1 7 6 时，共聚物的m 和强度下降，断裂伸长率 增加，材料逐渐由脆性向韧性转变，玻璃化转变温度由3 7 下降到2 3 。全大萍 等1 3 2 】也用l a 与p e g 共聚和法合成了三嵌段共聚物，并发现p e g 相对分子质量或 组成分数越大，其降解速率越快。 在与l a 熔融共聚合时，如果使用仅有一个端羟基的聚乙二醇单甲醚 ( m p e g ) ，则可获得p e l a 两嵌段共聚物。目前多采用乳酸直接聚合法及开环 聚合法制备p e l a 两嵌段共聚物。乳酸直接聚合方法简单，但反应体系中存在着 游离乳酸、水、聚酯及丙交酯的平衡，反应副产物一水在粘性熔融物中难以除去， 很难保证反应向生成聚合物方向进行，所得聚合物的相对分子质量很小，只有 5 0 0 0 左右【，3 j 。天津大学化工学院的董岸杰等人采用熔融缩聚法合成的一系列d ， p e l a ，采用纳米沉淀技术制备p e l a 纳米胶束，并对其进行了详细表征p 剞。 要获得较高相对分子质量的p e l a 共聚物一般采用l a 开环聚合法。该法分 为两步：第一步，由乳酸脱水环化制得丙交酯；第二步，以m p e g 引发精制过 的丙交酯开环聚合制得相对分子质量较高的p e l a 二嵌段共聚物。影响开环聚合 的因素有很多，如单体纯度、聚合真空度、温度、时间、催化剂等，其中关键在 于丙交酯的提纯和催化剂的选择，丙交酯的制备需要在高温( 2 0 0 0 c 以上) 和高真 空( 1 m m h g 以下) 进行，同时对丙交酯的提纯要多次重结晶，并进行真空干燥， 充分脱除水分。 德国l u c k e 等人用不同相对分子质量的m p e g 以辛酸亚锡为催化剂，经开 环聚合制得p e l a 二嵌段共聚物，并对其进行h - n m r 、x p s 等各项测试。研究 表明m p e g 的表面覆盖率越高，蛋白质和缩氨酸在表面的吸附率就越小p 引。 长春应用化学研究所的景遐斌等人用开环聚合的方法制成了羟基封端的 p e l a 二嵌段共聚物，并将其应用于抗癌药的可控释放领域，采用乳液静电纺丝 法制得包载亲水性抗癌药阿霉素的p e l a 超细纤维。纤维形貌良好，药物分散均 匀，且释放得到的药物活性没有损失【3 8 】。 1 2 2 3 p e l a 共聚物扩链法 将p e l a 共聚物用甲苯二异氰酸酯进行扩链，可以制备具有弹性的p e l a 多 嵌段共聚物【3 9 1 。m p e g ：j 发l a 开环的p e l a 两嵌段共聚物，如果继续用六亚甲基 二异氰酸酯( h m d i ) 进行扩链，也可以得到p e l a 三嵌段共聚物，其水溶液是 一种热敏性的水凝胶。在降温过程中，该共聚物会由液态转变为凝胶。改变共聚 物各组分的链段长度，可以改变其凝胶化的温度，目前凝胶化温度为4 5 。c 的共聚 第一章绪论 物已经获得【矧。这些水凝胶对于药物缓释具有重要意义。 以丁二酸酐为偶联剂，在d c c 、d m a p 存在下，在二氯甲烷中室温反应2 4 h ， 可使p e l a 预聚体扩链成多嵌段共聚物。当l a e g 摩尔比为1 ：1 时，扩链前重均 相对分子质量( m w ) 为8 5 0 0 ，m 为0 2 0 d l g ；丁二酸酐扩链后，m w 为5 3 8 0 0 ，h 】 为1 2 0 d l g 。增加l a 用量，m w 和h 】都响应增大。该合成方法对获得力学性能 好的p e l a 多嵌段共聚物简便易行1 4 1 。 1 2 3p e l a 的性质 p e l a 嵌段共聚物，总体来说，易溶于卤化烷烃，如氯仿和二氯甲烷等；溶 于四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮，不溶于醇类溶剂如甲醇和乙醇等，在水中则易形 成胶束。但是依据p e g 和p l a 链段相对分子质量的大小和p l a 构型的不同，p e l a 嵌段共聚物的性质有所不同，不同化学组成和相对分子质量的嵌段共聚物有着不 同的亲水性和释药动力学。一般而言，低相对分子质量、p e g 含量高的p e l a 嵌 段共聚物亲水性好、释药快；而高相对分子质量、p l a 含量高的嵌段共聚物在水 中溶解度小【4 2 , 4 3 1 。所以通过控制反应物的分子质量以及p e g 含量，就可以影响载 入共聚物中药物的释放。近年来，p e l a 嵌段共聚物作为疏水性药物载体被广泛 研究。与纯粹的p l a 相比，共聚物具有亲水性好、玻璃化温度低等优点【4 2 4 ) j ，能 更好地发挥疏水性药物的药效。中国药科大学药剂学教研室对p e l a 嵌段共聚物 的组成、结构进行了研刭4 4 i 。1 h n m r 图谱表明，嵌段共聚物中的p l a 与p e g 的 含量比与实际投料量相近，说明只要控制反应物的投料比，就能得到不同的嵌段 共聚物：d s c 图谱则显示，共聚物的比例与共聚物的玻璃化温度呈线性关系，因 此可以通过玻璃化温度来考察p e l a 嵌段共聚物的组成情况【的j 。 p e g p d l a 嵌段共聚物的p d l a 相是非晶态的，具有较高的药物释放和降解 速率，因此常被用来作为药物的纳米载体，与此相关的研究较为广泛；而p e l a 嵌段共聚物的结晶性较强，降解速率和药物释放速率较慢，但将其胶束作为药物 载体，可以有效的增溶疏水性药物，提高药物的生物利用度，还可大大降低药物 的毒副作用，增强药物的靶向作用。 1 2 4p e l a 生物医学领域的应用 1 2 4 1组织工程领域的应用 组织工程支架材料是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体的材料，它是 组织工程化组织的最基本构架。利用合成可降解的聚合物，结合细胞的培养增殖 和生长因子促进组织形成的过程，可以促进软骨再生，这种组织工程新技术可望 很快就成为一种在临床上普遍应用的新技术，并进一步发展和开拓，产生其他组 第一章绪论 织细胞，如骨骼、肌键、肌肉等，甚至可为肝、胰等细胞移植铺开道路。 高相对分子质量p l a 是一种硬而脆的材料，缺乏柔性和弹性。但p e l a 共聚 物中，随着p e g 含量的增加，虽然强度有所下降，伸长率增加，但材料逐渐由脆 性向韧性转变，因此，调节共聚物组分中p e g 的含量，克h 艮p l a 材料的脆性，可 以制备可生物降解的弹性管道材料。组织工程的发展，不仅要求改善p l a 材料的 疏水性能，还要求在p l a 材料表面固定生物活性因子，促进细胞与生物材料之间 的选择性作用。利用p e l a 两亲共聚物可以满足这些要求。一方面，亲水性的p e g 链段可以改善p l l a 的疏水性能，调节其降解速率。另一方面，材料表面的p e g 可 以阻止非特异性蛋白的吸附，而且利用p e g 链端头的官能基因固定生物活性分 子，还可以改善细胞材料界面，促进细胞在材料表面的粘附、铺展、分化等。 用p e g 对p l a 材料进行表面改性，可以作为细胞培养的支架材料。例如， k u b i e s 4 6 】等人用p e l a - - - 嵌段共聚物与p l a 共混作为组织工程支架材料，共聚物 可以在材料表面形成具有不同表面能和官能团的结构化微区。l u c k e 等 4 7 1 对含甲 氧基端基的p e l a 一- - 嵌段共聚物结构和表面性质进行了研究，并评价了其在组织 工程领域中的适用性。共聚物的本体结构和表面性质都能通过调节共聚物组成来 加以控制，因此可以调控蛋白和肽类分子的黏附，实现生长因子持续释放促进组 织生长。s a i t o 等【4 8 】发现埋植人体内的p e l a 压片能吸收体液发生溶胀，这种溶胀 性质使得这类材料在修复骨组织缺陷方面有一定意义。 1 2 4 2 药物控制释放体系中的应用 在药物制剂领域中，可将各种生物可降解性高分子材料以不同方式组合到制 剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作用。与以往的常规 剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是：能够减少给 药次数，避免夜间给药，改善患者的顺应性