（材料学专业论文）含吡啶母环杂环化合物的合成、表征及生物活性研究.pdf

上海大学博士学位论文 摘要 杂环化合物尤其是含氮杂环化合物由于具有生物活性高、环境相容性好、作用 靶标新颖等特性，已成为农药和医药创制中的研究热点。基于活性含氮杂环化合物 的结构特征，本文采用分子设计和药效团合理拼接等手段，合成了五类6 7 个新型 含吡啶母环的杂环化合物，经1 hn m r 、i r 、m s 和元素分析进行结构表征，所有 化合物均未见文献报道。采用x r a y 单晶衍射，解析了化合物ia d 、i i a b 、i i b b 和v i 的晶体结构。探索了一种反应条件温和的合成酰胺类化合物的新方法。生物 活性测试表明，部分化合物对粘虫显示出较好的生长调节活性。全文内容概括如下： 以乙酰丙酮为起始原料，先合成中间体2 ，6 二甲基3 ，5 二乙酰基吡啶，再经亲核 加成消除、肼关环和氮酰化等一系列反应，设计合成1 0 个未见报道的吡啶联吡唑类 化合物。通过对目标化合物ia 。d 进行x - r a y 衍射单晶测定和结构解析，对氮酰化的 反应机理进行了探讨。 以中间体2 ，6 二甲基3 ，5 - - 7 , 酰基吡啶为原料，先与芳香醛发生缩合反应，然后 与肼关环得到1 6 个未见报道的吡啶联吡唑啉类化合物，通过对同分异构体化合物 i i a b 和i i b b 进行x - r a y 衍射单晶测定和结构解析，对目标化合物的外消旋体i i a 系 列和内消旋体i ib 系列成功进行了区分。7 个化合物经除草、杀虫和杀菌活性测试， 表现出较弱的生物活性。 以乙酰乙酸乙酯为起始原料，先合成中间体2 ，6 二甲基3 ，5 二乙氧羰基吡啶，通 过选择性肼解得到双边和单边吡啶酰肼，分别经关环，同时利用吡唑环具有良好的 离去性能，在酸催化下胺解反应合成1 5 个未见报道的双边和8 个单边吡啶酰胺类化合 物，并对酸催化条件下酰基吡唑的胺解机理进行了探讨。该合成过程反应条件温和， 且未见文献报道。其中，8 个化合物对2 龄粘虫具有较好的生长抑制活性，但对豆蚜 表现出较弱的致死活性。 以中间体双边和单边吡啶酰肼为原料，改进了1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物的合成方法。 分别与芳醛进行缩合反应生成双边酰腙和单边酰腙，然后用n b s 作卤代试剂进行成 环反应合成1 2 个未见报道的吡啶联嗯二唑类化合物a 和b ，并对分子内成环的反 v 上海大学博士学位论文 应机理进行了探讨。其中，1 0 个化合物对2 龄粘虫具有生长抑制活性，7 个化合物对 黄瓜炭疽病和瓜白粉病显示出一定的防治效果，但化合物的除草活性较弱。增加分 子柔性有利于提高吡啶联嗯二唑化合物的昆虫生长抑制活性。 以单边吡啶酰肼为原料，经加成、环合反应，合成9 个未见文献报道的吡啶联三 唑并噻二唑稠杂化合物( v ) 。化合物v i 经x r a y 单晶衍射呈平面刚性结构。7 个化合 物对2 龄粘虫表现出一定的生长抑制活性。 关键词：杂环；吡啶；酰胺；生物活性。 v i 上海人学博士学位论文 a bs t r a c t n a t o mh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a v ed r a w nm u c ha t t e n t i o ni nt h er e s e a r c ha n d d e v e l o p m e n to fm e d i c a la n da g r i c u l t u r a lf i e l d sd u e t ot l l e ya l w a y ss h o wh i g hb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s g o o de n v i r o n m e n t a lc o m p a t i b i l i t i e sa n dd o v e li n t e r a c t i n g - t a r g e tp r o p e r t i e s a c c o r d i n gt ot h ep r i n c i p l eo fm o l e c u l ed e s i g n i n ga n dc o m b i n a t i o no fa c t i v eg r o u p s ， s i x t y s e v e nn o v e lh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sb e a r i n gp y r i d i n em o i e t i e sw e r es y n t h e s i z e d f r o mav e r s a t i l ep r e c u r s o r3 , 5 d i f u n c t i o n a lg r o u p sp y r i d i n e d e r i v e df r o mt h eo x i d a t i o n h a n t z s c hp y r i d i n e 舢lo ft h e mw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m r , i r , m ss p e c t r o s c o p i e s a n de l e m e n t a la n a l y s i s i na d d i t i o n ，t h er e p r e s e n t a t i v ec o m p o u n d sia d ，i ia b ，i ib - b a n dv - iw e r ef u r t h e rc o n f i r m e db yx r a yd i f f r a c t i o nc r y s t a l l o g r a p h i ca n a l y s i s af e a s i b l e r o u t ef o rf o r m a t i o no fa m i d eb o n du n d e rm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw a sd e v e l o p e d m e a n w h i l e ，t h eb i o a c t i v i t i e so ft h et y p i c a lp r o d u c t sw e r ea l s oi n v e s t i g a t e d ，s o m eo ft h e m s h o w e dg o o da c t i v i t yt oa d j u s tt h eg r o w t ho fm y t h i m n as e p a r a t a t e nn o v e l3 , 5 - b i s ( p y r a z o l 一3 一y 1 ) p y r i d i n ed e r i v a t i v e s ( i aa n di b ) w e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d f r o m 3 , 5 - d i a c e t y l - p y r i d i n e s v i a a d d i t i o n - e l i m i n a t i o n ，c y c l i z a t i o n a n d n - a c y l a t i o nr e a c t i o n s t h es t r u c t u r eo fc o m p o u n di a - dw a sf u r t h e rc o n f i r m e db yx r d a n a l y s i s t h em e c h a n i s mo fa c y l a t i o nw a sd i s c u s s e d s i x t e e nn o v e l3 , 5 b i s ( p y r a z 0 1 3 y 1 ) p y r i d i n ed e r i v a t i v e s ( i iaa n di ib ) w e r e p r e p a r e df r o mr e a d i l ya v a i l a b l eh a n t z s c hp y r i d i n ev i ao x i d a t i o n , c o n d e n s a t i o na n d c y c l i z a t i o nr e a c t i o n s t h ed i a s t e r e o m e r s ( i ia ，i ib ) c o u l db es e p a r a t e db yc o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t h es t r u c t u r e s o fe n a n t i o m e ri iaa n dm e s o m e ri ibw e r ef u r t h e r c o n f i r m e db vx r da n a l y s i s ，r e s p e c t i v e l y s e l e c t e ds e v e nc o m p o u n d ss h o w e dl o w e r h e r b i c i d a la c t i v i t y , i n s e c t i c i d a la c t i v i t ya n da n t i f u n g ia c t i v i t y f i f t e e nn o v e l3 , 5 - b i sa n de i g h t3 - m o n oa m i d eb o n dp y r i d i n ed e r i v a t i v e s ( i l i aa n d b ) w e r es e l e c t i v e l ys y n t h e s i z e df r o m3 , 5 一d i e t h o x y l c a r b o n y l - p y r i d i n e sv i ah y d r a z i n o l y s i s ， c y c l i z a t i o na n da m i n o l y s i sr e a c t i o n s ，i nw h i c ht h ep y r a z o l eg r o u p ss e r v e da se x c e l l e n t 1 e a v i n gg r o u p s 1 1 1 em e c h a n i s mf o rt h ef o r m a t i o no fa m i d eb o n di nt h ep r e s e n c eo fa c a t a l y t i ca m o u n to fa c i dw a sp r e s e n t e d t h u s ，af e a s i b l er o u t ef o rf o r m a t i o no fa m i d e b o n du n d e rm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw a sd e v e l o p e da n di th a sn o tb e e nr e p o r t e dy e t s e l e c t e de i g h tp r o d u c t se x h i b i t e dg o o da c t i v i t yt oi n h i b i tt h eg r o w t ho f2i n s t a rl a r v a eo f m y t h i m n as e p a r a t aa n dw e a ki n s e c t i c i d a la c t i v i t ya g a i n s ta p h i sc r a c c i v o r ak o c h as e r i e so f3 , 5 b i so r3 - m o n o ( 1 ，3 ，4 o x a d i a z 0 1 2 y 1 ) p y r i d i n e s ( i v aa n d i v b ) w a s o b t a i n e db yc o n d e n s a t i o no f3 5 - b i s a c y l h y d r a z i d e - p y r i d i n ea n d3 - a c y l h y d r a z i d e - p y r i d i n e w i t ha r y l d e h y d e s f o l l o w e db yi n t r a - m o l e c u l a rc y c l i z a t i o nr e a c t i o n s n l em e c h a n i s mo f i n t r a - m o l e c u l a rc y c l i z a t i o ni nt h ep r e s e n c eo fn b s a sh a l o g e n a t i o nr e a g e n tw a sa l s o d i s c u s s e d b i o a c t i v i t yt e s ts h o w e dt h a tt e nt a r g e tc o m p o u n d se x h i b i t e dp r e f e r a b l ei n h i b i t a c t i v i t yt ot h eg r o w t ho f2i n s t a rl a r v a eo fm y t h i m n as e p a r a t a m e a n w h i l e ，s e l e c t e d v u 一 上海大学博士学位论文 s e v e np r o d u c t ss h o w e dab i ta n t i f u n g ia c t i v i t y a g a i n s tc o l l e t o t r i c h u mo r b i c u l a r ea n d s p h a e r o t h e c af u l i g i n e ，b u te x h i b i t e dw e a kh e r b i c i d a la c t i v i t y t h er e s u l t so fp r i m a r y s t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i ps h o w e dp r o p e r l yi n c r e a s i n g f l e x i b i l i t y o fc o m p o u n d s b e n e f i t e dt ob i o a c t i v i t y n i n en o v e l5 - ( 1 ，2 ，4 ) - t r i a z o l 3 ，4 一b 】 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l 一3 - y 1 - n i c o t i n i ca c i de t h y le s t e r d e r i v a t i v e sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e df r o m3 - a c y l h y d r a z i d e - p y r i d i n ev i aa d d i t i o n ， c y c l i z a t i o nr e a c t i o n s ，a n ds oo n t h es t r u c t u r eo fc o m p o u n dv iw a sf i l r t h e rc o n f i r m e d b yx r da n a l y s i s s e l e c t e ds e v e nc o m p o u n d sw e r ef o u n dt oi n h i b i tt ot h eg r o w t ho f2 i n s t a rl a r v a eo fm y t h i m n a s e p a r a t a k e y w o r d s ：h e t e r o c y c l e ；p y r i d i n e ；a c y l a m i d e ；b i o a c t i v i t y 上海大学博士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。除 了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表或撰 写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：衅日期：掣 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公 布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：导 日期：掣： = 丑 上海大学博士学位论文 第一章绪论 1 1 杂环化合物的重要性 在医药和农药的研究发展中，杂环化合物具有十分重要的地位，无论是含杂 环的天然产物及其修饰产物，还是人工合成的含杂环新化合物，在医药和农药的 研究开发中都具有举足轻重的作用。 杂环化合物是以含有一个或多个杂原子( 0 、n 或s ) 的五元或六元环系或稠环 系为主的一类化合物。自1 8 5 7 年a n d e r s o n 从骨焦油中分离出吡咯，1 8 7 0 年 s c h e e l e 制出呋喃和1 8 8 2 年m e y e r 戏剧性地发现噻吩以来，至今不过一个多世纪， 杂环化合物的数量已占到注册的2 0 0 0 多万个有机化合物的一半以上。随着杂环化 合物数量的迅速增加，其种类也越来越多，结构越来越复杂，并被广泛应用于各个 领域。 在生物化学和药学领域，杂环化合物占有极为突出的地位。在动物体内起着重 要生理作用的维生素、氨基酸、核酸、血红素都是含有生物活性的氮杂环化合物； 植物中的有效成分生物碱类药物如镇痛的吗啡、抗疟疾的奎宁、抗癌的喜树碱和 治高血压的利血平等也是含氮杂环化合物。对于具有划时代意义，挽救了无数个生 命的青霉素，仍是含氮杂环化合物。就药物依赖于杂环的原因，可能是杂环较之脂 肪族或芳香族化合物不易在代谢过程中受到破坏，能够持续有效地作用于机体眩1 。 在农药方面，杂环化合物同样受到极大关注。目前，农药正在朝着高效、低 毒、环境相容性好的方向发展，特别是近十多年来，杂环化合物在农药发展中显 示出十分重要的作用，逐渐成为农药创制的主流，使农药发展进入到一个超高效 的新纪元口1 。世界农药专利中，大约有9 0 为杂环化合物，其中7 0 为含氮杂环化 合物。究其原因主要是在杂环化合物中，有些超高效农药的用量仅为5 一l o g h m 2 。 这些超高效农药的使用，不仅使得使用成本大大降低，更重要的是将对环境的影 响降低到了很小的程度。杂环化合物的另一个特点是大多数杂环化合物新农药对 温血动物的毒性很低，对鸟类、鱼类的毒性也很低。因此，杂环化合物农药的发 展将会使化学农药进入到一个绿色农药的新阶段。 上海大学博士学位论文 杂环化合物是医药和绿色农药研究发展的方向，含氮杂环化合物更是其中的 研究重点。 1 2 具有生物活性的吡啶类化合物在医药和农药中的应用 吡啶是有机合成中一个常见且十分重要的杂环化合物。众所周知，吡啶和苯 是生物电子等排体。尽管两者在诸多方面是相似的，但两者的疏水性差别较大( 苯 的疏水常数为1 9 6 ，吡啶则为0 6 5 ) h 1 ，因此，由吡啶替代苯环而得到的新化合物 往往具有更高的生物活性、低的毒性、高的内吸性或更高的选择性等。正因为吡 啶环在药物分子设计中具有如此独特的效应，所以这类化合物的研究至今方兴未 艾，并不断有新药产品问世。 吡啶衍生物的用途广泛，主要可以归纳为4 个方面，即医药及其中间体、农药 及其中间体、化工及其中间体、染料。医药及其中间体有氟哌酸、维生素a 、抗肿 瘤药物地塞米松、乙酰螺旋霉素、烟酸、烟酰胺、异烟酸、溴化十五烷基吡啶、 2 一乙烯基吡啶，化工及其中间体有氧代吡啶、五氯吡啶，染料有n 一乙基吡啶酮系 列。作为农药及其中间体，自从吡啶类杀虫剂一烟碱硝基烯类被开发以后，含 吡啶类的农药得到迅速发展，引起人们广泛关注。吡啶已经覆盖农药中所有的应 用领域和各种结构类型。从应用领域看，不但有除草剂、杀菌剂，而且有高效的 杀虫剂。从结构类型看，除个别较为独特外，绝大部分已形成系列。 1 2 1 吡啶醚类化合物 该类化合物可简单分为( 芳) 烷氧基吡啶类化合物、芳氧基吡啶类化合物及 相应的硫醚类化合物。 ( 芳) 烷氧基吡啶类化合物主要具有杀虫、杀螨、杀线虫及抑制植物病原菌等 活性。如化合物1 - 1 在5 0 ug m l 下可以1 0 0 控制谷类作物田中的半翅目幼虫畸1 ； 化合物卜2 具有类似保幼激素的活性，在5 01 tg i i l l 下可以抑制稻褐飞虱幼虫3 ， 可以用作昆虫生长调节剂与杀虫杀卵剂。 2 上海大学博士学位论文 ，o c h 3 孓刚2 ，赫2 叩3 c 盯c i c 2 h 5 h 5 芳氧基吡啶类化合物绝大多数具有除草活性。如化合物1 - 3 施用量为2 0 磅英 亩就可以完全防除玉米、水稻田中的反枝苋等杂草；化合物l 一4 对水稻有着很好除 草活性和选择性。 ，c i 叩心。口慨 啜： 近年开发的吡氟禾草灵( 卜5 ) 踟、毗氟氯禾灵( 1 - 6 ) 嘲、c g a l 8 4 9 2 7 ( 1 - 7 ) 等均是良好的原卟啉氧化酶抑制剂，主要用于旱地作物田除草。 叩口。q 热2 叫柙 c i 叩备。口施2 c s c 备。岔。芑涂 从以上结构可以发现，这些分子中都含有氟原子。这是因为氟原子的电子效 应和模拟效应能改变分子内部电子密度的分布，提高了化合物的脂溶性，使其在 生物膜上的溶解性增强，从而促进其在生物体内吸收、传递、代谢，因此氟原子 的引入在药物研发中越来越普遍。 吡啶硫醚类化合物主要具有杀菌活性。如化合物1 - 8 是麦角甾醇的生物合成 抑制剂，有很高的杀菌活性呻1 ；化合物1 - 9 和i - i 0 在2 5 0ug m l 下可1 0 0 控s u d , 麦、大麦田中的禾白粉菌n0 u 3 。 上海大学博士学位论文 1 2 2 吡啶酮类化合物 c i 嗡r 吡啶酮类化合物是近年来才见报道的一类新型活性化合物，主要具有除草活 性。如化合物1 - 1 1 在0 5 k g h m 2 用量下可以1 0 0 控制野燕麦、稗草等禾本科杂草 以及白芥、苘麻等阔叶杂草n 2 1 ；化合物1 - 1 2 在1 5 9 h m 2 用量下可完全控制萤蔺、 鸭舌草等多种农田杂草n 引。 1 2 3 吡啶肟类化合物 o c i 此类化合物主要具有除草和杀菌活性。如化合物卜1 3 在2 k g h m 2 用量下苗前 处理可以控制稗草等杂草，而对水稻幼苗安全n4 l ；化合物1 - 1 4 在5 0 0pg m l 下可 以1 0 0 控制番茄作物病害n 5 m 1 ；化合物1 - 1 5 在5 0m g l 下对灰霉病具有很好的防 效1 钥。 f y 护泸d 1 2 4 吡啶羧酸类化合物 凡 飞i 此类化合物主要具有除草活性。如化合物卜1 6 属合成生长素类除草剂，具有 4 一 z 、n 上海大学博士学位论文 内吸作用，能快速被植物的叶和根部吸收，主要用于草坪除草，防除一年生或多 年生阔叶杂草，持效期长1 引；化合物卜1 7 在2 5 0m g l 下也具有很好的除草效果1 9 3 。 c l 0 h 3 c 1 2 5 吡啶甲胺( 新烟碱) 类化合物 此类化合物是上世纪8 0 年代末发现的一类新型杀虫剂，其作用机制同天然 产物烟碱的作用机制一致，作用靶标是烟碱性的乙酰胆碱受体( n a c h r ) ，因此，此 类化合物被称为新烟碱类化合物。由于它们具有杀虫谱广、高效、低毒、内吸性 和植物传导性好、持效期长、作用机制新颖以及环境相容性好等生物化学特征， 使其获得了巨大的成功。自从吡虫啉( 1 - 1 8 ) 进入市场后，新烟碱类化合物已成 为发展最快的一类化学杀虫剂。近年来已经商品化的此类杀虫剂除了吡虫啉外， 还有啶虫脒( 1 - 1 9 ) 和噻虫啉( 1 - 2 0 ) 等呦1 。 h q 、 ，c h 3 宣吣c lc 1 9 洲静3 1 2 6 吡啶酰胺类化合物 c 。q 旷祭c h c n 此类化合物具有广泛的生物活性，从上世纪5 0 年代至今，被用作除草剂、杀 虫剂、杀菌剂和植物生长调节剂。 1 2 6 1 吡啶甲酰胺类化合物 酰胺类化合物是较早的一类高效、高选择性的除草化合物，烯草胺是由孟山 都公司于1 9 5 6 年推向市场的除草剂。将吡啶环引入酰胺类化合物的开发研究相对 较晚，其中最具代表性的有上世纪9 0 年代开发的高效广谱除草剂吡氟草胺( 1 - 2 1 ) 乜妇 和氟吡草胺( 卜2 2 ) 吻矗3 1 等。 上海大学博士学位论文 衍邑一| j b f 取三替f o 近几年来，人们对此类化合物的研究非常活跃，发现此类化合物中不少具有 很好的杀虫、杀菌活性。如化合物1 - 2 3 在1 0 0l ag m l 下可以8 0 - 1 0 0 抑制稻瘟梨 型孢、苹果黑星菌等；化合物卜2 4 在8 0 0l ag m l 下可以1 0 0 杀死茄上的桃蚜嘲。 o i c ln h c h 2 s 0 2 弋c h 3 一 _ 。c 邺啷h 3 叩- - o n 。善4 m c l c 仓。仓o c 一2 嘞吼 c i 叩。心施2 叫。- n c f 。仓夯紫h 其他含吡啶的羧酸酯类化合物有：含吡啶的氨基甲酸酯类化合物主要具有杀 菌活性和杀虫、杀螨活性，如化合物1 - 8 5 在5 0 0ug m l 下对葫芦科刺盘孢有1 0 0 的保护和治疗作用国6 1 ：含吡啶的氰基丙烯酸酯类化合物具有良好的除草活性，并 且对茎叶处理活性高于土壤处理活性，对阔叶杂草活性高于禾本科杂草，如化合 物1 - 8 6 在3 0 0 9 h i 2 用量下可以很好地控制油菜等，而对玉米安全啪3 。 上海大学博士学位论文 1 - 8 5 o | i n h c o c h 2 c 三c h 1 2 1 0 多取代吡啶类化合物 三羔户等k 2 心 d p 洲州h d q 多取代吡啶类化合物作为除草剂最早出现在上世纪6 0 年代，早期开发的产品 多为在吡啶环上有诸如卤素、氨基等简单取代基。根据取代基的不同，将这类农 药分成氨基取代吡啶类和非氨基取代吡啶类。如1 9 6 3 年开发的毒莠定( 1 - 8 7 ) 刀 和已商品化的使它隆( 卜8 8 ) 删就属于氨基取代吡啶类除草剂。毒莠定具有植物 激素作用，对植物杀伤能力强。 c i c i 1 8 7 c i c o o h c l o c h 2 c o o h 非氨基取代的多取代毗啶类除草剂，如1 9 7 5 年道化学公司开发的绿草定 ( 卜8 9 ) 嘲，1 9 8 5 年孟山都和罗姆一哈斯公司开发的氟硫草定( 1 - 9 0 ) 1 0 0 ，随后 推出的除草剂噻草定( 卜9 1 ) 1 0 1 9 在1 5 0 2 0 0 0 9 h m 2 使用剂量下可防除众多一年生 禾本科杂草和某些阔叶杂草。但近年来此类化合物的报道不多。 1 9 0 1 2 1 1含吡啶的环己烯酮类化合物及其类似物 1 9 1 环己烯酮类或环己二酮类除草剂是一种a c c a s e 抑制剂，其作用机理是以 a c c a s e 为作用靶标，抑制禾本科植物体内的脂肪酸合成，选择性高，在植物体内 传导，能够苗后防除一年或多年生禾本科杂草。它具有高效、低毒、施用期长、 1 6 c o 国x 懈 页 上海大学博士学位论文 对后茬作物安全等优点，因而在除草剂中占有重要地位。 此类除草剂是1 9 6 7 年日本曹达公司在杀螨剂苯螨特的基础上，引入天然产物 香豆素的吡喃环结构，经进一步优化而创制的。1 9 7 3 年开发出第一个产品禾草灭， 1 9 7 8 年将其商品化。 含毗啶的环己烯酮类化合物基本上全是由先正达公司报道的，主要具有除草 活性。如化合物1 - 9 2 、1 - 9 3 、1 - 9 4 在2 5 0 9 h m 2 剂量下对反枝苋、稗草、马唐、黍 属和番薯属等杂草的防效均可达到8 5 - 1 0 0 n 0 2 。1 0 制。 o h 沁? 乒洲e 1 2 1 2 其它含吡啶的化合物 1 9 3 1 9 4 化合物1 - 9 5 、1 - 9 6 和1 - 9 7 都是亚胺类化合物。1 - 9 5 在5 0i j g m l 下具有很高 杀菌活性，可作有效的工业杀菌剂m 引；卜9 6 在4 0 0i j g m l 下8 0 - 1 0 0 控制豆蚜、 稻褐飞虱等n 0 6 l ；卜9 7 在1 5 0 9 h m 2 用量下1 0 0 控制水稻田中的稗草、鸭舌草等n 0 7 1 。 咿啡n 弘洲3 化合物1 - 9 8 、1 - 9 9 和1 - 1 0 0 都是二氢吡啶类化合物。1 - 9 8 是优良的二氢吡啶酮 类除草剂，其作用方式是抑制类叶红素的生物合成，适用于防治玉米田中的一年 生阔叶杂草及某些多年生杂草；卜9 9 具有较好的杀细菌、真菌活性n 吲；1 - 1 0 0 在 1 3 8 9 h m 2 用量下n - j 8 0 - 1 0 0 杀死菜豆作物上的螨类n 恻。 1 7 b 卯 啄” 伯 n父萝q h 刑 一 9 hh 5 b 卅 。 对q 上海大学博士学位论文 c h 3 1 9 8 c f 3 吼器o 。 化合物i - i 0 1 是a g n i e s z k a 设计合成的谷氨酸合成酶抑制剂，具有较好的除 草活性n 1 引。化合物卜1 0 3 是日本石原公司报道的，在杀菌剂苯菌酮( 1 - 1 0 2 ) 的基 础上利用生物等排，以吡啶环替代苯环所得，在1 2 5 m g l 下对众多作物白粉病具 有很好的防效m 。 c i 叫p 0 3 h p 0 3 h 2 2忙n 1 1 0 1 i o o l c i c ioo z | o o i 综上所述，含吡啶环的化合物类型繁多，生物活性也多种多样。含吡啶环的 化合物不仅高效、低毒，而且对人及有益生物有着卓越的环境相容性，符合新型 药物的发展要求和趋势。随着有机合成技术的不断发展，将吡啶与各种活性基团 或结构新颖的杂环相连有望发现具有较高生物活性或新颖结构的化合物。 1 3 本论文的研究意义、研究内容和技术路线 1 3 1研究背景 药物作为用于预防、诊断和治疗疾病的化学物质，在人类的生存发展过程中起 着重要的作用。随着科学技术的不断发展，人类生活水平的不断提高，人们对药物 的要求也越来越高。如何合成药效高、选择性高、副作用小且使用方便的药物一 直是制药工作者们努力的方向。农药是保证粮食丰收和经济作物丰产的基础，也 是农业可持续发展的重要保证。但现在许多农药的高毒、高残留、易产生抗性以 及对环境的污染，已威胁到我国现代农业的可持续发展，需要更新换代n 1 2 3 ，不断 研究和开发新的农药势在必行。 1 8 上海大学博士学位论文 新药的创制过程即先导化合物的发现和先导化合物的优化过程。所谓先导化 合物，是指通过生物活性测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药 物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生改变结构的发展潜力， 可以用作起始研究模型。发现先导化合物的途径可归纳为四类：随机合成、类同 合成、天然活性物质模型和生物合理设计。随机合成是发现先导化合物最基本的 途径。它具有非定向性和广泛性的特征。它的主要内容是分子设计、合成及生物 测定筛选。这种方法虽然工作量大、投资多、相对成功率低，但它的思路广阔， 发现新颖化学结构以及生物活性的机会多，有利于开辟新的品种领域，是被广泛 采用的g * j n 新药的基本途径。近年来组合化学的迅速发展，大大提高了新药的筛 选能力。类同合成又称为模拟合成，是新农药创制中常用的方法之一，即以已知专 利或其它文献报道的原有化合物为先导，衍生出二级先导化合物，从而开发出结 构不同的新品种；或者在原有活性结构基础上，对其进行结构变化和修饰，以提 高药效或选择性，谋求开发出同一系列的衍生物。该方法方向明确，研究成本低， 成功的机会多。虽经常会遇到知识产权问题，较难摆脱原有专利的覆盖，但这仍 不失为新农药创制的一个捷径。生物合理设计n ”3 是利用靶标生物体生命过程中某 个特定的生理生化作用机理作为研究模型，设计和合成能影响该机理的化合物， 从中筛选先导化合物，然后优化结构来开发新药的一条研究开发途径。生物合理 设计要求相关学科有高水平的结合，同时采用量子化学、分子力学、q s a r 等方法， 利用计算机辅助设计来指导合成工作。天然活性物质模型以具有活性的天然产物 为先导，进行结构改造和优化，它是寻找新药分子的另一个重要途径。天然活性 物质可以为我们提供新颖独特的结构，然而由于其合成过于复杂，使用往往会受 到限制。 在医药和农药的研究开发中，生物电子等排和活性基团拼接是优化和修饰先 导化合物的有效方法n 1 4 _ 1 1 5 j 。生物电子等排就是通过对先导化合物的优化和修饰， 克服先导化合物的不足，开发出具有更高生物活性、更高选择性、更低毒性、更 长或更短残效期的新化合物n 1 6 1 。活性基团拼接是将两种或更多的已知活性结构单 元进行多种方法的连接，以产生新的先导化合物，或将作用方式相同或不同的两 种分子连接在一起，以增强或产生新的药效，或者提高其选择性。值得注意的是， 由于生物体的复杂性，所得的活性化合物未必与预期的活性类型一致。 1 9 上海大学博士学位论文 1 3 2 研究意义 在医药和农药的研究发展中，杂环化合物尤其是含氮杂环化合物由于其类似 生物体内生物碱( 如嘌呤、嘧啶等) 结构，使其对靶标具有高度的专一性，并具有 良好的环境相容性，因此在农药和医药创制方面有广泛的应用前景。因此，探索 杂环化合物的合成及其生物活性是有机化学中最具生命力的研究课题。 在查阅大量文献后，发现吡啶作为苯的生物电子等排体是药物设计中的“明 星”分子，在农药和医药上具有重要的应用价值。近年来，吡啶类杂环化合物的 合成和应用研究发展非常迅速。本课题以h a n t z s c h 吡啶经芳构化反应的产物为原 料，利用分子设计和活性基团拼接，通过合成方法改进、探索新的合成技术，将 吡啶与吡唑、吡唑啉、酰胺、嗯二唑和三唑并噻二唑类稠杂环等活性亚结构结合 在同一分子中，以期合成结构新颖的双( 多) 杂环化合物，并筛选出具有高活性 和选择性的先导化合物，为新药的创制提供文献来源和物质基础。 1 3 3 研究内容和技术路线 1 为寻找具有高活性和选择性的先导化合物，利用活性基团拼接原理，设计 合成吡啶联吡唑( i ) 、吡啶联吡唑啉( i i ) 、吡啶酰胺类( ) 、吡啶联嗯二唑( ) 和吡啶联三唑并噻二唑稠杂( v ) 五大类化合物，用核磁共振氢谱( 1 hn m r ) 、红外 ( i r ) 、质谱( m s ) 、元素分析( e a ) 等表征手段对目标化合物进行结构表征。 1 ) 以乙酰丙酮为起始原料，先合成h a n t z s c h n 比啶，氧化得到中间体2 ，6 - - - i 甲 基- 3 ，5 - - - 乙酰基吡啶，再经亲核加成一消除、肼关环和氮酰化等一系列反应，将 吡啶、吡唑和芳酰氯进行活性拼接，设计合成吡啶联吡唑类化合物( ia 和ib ) ， 并对氮酰化的反应机理进行探讨。 2 ) 以中间体2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二乙酰基吡啶为原料，先与芳香醛发生缩合反 应生成查尔酮衍生物，然后与水合肼关环合成吡啶联吡唑啉类化合物( i ia 和i ib ) ， 设法对同分异构体进行分离和鉴定。 3 ) 为提高目标化合物分子结构的不对称性和反应产率，经过合成方法学的研 究，设计一种反应条件温和、新型高效的合成酰胺类化合物的途径。以乙酰乙酸 乙酯为起始原料，先合成h a n t z s c h 吡啶，氧化得到中间体2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二乙 上海大学博士学位论文 氧羰基吡啶。对此中间体选择性肼解，得到2 ，6 一二甲基一3 ，5 一吡啶二甲酰肼和2 ，6 一 二甲基一5 一乙氧羰基一3 一吡啶甲酰肼，分别经关环和酸催化下胺解反应合成双边吡 啶酰胺类化合物a 和单边吡啶酰胺化合物b ，并对胺解反应的反应机理进行探 讨。 4 ) 对l ，3 ，4 一噫二唑衍生物的合成方法进行改进，以中间体2 ，6 一二甲基一3 ，5 一 吡啶二甲酰肼和2 ，6 一二甲基- 5 - 乙氧羰基一3 一吡啶甲酰肼为原料，分别与芳醛进行 缩合反应生成双边酰腙和单边酰腙，然后尝试采用n b s 和n c s 作为卤代试剂进行 成环反应合成吡啶联嗯二唑类化合物a 和b ，并对分子内成环的反应机理进行 探讨。 5 ) 以2 ，6 一二甲基一5 一乙氧羰基一3 一吡啶甲酰肼为原料，经与二硫化碳加成及肼 关环反应，先合成中间体3 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基均三唑，再以氨基和巯基作为双 亲核试剂与芳香酸缩合，合成吡啶联三唑并噻二唑稠杂化合物( v ) 。 2 为探索化合物结构与性质之间的关系，对目标化合物进行单晶培养和 x - r a y 衍射单晶测定，并对晶体结构进行解析。 3 对目标化合物进行生物活性测试，以期发现高活性的先导化合物，并通过 分析生物活性测试结果，建立初步的构效关系，为后续研究工作提供参考。 总的技术路线如下： n m - - n n n h rvcnchh3cc h 3 r n r 。c i e t 3 n 1r ，r ir n 。- - n 、n - - n r ? 球r n 入 _ 辩测3 一一嫩o o 、 l h3ca-c一-夕黔n-cch3n 、 o o c a c 仰、n n n n , 飞c ； c ，a 懈。，a r a 2 1 上海大学博士学位论文 q e 1 0 2 瑙一步 哟2 凳0 洲。 0 ：i 盯 i b 一h 2 n h n o 群洲州 - - - - 火 o c 、 巧o 罐 哲 上海大学博士学位论文 2 1 引言 第二章吡啶联吡唑类化合物的合成 杂环化合物在医药和农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑是含氮的 五元杂环化合物，吡唑类化合物具有多种生物活性，如杀虫、除草、杀菌、杀螨 等。由于它们高效、低毒和结构多样性等特点【1 1 7 。1 1 9 1 ，因此成为近十几年来研究的热 点。 自从1 8 8 3 年k n o t t 发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用和1 9 5 0 年美国r u b b e r 公司开发出具有杀菌活性的吡唑类化合物以来，相继有专利和文献 报道吡唑类化合物在医药和农药方面的生物活l 生 1 2 0 , 1 2 1 。 在医药方面，g e n i n 等合成的化合物2 1 ，其抗金黄色葡萄球菌活性的最低抑制 浓度( m i c 值) 为o 5 m g l ，抗流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的m i c 值均为4 m g l 【1 2 2 1 。 l e e 等合成的化合物2 2 也具有抑制革兰氏阴性菌活性，抑制此类菌的m i c 值范围为 8 3 2m g l 1 2 3 1 。 n c 后n 兮技枞c渗p 茂姆投， h a q u e 等合成的化合物2 3 和2 - 4 能够选择性地抑制幽门螺旋杆菌的d h o d 酶， 它们的m i c 值分别为0 1 2 5 m g l 和1 0 2 5 0m g l 1 2 4 。 h n h 2 c c i 2 3 c i 2 4 h n 、p h 上海大学博士学位论文 b e k h i t 等合成的多杂环化合物2 5 、2 - 6 和2 7 ，经抗浮肿和抗菌活性测试，发现 它们能较好地抑制革兰氏阳性菌，但抗真菌活性较低1 2 5 1 ，而其抗金黄色葡萄球菌 活。 生( m i c = 2 5 9 l ) 与氨苄西林相当。 r 1 一n ；、 、7 广r 。r 1 一n ；l 、- 飞沪r 。 曲9 n飞 r i = p h 降飞e r r 。龇邺e h 4 肘r 2 民刊坼r 。 邺d n 在农药方面，由罗纳普朗克公司( 现拜耳公司) 及巴斯夫公司开发的氟虫腈 ( 2 8 ) 是农药杀虫剂中的重量级产品，在近百个国家销售，荣登全球十大顶级品 种之列。乙虫清( 2 9 ) 是由安万特公司开发的杀虫、杀螨剂，据报道其生物活性 高于氟虫腈，且较氟虫腈易合成。 f 3 c f a c ，哒c o c h 3 早s 。c h 。 n h 2e t 夺b r 毡 谭成侠等合成的双吡唑类化合物2 1 0 和2 1 1 在浓度为2 5m 扎时对水稻稻瘟病 菌防效分别为3 5 1 和4 5 6 1 2 6 , 1 2 7 】。 拜耳公司近年开发的小麦田除草剂2 1 2 属于4 位芳酰基吡唑类化合物，是对羟 苯基丙酮酸酯双氧酶抑制剂，具有内吸性，对哺乳动物的毒性极低。t w i n a g r o 公司 开发的异丙吡草酯( 2 1 3 ) n - 于3 位芳基吡唑类除草剂