（有机化学专业论文）脯氨酸双氮氧铜络合物催化ullmann偶联反应.pdf

中图分类号： u d c ： 学校代码： 密级： 高盐天淫 硕士学位论文 1 0 0 5 5 公开 脯氨酸双氮氧铜络合物催化m a n n 偶联反应 p r o l i n en ，n i d i o x i d e c o p p e rc o m p l e x c a t a l y z e du l l m a n n t y p ec r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n ek e a c t l o n - 答辩委员会主席评阅人 南开大学研究生院 二。一。年五月 南开大学学位论文使用授权书 l i i ii ii ii ii i ii i i ii iu i y 1813 6 6 7 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、硕士学位 获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在 著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须按规定提交学位论文 ( 包括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论 文，并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库；( 2 ) 为教学和科研目的，学校可以将 公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检 索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向 教育部指定单位提交公开的学位论文；( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和 中国学术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文 数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 1 i n d e x h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答 辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字： 扬漫洼 2 0 1 0 年6 月2日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目脯氨酸双氮氧铜络合物催化的u l l m a n n 偶联反应 姓名杨海涛学号 2 1 2 0 0 7 0 5 7 6答辩日期 2 0 1 0 年5 月2 7 日 论文类别 博士口学历硕士硕士专业学位口高校教师口 同等学力硕士口 院睬噘化学学院专业有机化学 联系电话1 3 9 0 2 0 9 9 3 0 3e m a i l y a n g h a i t a 0 2 5 6 12 6 t o m 通信地址( 邮编) ：南开大学元素所2 1 3 备注：是否批准为非公开论文 否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 扬渔洼2 0 1 0 年6 月2 日 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级口限制( 2 年)口秘密( 41 0 年)口机密( 4 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年月 日 审批表编号批准日期 2 0 年月日 限制2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长l o 年，可少于1 0 年) 含活泼氢的氮、氧、硫、碳原子与亲电性不饱和碳( s p 2 杂化) 经过某些过渡 金属催化可以直接成键，这种交叉偶联反应是现代有机合成中重要的手段之一。 与钯，镍等过渡金属相比，铜是一种廉价而且低毒的金属，用铜来催化这些偶 联反应不仅可以节省贵金属的消耗，降低成本而且可以减少对环境的污染，促 进绿色化学发展。人们把铜催化的碳碳、碳杂键的交叉偶联叫做u l l m a n n 缩 合反应，随着近年的发展，这种类型的反应越来越受到化学家们的关注。 第一部分工作选用方便易得的脯氨酸为原料，合成了一系列的氨基酸氮 氧配体，并把这些配体和铜盐1 ：1 形成配合物来催化u l l m a n n 反应，通过条件 实验选取了碘化亚铜作铜源，碳酸铯作碱，乙二醇二甲醚作溶剂，8 0o c 回流的 反应条件，能够很好地催化u l l m a n n 类型c - n 偶联反应，实现了卤代苯和含氮 杂环及苄胺的取代反应，同时这个体系也适合c o 偶联，即卤代苯和苯酚生成 二苯醚的反应，而且产率较高，反应条件温和，官能团兼容性好，底物适用性 广。 第二部分工作设计了无配体的u l l m a n n 碳氮偶联反应，通过条件的筛选， 选用1 0m 0 1 的碘化亚铜做催化剂，碳酸铯做碱，在8 0o c 的d m s o 中反应2 4 小时，就可以得到产物。该方法省去配体的合成，高效绿色地合成了苯基咪唑 及其类似物。该反应方便、快捷、绿色、环保，而且操作简单，后处理方便， 收率极高。 本文发展了一种条件温和、高效绿色环保的u l l m a n n 偶联反应体系，并用 于铜催化c - n 键以及催化c o 键偶联反应的研究。 关键词：u l l m a n n 偶联反应；铜催化；氮氧配体；卤代苯；含氮杂环 a b s t r a c t t h e 仃a n s i t i o nm e t a l c a t a l y z e dc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n t of o r ms p 2c _ co r c h e t e r 0a t o mb o n d si so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tm e t h o d sf o rm o d e mo r g a m c s v n t h e s i s i nc o m p a r i s o nw i t hp da n dn i ，c ui sac h e a p e rm e t a lw i t hl o w e rt o x i c i t y s oc o p p e rc a t a l y z e dc r o s sc o u p l i n g ，r e f e rt ou u m a n nc o n d e n s a t i o n ，h a sr e c e i v e d c o n s i d e r a b l ea t t e n t i o ni nr e c e n ty e a r s i nf i r s tp a r to ft h i sd i s s e r t a t i o n ，w es t u d i e dc o p p e rc a t a l y z e dc r o s sc o u p l i n g r e a c t i o nb e t w e e na r y lh a l i d e sa n dh e t e r o c y c l i e ，b e n z y l a m i n ea n dp h e n o li n t h e c o n d i t i o n so f1 ：1 n - d i o x i d ec o p p e rc o m p l e x ，w h i c hw a sc o n v e n i e n ts y n t h e s i z e d 纳mp r o l i n e an a t u r a la m i n oa c i d t h er e a c t i o nc o n d i t i o na l s or e q u i r e dc e s i u m c a r b o n a t ea sb a s e ，d i m e t h y le t h y l e n eg l y c o le t h e ra ss o l v e n ta n d8 0 。cr e f l u x i n g ，t o g e th i g hy i e l dp r o d o u c t s t h i sn e wm e t h o dw a sa d v a n t a g e o u sn o to n l yb e c a u s e i t w a so p e r a t i o n a l l ys i m p l ea n dh i g hy i e l d i n g ，b u ta l s ob e c a u s ei tw a sc o m p l e t e l y s u i t a b l ef o ra l lk i n d so fa r y lh a l i d e sr e a c t a n t s i ns e c o n dp a r to ft h i sd i s s e r t a t i o n ，w ed e v e l o p e dan o v e lm e t h o df o rs y n t h e s i s o fp h e n y l i m i d a z o l ef r o mc o p p e rc a t a l y z e dc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n b e t w e e na r y l l l a l i d e sa i l dh e t e r o e y c l i cu n d e rl i g a n d f r e ec o n d i t i o n w eg o th i g hy i e l d i n gp r o d u c t s i nt h ec o n d i t i o n st h a tc o p p e ri o d i n ea sc a t a l y s t ，c e s i u mc a r b o n a t e a sb a s e ，d m s oa s s 0 1 v e n t 卸d8 0o ch e a t i n g a ni m p o r t a n ta d v a n t a g eo ft h en e wp r o c e d u r ew a s t h a t n l er e a c t i o nw a so p e r a t i o n a ls i m p l e ，e c o n o m i c a l l yi n e x p e n s i v e ，a n dh i g hy i e l d i n g i nc o n c l u s i o n , am i l da n de f f i c i e n tc a t a l y t i cs y s t e m w a sd e v e l o p e dt b r c o p p e r c a t a l y z e d c - na n dc 0b o n d f o r m a t i o n c o p p e r c a t a l y z e d c - n c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rl i g a n d - f r e ec o n d h i o n w e r ea l s or e s e a r c h e d k e yw o r d s ：u l l m a n nc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n ；c o p p e rc a t a l y z e d ；n i t r o g e no x i d e s l i g a n d ；a r y lh a l i d e s ；h e t e r o c y c l i c 目录 目录 摘要i 目录i i i 第一章前言。1 第一节引言l 第二节u l l m a n n 反应研究进展l 1 2 1 铜催化芳基卤化物和含氮类化合物的偶联反应4 1 2 2 铜催化芳基卤化物和酚、醇的交叉偶联1 6 第三节论文选题的目的、依据及主要工作。2 5 第二章脯氨酸氮氧铜络合物催化u l l m a n n 类型c n ，c o 偶联反 应。2 7 第一节引言j 2 7 第二节实验部分2 7 2 2 1 实验仪器及药品2 7 2 2 2 氨基酸氮氧配体的合成2 8 2 2 3 实验操作及步骤3 0 2 2 4 取代碘苯的合成。3 5 2 2 5 铜催化c n 和c o 键合成的通用方法3 5 2 2 6 化合物的谱图数据分析3 5 2 2 7 化合物的典型谱图。4 5 第三节结果与讨论4 9 2 3 1 实验结果。4 9 2 3 2 反应条件的优化。5 0 1 2 3 3 卤 2 3 4 卤 2 3 5 卤代苯和苄胺的偶联反应5 7 2 3 6 结构分析。5 8 2 3 7 反应机理探讨5 9 2 3 8 本章小结6 0 第三章无配体铜催化u l l m a n n 类型c n 偶联反应6 l 第一节引言6 l 第二节实验部分。6 l 3 2 i 实验仪器及药品。6 l 3 2 2 反应原理6 l 3 2 3 产物的谱图分析数据6 2 第三节结果与讨论。6 8 3 3 1 实验条件优化。6 8 3 3 2 各种卤代苯和咪唑的偶联反应7 0 3 3 3 各种卤代苯和其他含氮芳香杂环的偶联反应7 2 3 3 4 反应机理的探讨7 4 3 3 5 本章小结7 4 第四章结论7 6 参考文献7 7 致谢7 7 附录：个人简历、所获荣誉及科研成果8 1 第一章前言 第一章前言 第一节引言 有机合成方法学是有机化学核心研究内容之一，其研究一直是有机化学富 有活力的领域。经过有机化学家们多年不懈地努力，尽管有些合成方法取得了 巨大成功，有的己应用于工业生产中，但是其发展还有许多问题需要改进，特 别是在选择性，催化效率和环保绿色方面，这也是有机合成方法学研究始终充 满活力的原因所在。 在对合成方法学的研究中，芳基碳碳键、碳杂原子键的形成一直是一个 非常重要的研究领域【l 】。亲电性饱和碳原子( s p 3 杂化) 和亲核性碳、氮、氧、硫、 磷等原子之间可以很容易反应生成相应的碳碳、碳杂键；而亲电性不饱和碳 ( s p 2 或s p 杂化) 与亲核性杂原子的直接反应成键非常困难，除非亲核性不饱和碳 原子附近连有强吸电子取代基团。含有芳基醚、芳基胺和芳基含氮杂环片断的 分子在染料、医药、农药、日用化工品、以及高聚物的制备着中有着广泛的应 用，因此如何找到简单有效的方法去构建不饱和碳碳、碳杂原子键成为有机 化学一个重要研究领域。 第二节u l l m a n n 反应研究进展 在二十世纪初，德国科学家f r i t zu l l m a n n 报道了著名的u l l m a n n 反应【2 1 ， 为这一领域的方法学研究开创了一个新的局面。1 9 0 1 年u l l m a n n 2 首先报道了 芳基卤化物在铜催化下形成芳基碳碳键，合成了取代的芳基联苯化合物，人们 称此反应为u l l m a n n 反应( s c h e m e1 1 ) 。 2 q c u n 0 2 2 1 0 - 2 2 0 s c h e m e1 1 n 0 2 + 2 c u b r 底物，在氢氧化钾的存在下，先得到苯酚钾，在催化量铜的作用下，2 2 0o c 和 溴苯反应，得到二苯醚化合物。( s c h e m e1 3 ) 9 。巳g 町焉罴 s c h e m e1 3 9 。曰 1 9 0 6 年g o l d b e r g 5 】首次报道了酰胺氮的芳基化反应，作者使用苯甲酰胺和溴 苯，在催化量铜和碳酸钾的存在下，在硝基苯中回流，得到了芳基取代的苯甲 酰胺，这个反应又i l q g o l d b e r g 缩合反应。( s c h e m e1 4 ) 斟电+ c u o 妻! 竺! ! ! ! ! ! ! ：竺! ! ： s c h e m e1 4 1 9 2 9 年h u r t l e y 【6 1 发现邻位卤代的苯甲酸在金属钠的存在下，用少量的铜催 发生偶联反应，得到芳香酸的衍生 e t o h ，r e f l u x 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一l i t o r 碳 偶联反应 7 1 。u l l m a n n 缩合反应使用价格低廉易得的铜试剂为催化剂，因此在工 业上有重要的应用意义，但是传统的u l l m a n n 缩合反应需要化学计量或者大大 过量的铜作为催化剂，而且反应温度通常在2 0 0o c 以上，条件非常剧烈，同时 反应需要使用强碱，因而限制了反应底物的范围，苛刻的反应条件也在很大程 度上影响了这一反应的推广。 尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性s p 2 碳与亲核试剂 的直接偶联，u l l m a n n 反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早 期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团 可以大大地活化u l l m a n n 反应。通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增 加亲核性也可以促进u l l m a n n 反应。根据这两点，人们发现下面的偶联反应可 以在较为温和的条件下进行，同时这一反应曾经在工业上被用于阿的平 ( a t e b r i n ，抗疟药) 的大量生产( s c h e m e1 6 ) 瞵】。 c 。姒羹n 廖。一 h a t e b d n o c h 3 s c h e m e1 6 从u n m a r m 反应发展的历史可以看出，白1 9 0 1 年以来直n - 十世纪末，铜 催化剂一直是传统u l l m a n n 反应的首选。1 9 8 0 年m i s i t a 小组首次报道了钯催化 的芳基卤化物与胺、硫醇等的偶联反应【9 】。随后，钯催化体系由于其高效性逐 渐取代了铜催化体系而成为人们争相研究的热点。最近钯催化的碳氧，碳硫 成键也有了一些新的突破，尤其是对于氯代芳烃作为芳基化的底物。1 9 9 5 年 b u c h w a l d h a r t w i g 反应【lo 】的报道，更使p d 催化的交叉偶联反应发展达到了一个 第一章前言 及对不稳定而且剧毒的有机磷配体的依赖性等，这些原因极大地限制了钯催化 体系的应用。为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的十年里，人们又对c u 催化的u l l m a n n 反应产生了浓厚的兴趣。如何优化反应条件、降低反应的温度、 使之能在较为温和的条件下进行一直是在这一领域进行研究的化学家们的主要 目标。 我们知道u l l m a n n 反应就亲核试剂来分，主要有含氮、含氧、含硫和含碳 亲核试剂，而就亲电试剂来看，目前研究较多的是芳基卤化物和芳基硼酸作亲 电试剂的反应【i 。芳基卤化物作为亲电试剂，也就是传统意义上的u l l m a n n 偶 联反应，主要条件是铜盐和某一配体组成的催化体系，在溶剂和试剂量的无机 碱中，惰性气体保护下反应。芳基硼酸化物作为亲电试剂，也叫e h a n e v a n s l a m 改进的u l l m a n n 缩合反应或称作c h a n e v a n s l a m 偶联反应【1 1 1 ，主要条件是醋 酸铜作催化剂，在试剂量的有机碱( 如吡啶、三乙胺) 、二氯甲烷溶剂中，空气 氛围下的反应( s e h e m e1 7 ) 。 r ，9 x + x = h a l i d e n u = n ，o ，s ，c r ，9 s e h e m e1 7 鉴于近年来铜催化的u l l m a n n 偶联反应主要集中在芳基卤化物作亲电试剂 的反应中，以芳基卤化物最新研究进展进行综述。 1 2 1 铜催化的芳基卤化物和含氮类化合物的偶联反应 1 9 9 8 年马大为教授课题组在研究铜催化0 【氨基酸与溴苯的n 芳基化反应 时发现底物氨基酸自身对反应具有促进作用【l 引。这一反应使用c u i 作为催化剂， 溶剂为d m a ，反应条件较为温和，利用该反应他们合成了重要的医药试剂 b e n z o l a c t a m v 8 ( s e h e m e l 8 ) 。同样的催化条件应用到苄基胺，即使升高温度且 延长时间，产率依然很低。受到这种现象的启发，他们意识到氨基酸可能独立 地作为配体来加速芳基卤代物和其它亲核体的偶联反应。 4 第一章前言 y x x y 杰 。 ro 、- h 2 o c 0 x 也 r a - a m i n oa c i d c u l ，k 2 c 0 3 h n c o o h l d m e ，9 0 0 c 6 0 - 9 2 x = i ，b r y ro 1 心 h 2 k c 户 o b e n z o l a c t a m v 8 r c u + y r h n 入u u u p ih s c h e m e1 8 2 0 0 1 年马大为课题组【1 3 l 又将上述催化体系应用到p 氨基酸的芳基化反应 中，同样取得了很好的结果( s c h e m e1 9 ) 。作者发现p 氨基酸也可以加速反应的 进行，其机理类似于仅氨基酸的芳基化过程。利用这一反应成功地合成了 s b 2 1 4 8 5 7 。 s c h e m e1 9 第一章前言 2 0 0 3 年马大为课题组以c u i n - 甲基氨基乙酸或者c u l l 一脯氨酸为催化体系 成功地催化苄胺与一系列其它卤代芳烃的i 芳基化反应( s c h e m e1 1 0 ) 。 p h i + n h 2 b n 1 0 c u i 1 0 l k 2 c o d d m s o ，4 0 c p h n h b n h n c o o hn i 广 c o o h n 入c o o hh o u u 几 h l 17 2l268l 3 4 6 s c h e m e1 1 0 2 0 0 5 年他们将上述体系应用到咪唑及咪唑类杂环化合物与碘代芳烃的- 芳基化反应，拓展了该催化体系的底物适用范围”】。他们用氨基酸作配体，反 应以碘化亚铜为催化剂，脯氨酸或，- 二甲基甘氨酸作配体，加入弱碱碳酸 钾，在溶剂d m s o 中1 1 0o c 反应，多种取代的芳基溴化物都能发生有效转化， 反应对硝基、氰基、酰基等官能团兼容，特别是对氰基溴苯为底物得到高达9 7 的产率。不足之处是对有位阻的底物适用性不好，2 ，4 二甲氧基溴苯和咪唑的 偶联只得到6 2 的产率。( s c h e m e1 1 1 ) 器d m s o 0 囝g o m e 9 5 卜j ，11 内n 飞一 了o w o n c 9 卧+ 器器 悯q o b 2 ( 盖篙 囝c n 9 7 v n u 渊9 7 m e 6 2 s c h e m e1 1 1 2 0 0 5 年m a 采用价廉安全无毒易得的氨基酸为配体，用温和的碳酸钾为碱， 对空气稳定的碘化亚铜为催化剂，成功实现了一级芳香胺的一次芳基化 ( s c h e m e1 1 2 ) 。一级芳香胺芳基化的产物很难停留在二级芳香胺，通常是二级 芳香胺进一步和卤代芳烃偶联，得到以三级芳香胺为主的产物。而m a 用脯氨 6 酸作配体，成功得到了以二级芳香胺为主的产物，产率在6 6 9 7 。不足之处 是底物的适用范围小，通常是给电子基取代基的苯胺得到较高产率，吸电子基 的苯胺产率很低，如对乙酰基苯胺和对甲基溴苯反应只有5 0 的收率。反应对 芳基碘化物和溴化物都适用，但是芳基溴化物的反应时间较长，需要4 0 小时【1 5 1 。 r ，9 xr 2 洲 x = io rb r z c u l 。l p r o l i n e ， k 2 c 0 3 ，d m s o 9 0 s c h e m e1 1 2 r ，9 n r 2 针对上述不足，赵玉芬教授课题组【1 6 1 对其进行了改进，以哌啶甲酸代替脯 氨酸作配体，很好地解决了底物适用范围小的问题，给电子和吸电子取代的苯 胺都给出了令人满意的结果，产率在7 2 8 7 。而且邻位取代的苯胺结果也很好， 如邻羟基苯胺和对甲氧基溴苯的偶联收率达到7 5 。 r ，9 x x = io rb r 9 洲 k 3 p 0 4 ，d m f 1 1 0 r ，9 纣谚r 2q 咖h s c h e m e1 1 3 难能可贵的是，在有些同类偶联反应中，以氨基酸为配体的偶联反应给出 了比较温和的反应条件和良好的催化偶联效率。以氨基酸为配体最大的好处在 于它们都是价廉易得的商品，可以免去繁琐的配体制备；而且氨基酸本身分子 量较小，这使得反应更具经济性。然而不利的一方面就是氨基酸本身在小极性 溶剂中溶解性较差，所以偶联反应在大极性的d m s o 或d m f 溶剂中反应效果 较好。大极性和高沸点溶剂的使用为后处理带来了不便，而这也是传统u l l m a n n 反应的一个不足之处。 在马大为教授工作的基础上，b u c h w a l d 等人【1 7 】系统地研究了铜催化的胺芳 基化反应。经过反复地优化，最终找到了一种通用、温和、简单、而且高效的 碳氮偶联方法( s c h e m e1 1 4 ) 。 r 9 th 5 m 0 1 c u l 2 e q l k 3 p 0 4 ，i - p 旧h ，8 0 。c l h 厂、h s c h e m e1 1 4 7 7 0 9 5 g 第一章前言 作者以乙二醇为配体，磷酸钾为碱，在8 0o c 异丙醇中用碘化亚铜催化， 实现了芳基碘化物与一级脂肪胺的偶联，得到7 0 9 5 的收率，能参加反应的底 物包括带有活泼官能团如氨基、羟基、氰基、乙酰基、羧基等的碘代苯、碘代 杂环以及具有一定空间位阻的底物。虽然碘代苯及其衍生物与饱和含氮杂环， l i p - - 级环状脂肪胺( 如吡咯烷) 偶联结果较好，溴代苯及其衍生物却对所有二级 脂肪胺结果都不是很好。 与此同时，b u c h w a l d 小组还报道了1 ，2 二胺类配体【l 引，芳香卤代苯和芳香 含氮杂环的偶联反应，研究发现外消旋的反式1 ，2 环己二胺能够有效地催化咪 唑，吲哚等含氮杂环化合物与碘代芳烃的偶联，得到良好的收率( s c h e m e1 1 5 ) 。 r 9 宅 h 而1 0 m 0 1 c u l , 2 e q l 5 2 ，h ：n q n h ： s c h e m e1 1 5 从2 0 0 2 年开始，b u c h w a l d 小组对配体进行了详细的研究。在所筛选的大 量配体中，以- 二甲基乙二胺和反式环己二胺为最好的配体，并被广泛应用。 随后，该课题组又报道了1 ，1 0 邻菲咯琳类配体，以及1 ，3 二酮类配体，成功 的进行了碳氮偶联反应【1 9 1 。( s c h e m e1 1 6 ) 厂 h 厂、h r h n h n h r 一石a 一 - - _ - r = h ，m e l 4 l 5 l 6 oo r r = m e ，e t ，i p r l 9 s c h e m e1 1 6 随后，b u c h w a l d 等人【2 0 砌采用mn - - - 乙基水杨酰胺实现了芳基溴代物与脂 肪胺偶联反应( s c h e m e1 1 7 ) 。对配体的筛选中，最初是使用单齿大位阻的苯酚 配体，如邻苯基苯酚，获得3 8 的收率。随后考虑用双齿的苯酚配体，在苯酚 8 邻位有一配位 显著的提高产率，如s c h e m e1 1 7 所示的l ，反应产率为9 1 。以n - 二乙基 水杨酰胺作配体的反应底物兼容性很好，羟基、氰基、乙酰基、硝基取代的溴 苯都给出非常高的收率，另外，邻位取代的溴苯也得到较高的收率，如邻甲氧 基溴苯反应收率在8 8 。底物是杂环的芳基溴化物对反应也没有影响，如溴代 吡啶的产率在9 0 以上，芳基上的氮原子没有影响配体的配位能力。反应也可 以在无溶剂条件下进行，避免了大极性高沸点溶剂d m f 的使用，给反应的后 处理带来方便，也使反应更加绿色。反应的不足之处是底物只能较好的适用于 一级脂肪胺，二级脂肪胺的结果较差。 r 9 th n 、r r l ： 5 m 0 1 c u l ，2 e q l 7 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ k 3 p 0 4 ，d m f ，8 0 0 c l 7 n e t 2 早， s c h e m e1 1 7 随后，b u c h w a l d 2 0 b 1 报道了一类间二酮配体，成功实现了室温下脂肪胺的芳 基化反应，如s c h e m e1 1 8 所示。反应在极性溶剂d m f 中进行，碳酸铯做碱， 配体间二酮的r 基团可以是不同的烷基，其中异丙基时，活性最高，反应在1 0 小时完成。反应体现了非常好的化学选择性，底物中的羟基、羧基、酰胺基等 不影响反应，给出的收率都很高。 早1 r 9 x + h r 1 2 10 m 0 1 c u l ，2 e q l 9 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c $ 2 c 0 3 ，d m f ，9 0 0 c o o r r g r ： 8 8 9 5 s c h e m e1 1 8 芳基溴化物也能很好的发生偶联，反应需要在9 0o c 下完成。底物的兼容 性很好，羟基、芳香氨基等在同样条件下发生偶联，产物的收率在9 0 左右。 前文中提到m - 二乙基水杨酰胺很难实现二级脂肪胺的芳基化反应，而间二酮 9 o 几 洲由 第一章前言 配体则很好地解决了这一问题，如室温下哌啶和对甲氧基碘苯偶联产率高达 9 0 。 为解决咪唑芳基化的困难，2 0 0 6 年b u c h w a l d 给出了一种催化效率非常高 的配体4 ，7 - - - 甲氧基1 ，1 0 一菲咯啉配体【2 1 ( s c h e m e1 1 9 ) 。反应选用较碘化亚铜 更便宜易得的氧化亚铜为催化剂，碳酸铯做碱，正丁腈做溶剂，添加适量的聚 乙二醇，成功实现了不同取代基的芳基卤化物的转化。反应对官能团的兼容性 很好，氰基、硝基、酯基、氨基、和羟基等取代基取代的碘代芳烃和溴代芳烃， 都能发生有效转化，产率在8 4 9 7 。s c h e m e1 1 9 中的4 ，7 二甲氧基1 ，1 0 菲咯 啉配体催化的羟基溴苯的偶联，反应选择性地发生碳氮偶联，酚羟基保留，产 物收率高达8 4 ，说明了这种配体的对反应的专一性。 e l 8 h 。d 卧+ 器囝o 。h 阴 顶：p ：( 器囝乜p f j 9 4 酣9 卧+ ( 器囝口t e s c h e m e1 1 9 4 ，7 二甲氧基1 ，1 0 菲咯啉作配体很好的解决了位阻问题，大位阻的芳基 卤化物或大位阻的咪唑都能发生有效偶联，如邻异丙基碘苯和咪唑的偶联，得 到了9 4 的高收率，而2 甲基咪唑和对叔丁基溴苯的偶联收率也高达9 5 ，这 充分说明了配体4 ，7 - - - 甲氧基1 ，1 0 菲咯啉的高活性，很好地解决了咪唑芳基 化中遇到的问题。这个反应的不足之处是配体非商业可供，需要经过多步合成 才能得到，增加了反应的成本，也降低了其实用性。 特别值得提出的是，2 0 0 7 年b u c h w a l d 小组报道了1 ，1 0 邻菲咯啉配体和铜 催化的c - n 偶联反应机理【2 2 】。 1 0 第一章前言 图1 1 铜催化反应机理 从b u c h w a l d 的工作我们可以看出，o ，o 型配体对脂肪胺的芳基化反应有 很好的催化效果，其对羟基、芳香氨基、酰胺基的兼容性说明这类配体有其独 特之处。鉴于b u c h w a l d 发现的这类配体的高效性，z h a o 等人对o ，o 型配体进 行了筛选，发现一种更加简单易得的配体：b i n o l 2 3 1 。如s c h e m e1 2 0 所示，室 温下脂肪胺和芳基碘化物的偶联，以磷酸钾作碱、溴化亚铜作催化剂，d m f 中 的收率在6 5 9 0 。不足之处是对芳基溴化物的偶联结果不好。 s c h e m e1 2 0 2 0 0 7 年蒋玄真教授课题组报道一类酰肟的o ，o 配体，在碘化亚铜存在下， 甲醇钠做碱，在二甲亚砜中反应，能够催化各种卤代苯和芳香氮杂环的反应， 碘苯和溴苯能够得到9 0 左右的收率，氯苯能够得到4 0 左右的收率 2 4 1 。 第一章前言 ( s c h e m e1 2 1 ) r 9 x + 缸丽5 m o l c u l , l x ：c i ，b r 。i 10 0 l 争争o 4 0 - 9 0 西弗碱是一类很容易制备的配体，在同类偶联反应中，它也表现出了很好 的底物兼容性，而且催化活性也毫不逊色。和前面两类配体相比，在应用上相 对较少。 t a i l l i f e r 课题组【2 5 】测试了3 9 种亚胺、肟等n ，o 和o ，o 配体，发现此类结 构配体对吡唑的n 芳基化反应有很好的效果。在以c b 2 0 为铜盐，c s 2 c 0 3 为碱， 乙腈回流下反应2 4 h 溴苯和吡唑的n 芳基化反应能够顺利进行( s c h e m e1 2 2 ) 。 r b r ，唠h 丽10 m 0 1 删c u 删2 0 , 2 娜e q 。l c l1 r ( 一芦- , _ _ _ , n 9 - ， 呓 s c h e m e1 2 2 受t a i l l i f e r 的启发，大连化物所万伯顺研究员【2 q 设计合成了一系列磷氧双 齿配体并将其用于铜催化正己胺与碘苯的- 芳基化反应，发现磷氧化物配体效 果最好，而不含磷氧键或羟基的配体没有效果。他们将c u 2 0 用于脂肪胺和杂 环胺与取代碘苯的n 芳基化反应，取得了较好的结果。( s c h e m e1 2 3 ) 岔z n ( c h 2 ) 5 c h 3 5 m o l c u 2 0 2 0 m o ll c s 2 c 0 3 ，c h 3 c n 6 0 1 8 h c h 。 p ，h cyrll、1 c y 户y 第一章前言 2 0 0 9 年周向葛教授课题组报道了邻苯二胺水杨醛西弗碱配铜的金属有机化 合物催化的碳氮偶联反应叨。他们先用邻苯二胺，水杨醛磺酸钠，和醋酸铜， 在乙醇中回流，得到铜西弗碱的化合物，再把金属络合物当催化剂，用水作溶 剂，加入四丁基溴化铵做相转移催化剂，用氢氧化钠或者氢氧化钾做碱，能够 定量的转化碘苯和咪唑的偶联，得到苯基咪唑，催化剂的用量却只有2 m 0 1 。 随后拓展了底物，各种取代的碘苯和咪唑反应都能得到7 0 9 0 的产率，对于取 代的咪唑也具有很好的效果。( s c h e m e1 2 4 ) r g + ( 嚣鼢q n a 0 3 3 n a s c h e m e1 2 4 与此同时周向葛教授课题还报道了另外一种新的在水相中的碳氮偶联方法 【2 引。作者首先从廉价易得的吡啶制得2 , 2 联吡啶类的氮氧化物，以它来做配体， 用易溶于水的硫酸铜做催化剂，碳酸铯做碱，得到了一系列的咪唑衍生物，产 率能够达到9 0 以上，而且底物的适应性好。( s c h e m e1 2 5 ) r g 。+ c u s 0 4 ，l c s 2 c 0 3 ，h 2 0 ， 1 0 0 分ql 7 0 9 0 oo s c h e m e1 2 5 随着偶联反应更深入的关注，科学家们又设计了一些更加简单方便的偶联 反应，其中典型的就是卤代苯的氨水胺解反应，直接可以从卤素到胺的转化。 2 0 0 8 年c h a n g 课题组报道了对溴苯乙酮在碘化亚铜和脯氨酸做配体的催化 下，和氯化铵在1 5 当量碱的存在下，4 0o c 在d m s o 中反应，得到了8 0 收 率的对氨基苯乙酮【2 9 】。在反应溶剂中加了5 的水，有效地促进了反应。随后 进行了底物的拓展，含有强吸电子基团和没有位阻的碘苯，都能得到很好的收 率7 5 9 0 ，而一些含有给电子基团和具有位阻的碘苯，能够得到中等产率。 第一章前言 ( s c h e m e1 2 6 ) 卜哟嵩嘉p 呲l 令c 。h 4 0 1 2 hh s c h e m e1 2 6 2 0 0 9 年t a i l l e f e r 小组报道了同样类型的反应【3 0 1 ，用0 4 当量的1 , 4 戊二酮 为配体，碳酸铯做碱，在9 0 。c 的d m f 中，用1 0 m 0 1 g _ _ , 酰乙酸铜催化了对溴 联苯和氨水的反应，产率达到9 3 。进行底物拓展，各种取代的卤代苯和杂环 芳烃都能取得较好的效果，产率都在8 0 以上。( s c h e m e1 2 7 ) n h 3 h 2 0 11 兰型竺竺生兰! 兰! c s 2 c 0 3 ，d m f ，9 0 0 c ， 1 5 h oo l j lj l 同时w o l f 小组报道了包括氯苯在内的各种卤代苯和氨水的反应【3 1 1 ，他们 用5 的氧化亚铜作催化剂，用1 ：1 的水和- 甲基吡咯烷酮作溶剂，在8 0o c 反应，有效地促进了卤代苯向苯胺的转化，而且取代氯苯的产率都在8 0 以上。 ( s c h e m e1 2 8 )岔x + n h 3 h 2 0 景岔呲 x = c i ，b r ，i s c h e m e1 2 8 由此同时马大为教授同样也报道了这样的反应，他们是用羟脯氨酸做配体， 碳酸钾做碱，在d m s o 中，在较低的温度下，分别和肼和氨水反应，较高产率 的得到了碳氮偶联产物网。( s c h e m e1 2 9 ) = = _ h 21 0 c u l ，2 0 l 弋n h 2 虻矿卧+ h 山、三。c1 面骊湎i _ q 沪n 、b o c h o ，以 5 0 。c ，1 2 h ii 卜c o o h g + n h 3 h 2 0 ) - - b r k 2 c 暑od m s o 岔1 呲 h 吞 + 二_ 一 = c o o h l n ， b n 酽趟旬 b 将_ 苄基脯氨酸2 0 5g ( 1 0m m 0 1 ) 溶于2 0m l 干燥的二氯甲烷中，加入 1 5m l ( 1 5m m 0 1 ) - 三乙胺，在冰水浴中搅拌，在慢慢的加入氯甲酸异丁酯1 6m l ( 1 1m m