非甾体抗炎药的发展与使用.ppt

非甾体抗炎药的发展与使用,张奉春中国医学科学院北京协和医学院(清华大学医学部)北京协和医院风湿免疫科,抗风湿病的目的用药原则非甾体抗炎止痛药,抗风湿的目的,阻止病情发展缓解疼痛改善功能提高生活质量延长生命治愈疾病,治疗分类,特异性治疗症状性治疗改变病情治疗预防性治疗,影响药物治疗的因素,治疗时机病原菌疾病亚型民族个体差异不同方案,用药原则,付出：效益（cost/benefitratio）经济，副作用：疗效药理作用，不良反应,非甾体抗炎止痛药,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs,发展历史作用机制分类主要不良反应对策和使用,适应症,抗风湿作用急慢性关节炎软组织疼痛镇痛作用退热作用,NSAIDs发展简史,1860年Rev.EdmondStone观察到柳树皮有明显止痛效果1863年水杨酸合成1899年阿司匹林上市1960年上百种的NSAIDs(消炎镇痛药)逐步发展和上市1971年JohnVane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说1991-1995年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成近年来COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展2002年发现COX-3,使用情况,世界范围使用最广泛的一类处方药美国1700万人日常用药7300万张处方/年英国2300万张处方/年,1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs3000万人/天，60岁占40%5亿/年,我国风湿性疾病的概况,患病率RA国内：0.32%0.36%国外：0.4%AS0.26%1%2%OA（60岁）44.3%（汕头），42.0%（上海）60%（国外）其他疾病：痛风，RS，PSA，SLE,COX的进展20世纪90年代初：COX包括COX1及COX2,NSAIDs发展第一代阿司匹林保泰松吲哚美辛第二代20世纪60/70年代：布洛芬双氯芬酸美洛昔康尼美舒利前体药：乐松罗丁第三代20世纪90年代末SCI,90年代中期：开发特异性COX-2抑制剂（SCI）1999年第一代SCI上市赛来昔布（西乐葆）罗非昔布（万洛）,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关,WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393G400WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):11341140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):37853789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982,非甾体抗炎药的种类,常用于治疗关节炎的NSAIDs,常用于治疗关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2息康类炎痛喜康piroxicam30-8620201烯醇酸类美洛昔康meloxicam20157.5-151磺酰苯胺类尼美舒利nimesulide2-5400100-2002昔布类塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2,NSAIDs的不良反应,胃肠道肾毒性凝血障碍其他:肝功能过敏心脑血管,胃肠道不良反应,NSAID相关胃肠道不良反应发生率及死亡率*,年估计数(患者人数与比例)服用NSAIDs诊断患者人数住院死亡死亡率骨关节炎(OA)8,000,00056,00088000.1%类风湿关节炎2,000,00030,00044000.2%可能类风湿关节炎*3,000,00021,00033000.1%合计13,000,000107,00016,5000.1%,*社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断*AdaptedfromSinghGAmJMed1998;105(suppl1B):31S-38S.,美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,500,SinghG.andRameyD.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16,对策和使用,对策,肠溶片前体药改变给药途径餐后直立位服药合用其他药物理论上解决,目前SCI的问题,COX-1不仅是基础酶也是诱导酶1.在RA滑膜及体外培养的滑膜细胞可测出COX-1和COX-22.敲除COX-1基因鼠对花生四烯酸的炎症反应轻，不出现任何胃肠道生理学异常及肉眼和镜下可见的胃肠损伤,肾毒性对凝血功能的影响肝功能受损过敏,NSAIDs的心脑血管意外,NSAIDs的使用原则,个体化年龄身体状况其他药物使用情况避免联合使用NSAIDs避免长期使用严格控制剂量疗效不好及时换药严格掌握适应证,兼备Rx疗效OTC安全唯一NSAIDs,芬必得快速有效缓解疼痛,芬必得胃肠道安全性出色,FDAthefood32(4):317-23,1983年英国批准布洛芬为OTC药物,1984年美国也批准布洛芬为OTC药物,布洛芬快速、有效缓解疼痛,时间（分）,有临床意义疼痛缓解的患者比例,安慰剂,扑热息痛,布洛芬,在紧张性头痛治疗中，布洛芬服药至有临床意义的头痛缓解中位时间明显短于扑热息痛,IJCPSupplement135April2003:13-7,布洛芬缓解疼痛的起效时间明显短于扑热息痛,疼痛缓解中位时间,%,布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛,AnnRheumDis2004;63:1028-1034,关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组,时间（天）,疼痛强度（mm）,*P0.05,*P0.005,布洛芬对关节炎具有较好的疗效,P=0.001,经过2周的治疗，关节炎患者将布洛芬疗效评定为极好或好的比例明显高于扑热息痛,整体疗效,AnnRheumDis2004;63:1028-1034,AnnRheumDis2004;63:1028-1034,%,关节炎药物的胃肠道安全性至关重要,服用NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多,Hawkeyetal2000,骨关节炎患者NSAIDs处方量随着年龄的增长而增加老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃肠耐受性通常较差使用药物的胃肠安全性尤为重要,年龄,骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比,%,AlimentPharmcolTher2000;14:177-185,关节炎患者胃肠道反应严重影响其生活质量(QOL),症状,最严重,关节炎患者,关节炎患者更容易出现严重的胃肠道症状，特别是消化不良和腹痛,JRheumatol.2000Jun;27(6):1373-8,*根据胃肠道症状计分系统判定,最轻微,总体胃肠道严重度,布洛芬胃肠道安全性出色的NSAIDs,荟萃分析证实布洛芬在NSAIDs中胃肠道毒性低,以布洛芬为参考比较各种NSAIDs药物的胃肠道毒性相对危险度（共12项研究）,DavidHenry.Variabilityinriskofgastrointestinalcomplicationswithindividualnon-steroidalanti-inflammatorydrugs:resultsofacollaborativemeta-analysis.BMJ1996;312:1563-1566,布洛芬引发出血性溃疡的风险小,NSAIDS,类药物引发出血性溃疡的风险比较,OR值,LangmanMJ,etal.Lancet.1994;343:1075-78,布洛芬良好的心血管安全性,布洛芬引发心肌梗死的风险最小,心肌梗死的比值,对1,394,764至少服用过1种NSAIDs患者进行病例对照研究;结果显示，不同的非选择性NSAIDs与心肌梗死的相关性不同,AnnRheumDis2006;65(SupplI