自身免疫性肝病.ppt

自身免疫性肝病AutoimmuneLiverDiseases,自身免疫性肝病包括,自身免疫性肝炎(AutoimmuneHepatitis)（AIH）原发性胆汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis)（PBC）原发性硬化性胆管炎(PrimarySclerosingCholangitis)（PSC）自身免疫性胆管炎(AutoimmuneCholangitits)（AIC）重叠综合征(OverlapSyndromes),自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎（AIH)是一种累及肝脏的实质的慢性进展性炎症性疾病，以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变以及对免疫抑制治疗应答为特点。此病女性多见（男女比例为1：4），任何年龄均可发病。典型病理组织学特征为界面性肝炎，如未给予有效治疗可逐渐发展为肝硬化，最终导致肝功能失代偿引起死亡或需要进行肝脏移植。,自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis(AIH),免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润-球蛋白增高自身抗体女性多见(4:1)激素治疗有效,CzajaAJ36:479-497,一、病因,自身免疫性肝炎的病因还不清楚，有以下几种学说。,1.自身免疫功能异常这是目前比较普遍认同的学说。AIH患者血清中可以检测出多种自身抗体，血清中多克隆r-球蛋白水平显著增高。这些自身免疫现象提示此病的发生与自身免疫功能障碍有密切关系。,2.遗传因素AIH有明显的种族倾向。在北美和西欧人群中，AIH的发病率较高，在中国、日本等亚洲地区的人群中相对较低。在欧州国家中，比利时的发病率低于英国和北欧。本病患者的家族成员中，AIH相关的自身抗体的检出率高于对照组。HLA抗原与AIH的临床亚型之间有一定关系。AIH1型患者多为HLA-DR3和HLA-DR4阳性，分别占50%和40%左右。AIH2型患者中，以HLAB14和HLA-DR3较多见.,3.病毒感染AIH的肝组织损伤的病理改变与病毒性慢性活动性肝炎非常相似，往往不易区别。病毒性肝炎患者可以伴发自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也常常出现多种自身抗体。自身免疫性肝炎患者的淋巴细胞内常见有麻疹病毒基因。有人报告有些亲肝病毒(如EB病毒、巨细胞病毒)感染可以诱发AIH。,二、AIH的病理变化特点,界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变,AIH-Interfacehepatitis,AIH-Plasmacellinfiltration,4.药物因素一些药物作为一种半抗原，进人人体后，与体内组织中的某种蛋白质结合而形成复合物，后者即可成为抗原，与自身组织产生相应的自身抗体而发生自身免疫反应，诱发组织的损伤.,三、AIH的自身抗体,自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）,ANA,ANA：是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I型AIH患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性。此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限。,SMA,SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时抗F-肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值SMA靶抗原是肌动蛋白。抗F-肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小，治疗效果差。,抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1),包括三种亚型，其中抗LKM一1抗体被认为是型AIH的特异性抗体，阳性率为70一95抗LKM-1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷抗LKM-1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研究表明抗LKM-1抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化,抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（LC-1抗体）,是器官特异性而非种属特异性抗体在型AIH患者中的阳性率约为30抗LC-1抗体为型AIH的特异性抗体在型AIH患者的血清中可与抗LKM-1抗体同时存在。也可作为唯一的自身抗体出现该抗体的滴度与疾病的活动度有关。说明它可能参与了疾病的发病过程。,抗可溶性肝/胰抗原抗体（SLA/LP）,两者为同一抗原是相对分子质量为50000的细胞溶质分子SLA是AIH的标志性抗体，也是AIH中惟一特异的自身抗体，仅见于AIH型它与疾病严重程度相关参与了AIH的发病过程,抗唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR抗体）,是I型AIH的又一特异性抗体在I型AIH中的阳性率8OASGPR主要表达门静脉周围的肝细胞表面该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度下降疾病复发时又重新出现可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标,抗中性粒细胞核周抗体（pANCA）,pANCA在AIH约90为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,四、自身免疫性肝炎的亚型分类,根据血清中的自身抗体的不同，现在将AIH分为3种亚型。不过，这种分型方法的临床意义还有争议。1.AIH1型2.AIH2型3.AIH3型,1.AIH1型,AIH1型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)，同时可能伴有抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)。此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的80%左右。此型患者中，女性占70%，发病年龄高峰为16-30岁，但是30岁以上的患者仍占50%左右。大约48%的此型患者常伴有其他与自身免疫有一定关系的疾病，如自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎等。AIH1型起病常较缓慢，急性发病者很少见。大约有25%的此型患者在确诊时已发展到肝硬化的阶段。,2.AIH2型,AIH2型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗肝肾微粒体抗体(KLM-1,KLM-3)和抗肝特异性细胞质I型抗原抗体(LC1)。此型比较少见。在西欧的AIH患者中，此型约占20%，在美国AIH患者中，AIH2型很少见，大约只占4%左右。亦以女性患者为主。常伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫瘫,溃疡性结肠炎等肝外病变。起病年龄较小，多见于10岁左右的儿童。病情发展较快，暴发性肝炎比较多见，容易发展为肝硬化。,3.AIH3型,此型的特点是血清中的自身抗体主要为抗可溶性肝/胰抗原抗体（SLA/LP）。当抗SLA/LP抗体阳性时，常伴有ANA,SMA和抗线粒体抗体，但不伴有抗LKM-1抗体。此型的患病率低于AIH2型，大约只有10%。患者亦以女性为主，约占90%左右。起病年龄常介于20-40岁之间。,分型的意义,分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH。2型AIH多见于儿童，而1型AIH可见于各年龄段。我国AIH患者以中老年女性为多，病情相对较轻。而年轻女性患者病情较重，治疗应答相对较差，病情进展较快，初诊时肝硬化发病率较高。,在上述三种亚型中，AIH1型和2型之间的区别比较显著，除了标记性抗体明显不同，互相很少重叠外，2型患者的发病年龄小，病情进展快，发展成肝硬化的机会大，对肾上腺皮质激素的治疗反应不如1型明显。然而，AIH3型的争议较多，其主要原因是此型的临床表现、血清中检出的自身抗体谱以及对药物治疗的效果均与AIH1型基本相同。因此不少学者认为没有必要列出AIH3型。,AIH的分型,五、AIH的临床表现,症状、体征乏力，消化道症状体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等,AIH诊断,诊断依据：肝脏损害表现：ALT升高免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,儿童1：20。抗线粒体抗体（AMA)阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害，无结节等,AIH诊断,排除诊断：排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV，EBV等排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史,AASLD提出了通过检测自身抗体协助诊断病因不明肝损伤的流程图（图2）。,诊断那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估,AIH诊断的积分系统,我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）,分型N性别年龄ALTASTGloANALKM1积分(F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA(%)I型2119/240.5287.2206.142.695.2018.6II型55/012.5389.6319.826.1010019.1I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；,赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志2002，16：2730,六、治疗指征,1AIH免疫抑制治疗指征包括：血清AST或ALT水平10倍正常上限（ULN）；AST或ALT至少5ULN且-球蛋白至少2ULN；肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现。2对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。建议治疗前转诊至肝病专科。3对于轻微或无疾病活动的AIH患者和非活动性肝硬化AIH患者，无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔1224周随访1次）。大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，而免疫抑制治疗可显著改善重度AIH患者的预后。,治疗指征,4对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗。5硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者。6无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗。关于硫唑嘌呤使用后如何随访血细胞检查尚未达成一致，临床建议使用硫唑嘌呤后每周检测血常规连续4次，每周检测血常规检查连续4次，然后以每34周的间隔进行血常规监测。,七、治疗方案,成人AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：其中，泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d；硫唑嘌呤为50mg/d或欧洲学者习惯按12mg/kg体重计算用量。优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者；大剂量泼尼松单用：初始剂量为4060mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于24周的AIH患者。注：泼尼松龙可等剂量替代泼尼松。,治疗方案,儿童AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。其中，泼尼松剂量为12mg/（kgd），最大剂量60mg/d；硫唑嘌呤为12mg/（kgd）或6-巯基嘌呤1.5mg/（kgd）。,治疗方案,3需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨病检测并每年监测随访。4骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨活性制剂如二磷酸盐治疗。,治疗方案,5未行甲肝、乙肝疫苗接种或对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种上述疫苗。通常提倡泼尼松龙和硫唑嘌呤的联合治疗，从而减低糖皮质激素的用量和不良反应。,治疗方案,泼尼松龙单剂治疗时也可选择起始剂量3040mg/d。治疗应强调个体化处理。总体原则是，糖皮质激素剂量较大时可每周减量10mg，至20mg/d以下时，每周减量2.55.0mg为宜。另一方面，应注意观察患者的治疗反应，如患者应答良好，可按计划减量。如在某一剂量水平患者血清转氨酶水平下降不明显时，可以该剂量延长治疗12周再考虑减量。硫唑嘌呤的剂量一般以50mg/d为宜，偶可加量至75mg/d，注意观察血象改变,治疗终点和效果评价,AIH小结,AIH诊断要点：女性多见（90）临床表现：乏