（应用化学专业论文）还原烷基化合成N乙基34亚甲二氧基苯胺的研究.pdf

摘要 胡椒胺( 3 ，4 一亚甲二氧基苯胺) 和n 一乙基胡椒胺( n 一乙基一3 ，4 一亚甲 二氧基苯胺) 是一类重要的染料、医药中间体。本论文主要研究了胡椒胺和n 一 乙基胡椒胺的合成方法，通过正交实验，提出了优化合成工艺。 以亚甲二氧基苯为原料，以稀硝酸为硝化剂，在4 5 5 0 0 c 反应，制得了纯度 9 9 的3 ，4 一亚甲二氧基硝基苯，该反应的收率为9 5 5 。 以乙醇为溶剂，3 ，4 一亚甲二氧基一硝基苯在r a n e y n i 的催化下，加氢还原 合成胡椒胺，原料转化率 9 9 ，胡椒胺选择性在9 0 a 右，其主要副产物是n 乙基胡椒胺。加氢在甲苯中进行时，3 ，4 一亚甲二氧基硝基苯的转化率7 9 6 ，而 胡椒胺选择性接近1 0 0 。 以3 ，4 一亚甲二氧基一硝基苯为原料，乙醛为烷化剂，在乙醇溶剂中r a n e y n i 催化下，通过还原烷基化合成n 一乙基胡椒胺，硝基胡椒环的转化率1 0 0 ，胡椒 胺的转化率9 7 ，n 一单烷化选择性9 0 ，主要副产为n ，n 一二乙基胡椒胺。 上述还原烷基化反应以甲苯代替乙醇为溶剂合成n 一乙基胡椒胺时，在j f 交 发计试验得出的优化条件f ，硝基胡椒环的转化率1 0 0 瑚椒胺的转化率9 8 ， n - 单烷化选择性9 7 。此工艺具有，加氢还原和n 乙基化同釜连续反应，原料转 化率和产物选择性优异的特点。 a b s t r a c t a n i n v e s t i g a t i o no f t h e p r e p a r a t i o n o f n e t h y l 一3 ，4 - m e t h y l e n ed i o x y - a n i l i n e 3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y - a n i l i n e a n d n - e t h y l - 3 ，4 一m e t h y l e n e d i o x y a n i l i n e a r et w o i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e sf o r p r e p a r ed y e s a n dm e d i c i n e s t h e i r s y n t h e t i c t e c h n i q u eh a v eb e e ns t u d i e d t h eo p t i m u ms y n t h e s i sc o n d i t i o nw a ss e tb yt h e o r t h o g o n a ld e s i g nm e t h o d n i t r a t i o no f1 , 2 - m e t h y l e n e d i o x y b e n z e n ew i t hd i l u t en i t r i ca c i da t4 0 4 5 0 c ， 3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y n i t r o b e n z e n e w i t h h i g hp u r i t y a n da y i e l d o f9 5 5 i s o b t a i n e d h y d r o g e n a t i o no f3 , 4 - - m e t h y l e n e d i o x y - - n i t r o b e n z e n eb yr a n e yn ic a t a l y s i si n e t h a n o l ，o v e rt h a n9 9 c o n v e r s i o nr a t i oo fn i t r oc o m p o u n da n d9 0 s e l e c t i v i t y o f3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y a n i l i n ea r ea c h i e v e d ，t h em a i nb y p r o d u c t si st h ee t h y l a t e d d e r i v a t i v en - e t h y l - 3 , 4 - m e t h y l e n e d i o x y a n i l i n e i ft h eh y d r o g e n a t i o ni sc a r r i e do n s a m ec o n d i t i o nb u tw i t ht o l u e n ea st h es o l v e n t 9 6 c o n v e r s i o nr a t i oa n dn e a r 1 0 0 s e l e c t i v i t yo f3 , 4 - m e t h y l e n ed i o x y a n i l i n ei sg i v e n r e d u c t i v ea l k y l a t i o no f3 , 4 - - m e t h y l e n e d i o x y - n i t r o b e n z e n ew i t h a c e t a l d e h y d e a n d h y d r o g e nb yr a n e y n ia sac a t a l y s ta n da l c o h o la st h es o l v e n t ，n e a r1 0 0 c o n v e r s i o nr a t i oo fn i t r o c o m p o u n d a n do v e rt h a n9 7 c o n v e r s i o no f 3 , 4 m e t h y i e n e d i o x y a n i l i n e i s a c h i e v e d ，t h es e l e c t i v i t y i s9 0 i ft h er e d u c t i v e a l k y l a t i o ni sc a r r i e do n t o l u e n es o l v e n t t h ec o n v e r s i o nr a t i oa r e1 0 0 a n d9 8 r e s p e c t i v e l y , a n dt h es e l e c t i v i t yo fn - e t h y l - 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y a n i l i n ei s 9 7 b o t hh i 【g hc o n v e r s i o na n dh i g hs e l e c t i v i t ya r eg i v e n 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 第一章绪论 3 ，4 一亚甲二氧基苯胺( 商品名胡椒胺，本文中下称胡椒胺) 和n 一乙基一 3 ，4 一亚甲二氧基苯胺( 本文中下称n 一乙基胡椒胺) 是一类重要的染料、药物 中间体，以它们为原料，可以开发出多种高附加值下游产品，目前，国内外对这 两种物质有较大的市场需求。 3 ，4 一亚甲二氧基苯胺一般以亚甲二氧基苯环( 商品名胡椒环，本文下称胡 椒环) 为原料，经硝化、还原反应而制备。n 一乙基一3 ，4 一亚甲二氧基苯胺可 以由3 ，4 一亚甲二氧基苯胺经乙基化反应来制备。 胡椒环上苯环所连的亚甲二氧基是第一类定位基，用稀硝酸硝化时，产物3 ， 4 一亚甲二氧基硝基苯( 下称硝基胡椒环) 在反应液中可以直接析出。用稀硝酸 硝化胡椒环，该反应具有高选择性，高转化率的优点。 硝基胡椒环的还原可以采用铁粉或硫化碱还原工艺，但该法生产过程中产生 大量的铁泥等废渣，废水中含有大量的氨基物，容易造成生产者中毒和环境污染， 且反应收率较低。催化加氧技术具有反应容易控制、产品纯度高，收率高，三废 少的优点，是一个环境友好工艺。 还原烷基化将催化技术和n 一烷化有机结合在一起制备n 一烷基芳胺兼有反 应转化率高、目标产物选择性好的特点，具有工业化前景。 本论文采用胡椒环为原料，以稀硝酸为硝化剂，硝化制备硝基胡椒环，并以 硝基胡椒环为原料，骨架镍( r a n e yn i ) 为催化剂，在合适溶剂中，催化加氢还 原制备胡椒胺。着重研究了以硝基胡椒环为原料，以乙醛为烷化剂，在乙醇或甲 苯溶剂中，加氢还原和烷基化同步的还原烷基化反应工艺，直接合成n 乙基胡 椒胺。通过正交实验，找出优化条件，在该条件下，可以获得较满意的转化率和 选择性，该工艺具有工业化推广价值。由硝基胡椒环还原烷基化制备n 乙基胡 椒胺工艺，己申请中国发明专利。 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 第二章文献综述 2 1 胡椒胺和n - 乙基胡椒胺的性质及用途 胡椒胺，化学名称是3 ，4 一亚甲二氧基苯胺，分子式：c t h ，n o ：，分子量1 3 7 1 4 其熔点为3 9 4 1 。c ，沸点是1 4 4 。c 1 6 m m h g ，闪点是1 4 2 。c ，其结构式如下： 胡椒胺是一种染料、医药中间体，白色晶体，能溶于热水，易溶于甲醇、乙 醇、丙酮等极性有机溶剂，但难溶于环己烷、j 下己烷、石油醚等非极性有机溶剂。 胡椒胺与卜氨基一4 一溴蒽醌2 磺酸通过u 1 1 m a n n 反应，可得一种性能优良的深 色水溶性染料，该染料能把尼龙快速染为绿光蓝色“1 。 邺东( m + c u c l 2 ，n a 2 c 0 3 胡椒胺与3 溴一3 一甲基一2 一丁酮在吡啶溶剂中反应，可以生成花青染料的中问 体假吲哚衍生物，而花青染料是半导体激光器光学磁盘的记录媒质”1 。反应 式如下： 啊m 一& 娜z 可5 0 5 5 。c h 2 c o 。 胡椒胺还可用于制备头发染料“1 ，这是它在染料方面的又一个应用。 以胡椒胺为原料，经重氮化、水解可制得抗氧化剂和药物中间体芝麻酚( 3 ， 4 一亚甲二氧基苯酚) 。+ 。芝麻酚，学名3 ，4 - 弧甲二氧基苯酚，原由芝麻油中 提取而得，是芝麻油主要的香气成分和品质稳定剂。芝麻酚具有很强的抑菌和抗 氧化活性，是优良的无毒抗氧化剂，同时它也是一种极其重要的药物中间体，广 泛用于合成治疗高j ：f | l 压、冠心病、老年抑郁症的药物。 邺o 毗 n a 2 n 0 2 ，h 2 s 0 4 o 啪。三邺o 一。 以胡椒胺为原料，经一系列反应可以合成西诺沙星”1 。西诺沙星( c i n o x a c i ) ， 化学名称是卜乙基一6 ，7 - 亚甲二氧基一4 ( 1 h ) 一氧代噌啉3 羧酸，为喹诺酮类 枯 甾 还原烷基化合成n 一乙基。3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 抗菌药，其结构与萘啶酸相似。该药临床上主要用于治疗尿路感染。 c h 3 c h 2 ) 2 s 0 4 k 2 c 0 3 邺d 厂岛叱 c 2 h 5 邺父r c 2 h 5 c 2 h 5 胡椒胺还可以用来合成治疗肝脏疾病的药陆1 以及抗肿瘤的药“3 。 以胡椒胺为原料，经乙基化可制得n 一乙基胡椒胺，n 一乙基胡椒胺化学名 称是n 一乙基一3 ，4 一亚甲二氧基苯胺，分子式：c 。h 。，n o ：，分子量1 6 5 1 9 ，密度 1 1 3 7 9 c m 3 ( 2 5 。c ) ，沸点1 0 1 1 0 3 。c l m m h g ，其结构式如下d o ： h z c ：詈：二n 。c ：h 。 n 一乙基胡椒胺是一种重要的药物中间体，浅褐色液体，不溶于水，易溶于甲 醇，乙醇，甲苯等极性有机溶剂。以n 一乙基胡椒胺为原料，可制得药物奥索利酸 ( o x o l i n i ca c jd ) ，奥索利酸，化学名称是1 一乙基一6 ，7 - 亚甲二氧基一4 一喹啉酮 一3 一羧酸，它是一种高效抗革兰氏阴性细菌的药物，广泛用于鱼类、船体、浴缸、 泳池的杀菌。胡椒胺与乙醛催化加氢，生成n 一乙基胡椒胺，后者再与乙氧亚甲 基丙二酸二酯反应，其产物经环化缩合、水解，制得奥索利酸1 。 峪 。1 书 b 弋、夕灿2 呲o 一叱 厂 积 扣裂 还原婉基化合成n ，乙基- 3 ，4 一亚甲二氧基苯胺的研究 邺o - n 一北+ c 2 h s o c h = c ( c o o c 2 h 5 ) 2 一邺q 尸5 邺q ，f 5 备峪o n 一乙基胡椒胺与光气反应后，其产物与哌啶衍生物反应，可制得一种用于 治疗心血管疾病和胃肠疾病的药物“。 邺o 邺q ，一8 2 2 胡椒胺的合成 c h 2 c h 2 c h 2 0 h 邺邺市。毗 c 胡椒胺的合成主要有两种方法，一种方法以胡椒环为原料，经卤化、氨解反 应，制备胡椒胺；另种以胡椒环( 亚甲二氧基苯环) 为原料，首先经过硝化反 应，生成1 ，2 一亚甲二氧基一4 一硝基苯，然后再把硝化产品还原，从而制得 3 ，4 一亚甲二氧基苯胺( 胡椒胺) 。 2 2 1 胡椒环卤化、氨解制备胡椒胺 有机化合物的卤化反应主要包括氯化、溴化、碘化等反应。有机化合物的碘 化是可逆的，并且碘的价格较贵，故碘化反应的实际应用受到很大限制。在卤化 4 c。j 卜 一 c + hn 鹞 还原烷基化合成n 一乙基3 ，4 一亚甲二氧基苯胺的研究 反应中，由于溴的活泼性相对比氯低，它的反应较为缓和，但选择性好，并且溴 化物中溴原子较为活泼，容易为其他基团所置换，因此，胡椒环的卤化反应主要 是指溴化反应。 有机化合物的溴化试剂主要有液溴、溴化钾、次溴酸钠，以及n 一溴丁二酰 亚胺( n b s ) 等。所用溶剂有水、稀碱、冰醋酸、浓硫酸、甲醇、氯仿、二硫化 碳等。俄国文献“3 1 曾报道以胡椒环为原料，采用次溴酸钠作溴化剂，浓硫酸作溶 剂，制备4 一溴一1 ，2 一亚甲二氧基苯。但该产物中仍有不少二溴取代物。欧洲 专利“选用溴化氢和双氧水为溴化剂，甲醇、冰醋酸、水为混合溶剂，在4 5 5 0 0 c 下反应，产物的收率为9 0 。其反应式如下： c h 3 0 h c h 3 c o o h ，h 2 0 邺卧 通过芳香卤化物氨解向芳环上引入氨基是制取芳胺的重要途径之一，芳香卤 化物氨解反应比卤烷困难的多，往往需要强烈的条件( 高温、高压、催化剂和强 胺化剂) 刁能进行反应。广义的胺化剂包括氨水、液氨、伯胺和仲胺。常用的催 化剂有氯化亚铜和铜粉等。文献峙艮道采用碘化亚铜作催化剂，以二乙基水杨酰 胺作配位体，以n ，n 一二甲基甲酰胺作溶剂，使4 一溴一l ，2 亚甲二氧基苯与 2 一氨甲基呋喃反应，生成仲胺，其收率为8 7 。欧洲专利n 妇选用l m o l 溴化胡 椒环为原料，以浓度为2 8 的氨水为胺化剂，以五水硫酸铜为催化剂，在缚酸剂 碳酸钾存在下，在高压釜中1 9 5 0 c 、5 7 m p a 反应1 4 h ，收率为7 0 。 邺 n 。 詈5-7mp 1 9 5 4 h 邺0 0 0 。也 ， 、u ，一n 叱 总的说来，通过胡椒环的卤化、氨解来制备胡椒胺，由于氨解反应的收率不 高，没有反应的卤化胡椒环与产物较难分离，并且卤化胡椒环的存储稳定性较差， 因此，用该种方法柬制备胡椒胺，工业化有一定困难，其技术仍有待改进。 2 2 2 胡椒环硝化、还原制备胡椒胺 有机化合物的硝化反应主要有四种：( 1 ) 硝酸硝化；( 2 ) 混酸硝化：( 3 ) 浓 硫酸介质中的均相硝化；( 4 ) 有机溶剂中硝化“。胡椒环上苯环所连的亚甲二氧 还原烷基化合成n 一乙基- 3 ，4 一亚早二氧基苯胺的研究 基是第一类定位基，采用稀硝酸硝化时，产物硝基胡椒环在反应液中可以直接析 出，这样可以避免使用混酸硝化，减少环境污染。受胡椒环上二氧茂环的形状大 小、张力影响以及亚甲二氧基的定位作用，胡椒环硝化时，几乎定量转变为l ， 2 一亚甲二氧基一4 一硝基苯，产物中几乎没有1 ，2 一亚甲二氧基3 一硝基 苯异构体。胡椒环的转化率可达9 6 。胡椒环硝化时反应式如n ，o 伶 心眨。迅圳3邺近 胡椒环硝化时可在8 5 9 0 0 c 时进行“，也可以在室温下进行“，其收率均可达 9 6 , 。胡椒环硝化后经过滤、洗涤，然后用甲醇或9 5 7 , 醇重结晶，可得黄色针 状晶体。综上所述，本论文决定采用硝酸作硝化剂，研究在合适的硝酸浓度和反 应温度下，胡椒环的硝化反应。 硝基化合物的还原方法很多，其中比较重要的有：( 1 ) 催化加氢还原；( 2 ) 在电解质存在下用金属还原：( 3 ) 硫化碱还原“。用硫化碱还原，其收率一般较 低，在碱性介质下，氨基化合物容易被氧化，故该种方法在还原硝基胡椒环时， 应用较少。用铁屑、赫酸还原( 属在电解质存在下用金属还原) 时，排出大量废 水，并且废渣的处理十分困难，因此该法也不可取。催化加氢具有收率高，选择 性好，“三废”少，产品容易处理等优点，因此硝基胡椒环一般采用催化加氢还 原法。催化加氢还原法反应式如下： 邺o 慨z 催化剂 邺o 呲 该反应使用的催化剂主要有两类，一类是贵金属催化剂，如钯、铂、铑等；另一 类是普通催化剂，以镍为主，其中还包括铜、钼、钴、铁等。该反应所用的溶剂 主要包括甲醇、乙醇、丙酮、环己烷、甲苯等。盂祥军、吕洁等人以5 p d - c 作 催化剂，以乙醇和乙酸乙酯为混合溶剂，在4 0 5 0 0 c 常压下氢化硝基胡椒环，胡 椒胺的收率为9 5 “。于小英等人以硼镍合金作催化剂，以丙酮为溶剂，催化加 氢合成胡椒胺，其收率为8 0 ”。p d c 价格较贵，生产成本较高：而使用硼镍 合金，其收率又较低。工业中加氢还原已普遍采用价格相对较便宜、活性较高、 环境效益好的骨架镍( r a n e y - n i ) 为催化剂。本课题组在还原硝基胡椒环时，采用 r a n e y n i 作催化剂。 6 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 加氢还原时溶剂的选择至关重要。对于水溶性化合物来说，价格便宜、副反 应少的水是优先考虑的溶剂。某些稍溶于水含羟基的化合物，如3 羟乙砜基硝基 苯可以通过加入表面活性剂的方法，在水解质中加氢，以求降低成本。但对于羟 基己被醚化的胡椒环硝基衍生物来说，宜采用其溶解度较大的溶剂。本文中研究 了乙醇和甲苯作溶剂下的硝基胡椒环的加氢反应。 2 3n 一乙基胡椒胺的合成 n 一乙基胡椒胺的合成主要有两种合成方法：一种以胡椒环( 亚甲二氧基苯环) 为原料，首先经过溴化反应，生成4 一溴一1 ，2 一亚甲二氧基苯，然后把制备的溴 化产品在含水的乙胺溶液中胺解，从而制得n 一乙基胡椒胺；另一种以胡椒环为 原料，经硝化、还原制得胡椒胺后，胡椒胺烷基化而n 一乙基胡椒胺。 4 一溴一l ，2 - 亚甲二氧基苯( 4 一溴胡椒环) 的乙胺解和氨水氨解类似，反应式 如下： 一z c ： 兰：i ：。，+ c z h s n r b 1 j ：i ；i ；等一。c ：三：i ：。c ：h 。 反应收率为7 4 “，该反应收率较低，过量的原料溴化胡椒环不容易回收，并且 产品的处理也比较复杂。 芳胺的n 一烷基化反应可分为取代型、加成型、缩合还原型三大类，加成型 烷基化多适应于在有机物上引入羟乙基、氰乙基、羧乙基等基团的反应，对于本 论文要合成的n 一乙基胡椒胺不适用，故我们着重讨论另外两种类型反应。 2 3 1 取代型烷基化 取代型烷基化反应是指由烷基化剂上烷基r 经亲电取代反应将氨基上的氢 原子取代的过程。由于烷基化反应是亲电反应，故氨原子上的电子云密度越高， 反映愈易进行，氮原子上经一烷化生成仲胺后，由于烷基的供电性，氮原子上的 电子云密度比原来的伯胺高，使二烷基化反应更容易进行，在一烷化进行到一定 程度时，体系中仲胺浓度较大，过量的烷基化试剂容易与之继续反应，使反应很 难停留在仲胺阶段，生成二烷基化产物叔胺。 a r n h 2 + r z a r n h r + h z a r n h r + r z - -a r n l h+hz 还原烷基化合成n 一乙基3 ，4 一亚甲二氧基苯胺的研究 式中离去基z 为为卤素、羟基或强酸的酸根，取代型烷基化剂有醇、醚、 卤烷和强酸的酯类，其烷基化能力依次增强。 以卤烷或烷基强酸酯作烷化剂进行烷基化反应时放出酸，为使反应平衡向 生成物方向顺利进行，常常要加缚酸剂，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氧化 镁等。在合成伸胺时，也可以加入过量伯胺为缚酸剂，而在合成叔胺时，则使烷 基化试剂过量，并加碱缚酸。以醇为烷化剂，多加酸催化。 在制备仲胺时，控制好烷化深度是关键，而选择好烷化剂则是控制反应深 度的一个重要因素。当芳环上含吸电基时，氨基碱性减弱，可选择较强的烷化剂， 如烷基硫酸酯、卤烷等；若芳环上有供电基团，则可选择较弱的烷化剂，如醇类。 如苯胺与乙醇、硫酸按摩尔比1 ：1 3 ：0 1 混合，在2 1 0 。c ，2 5 m p a 条件反应得 到收率7 0 的n 一乙基苯胺，带吸电基的2 一( b 一硫酸酯羟乙砜基) 一苯胺用 硫酸二乙酯在4 5 5 0 0 c 烷基化，一烷化收率6 5 ”。 综上所述，取代型烷基化合成路线的缺点是： l由于取代型烷基化是亲电取代反应，仲胺生成后氮原子上电子云密度增 大，所以叔胺的产生是不可避免的，一烷化选择性差。 2 烷基硫酸酯等烷化剂毒性较大， 3 。j = 艺过程中产生的废水量较大， 担较重。 对劳动保护安全措施要求较高。 废水中有毒物质含量较高，三废处理负 针对取代型烷基化存在选择性较差的问题，有报道通过先上一个保护基团， 然后在进行烷基化反应，从而得到n 一单烷基化选择很高的产品。如苯胺先和甲 酸反应生成n 一甲酰苯胺，然后在相转移条件下和硫酸二乙酯反应，再把酰基水 解掉，从而制得n 一甲基苯胺，其收率8 0 ，纯度大于9 5 。“。保护基采用二特 丁基二酸酯的n 一单烷化也有报道。用有机磷试剂不论芳环上存在吸电子基或供 电子基均可制得产品很纯的n 一单烷基芳胺。“3 。上述方法虽然具有选择性好， 产品纯度高的特点，但反应步骤长，需较昂贵的反应试剂，多数还处于研究开发 阶段，主要适应于实验室合成，适用于工业化的单烷化的成熟工艺较少。 近年来采用催化剂存在下的取代型烷基化反应报道也很多，为n 一烷化定向 控制有开辟了新的途径，如相转移催化和沸石分子筛催化。 相转移催化是六十年代发展起来的一种催化手段，目前在许多领域得到广泛 8 还原烷基化合成n 乙基一3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 的应用。在芳胺的n 一烷基化方面也有许多报到。 t r o t t a 等提出的以碳酸二甲酯( d m c ) 为烷基化试剂，连续气一液相转移催 化工艺合成的单烷基芳胺的方法具有优良的选择性”“。 9 g l p t c a r n h 2 + c h 3 0 c i i o c h 3 弋五5 ：- a f c h 3 + c h 3 0 h + c 0 2 采用价廉无毒的聚乙二醇( p e g ) 6 0 0 0 为相转移催化剂( p t c ) ，碳酸钾为碱， 聚乙二醇和碱直接混合或负载于。一氧化铝等非活性多孔性载体中。即使d m c 大 大过量于苯胺，产物中双烷化物仍很少。 氨基安替比林在碳酸钾和1 8 一冠醚一6 或a l i q u a t 3 3 6 相转移催化下和d m c 反 应后水解只制得单甲基产物。 等兮洲3 1 0 k o h c h 3 与硫酸二甲酯和卤代烷相比，碳酸二甲酯显示出独特的n 一烷基化选择性优 势，特别适用于小批量精细化学品的合成，应用于o 一烷基化、c 一烷基化、s 一烷 基化均显示优良的选择性，且毒性低、无污染，是一种很有发展前途的新型烷基 化试剂。 卜氨基蒽醌等化合物采用四丁基溴化铵为相转移催化剂，硫酸二烷酯或直链 卤代烷为烷化试剂具有很好的单烷化选择性。当用支链烷化试剂时反应收率很 低，空间位阻可能是主要影响因素。 相转移催化技术运用于芳胺的n 一烷基化定向控制取得了一定的效果，作为 贵重产品及实验室有机合成是一种良好的方法，但对于产品的工业化生产如n 一 低分子烷基芳胺的生产，此法成本太高，工艺也不够成熟。 沸石分子筛固体酸碱催化剂应用于芳胺的n 一烷基化也是近年来的研究热点。 沸石分子筛是一种结晶性硅铝酸盐，具有均匀的孔结构，其催化活性依赖于表面 酸性羟基团( b r o n s t e d 酸) 及脱水生成的l e w i s 酸中心，即所谓的固体酸。酸 川 批k 兮 还原烷基化合成n 乙基一3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 中心绝大部分位于分子筛的孔腔内，由于孔道结构与酸中心联合作用，从而形成 分予筛规整结构所特有的择性催化。从发展趋势来看，分子筛催化的定向选择性 的特点正从应用于烃类加工向精细化学品加工发展，其中在芳胺的n 一烷基化反 应上也有不少报道。 广泛应用的z s m - 5 型沸石分子筛应用于苯胺和甲醇的气相烷基化有研究报 道。7 ，如硅铝比为9 0 h z s m - 5 沸石分子筛催化下，苯胺甲基化反应转化率为8 4 ， 甲基选择性8 3 。p yc h e n 等认为催化剂内部的酸碱中心对催化活性都起决定作 用，浸渍金属氧化物可部分阻止e 一烷基化，产生不同比例的n 一单烷化和n ，n - 双 烷化产物，适度的碱性可提高催化剂活性和烷基化选择性。 y 一氧化铝为催化剂用于苯胺和醇的气相烷基化反应有较多的报道。如y 一 氧化铝中加入1 2 氢氧化钠时，苯胺甲基化只生成n 一甲基苯胺。等摩尔比的苯胺 和醇在3 0 0 。c 反应，不同制法的y 一氧化铝对反应有明显不同的影响( 表2 1 ) ， y 一氧化铝酸性过低时转化率差o 。 表2 - iy 一氧化铝催化苯胺的n 一烷基化 沸石分子筛固体酸碱催化剂用于精细化工产品合成始于七十年代前后，近期 是研究的热点。由于该类催化剂成本低廉、选择性好、能避免设备腐蚀等优点， 毫无疑问是一类很有发展前途的催化剂。但和加氢催化剂相比在n 一单烷化定向 控制方面尚有一定差距，芳胺的转化率和n 一单烷基化选择性仍不如前者。随着 研究工作的深入，对沸石催化机理的进一步认识及沸石分子筛设计制备改性技术 的发展和催化剂表征手段的提高，沸石分子筛和过渡金属催化剂的相互结合，在 n 烷基化定向控制反应的应用前景是诱人的。 2 3 2 还原烷基化 l o 还原烷基化合成n 。乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 还原烷基化是指在还原剂存在下，利用醛、酮或醇与胺、伯胺、仲胺反应， 引烷基的过程。目前，还原剂一般采用氢气和催化剂，或由金属一酸生成的“新 生态氢”也可采用甲酸或一氧化碳作还原剂，制取仲胺或叔胺，用甲酸做还原剂 的反应又叫l e u c k a r t 反应，而大多数的还原采用催化加氢法。 胺类单烷化存在的主要问题是由于连串反应的双烷化控制，或者说为得到所 需的单烷化目的产物，n 一单烷化反应的定向控制问题。“1 。催化加氢烷基化由醛、 酮和芳胺缩合生成席夫碱，然后在还原剂作用下制得仲胺；而以醇为烷化试剂时， 在加氢催化剂作用下的烷基化反应，实际并不是简单的取代烷基化，而同样是经 席夫碱过程的还原烷基化。还原烷基化工艺由于生成的n 一烷基仲胺继续与醛、 酮生成羟基叔胺较困难，控制一定的条件可使反应主要停留在仲胺阶段，故加氢 催化还原的n 一单烷化定向控制反应有较多的文献报道。文献报道较多的催化剂 类型主要有：钯、铂等贵金属；含铜催化剂；骨架镍。 23 2 1 钯、铂等贵金属催化剂 钯、铂等贵金属催化剂在4 一烷胺基二苯胺类防老剂的合成中有较多的报道。 4 烷胺基二苯胺类衍生物是一种重要的抗氧剂，如广泛应用的防老剂4 0 1 0 、 4 0 1 0 n a 、和4 0 2 0 等品种，在橡胶中对热、氧、臭氧有害金属以及机械疲劳皆有 良好的防护作用，作为屈挠龟裂的抑制效果也很好。其中4 0 2 0 用于防水作业橡 胶制品中有特别优良的防护性能。还原烷基化是合成该类抗氧剂的主要方法。 如防老剂4 0 1 0 n a 和4 0 2 0 的合成中通常采用4 一氨基二苯胺为原料，相应的 酮为烷化剂，以钯碳、铂碳、硫化f a 碳等为催化剂经加氢还原烷基化制得， 收率很高“。”3 “。 ： ：电 岔! ： ! 一c 兮： ：一 4 0 1 0 h ( c h 3 ) 2 4 0 1 0 n a g h c h 2 c h ( c h 3 ) 2 4 0 2 0 c h 3 g r e e f i e l d 再研究芳胺与醛、酮的还原烷基化反应时发现副反应与所月j 的催 化剂有关。苯胺和丙酮的还原烷基化以钯为催化剂，较低的反应温度可得到较高 还原烷基化合成n ，乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 收率的n 一异丙基苯胺，采用铂、铑和钌时，则会导致环上加氢副反应的增加或 是丙酮被还原为异丙醇。4 一氨基二苯胺和甲基异丁基酮还原烷基化合成防老剂 4 0 2 0 时，铂是最好的催化剂”。 除了4 一烷胺基二苯胺类防老剂的合成以外，钯、铂催化剂广泛应用于许多 n 一烷基芳胺的合成。除草剂中f j 体2 ，6 一二烷基一n 一( 1 l 甲氧基一2 7 一丙基) 苯胺 的合成采用液体酸和铂为催化剂可取的很好的收率，所用的催化剂可回收套用”“ j 73 目 c h a , h a c 2 h 5 臂 p t h 3 c + c h 3 c c h 2 0 c h 3 + h a 。 h 2 0 铂碳和磷酸为催化剂，苯胺和丙酮氢气在甲醇溶液中进行还原烷基化制备 除草剂中间体n 一异丙基苯胺的收率很高，1 0 0 。c 加氢反应收率9 7 ，反应时间仅 需1 7 分钟，该方法对含支链的醛、酮为烷化剂的还原烷基化可制得很高收率的 n 单烷基苯胺。 作为热敏及压敏材料用染料及光染料的中间体n 一烷基间氨基酚的合成，除 了用骨架镍催化间氨基酚和醛、氢反应的方法外”“，也可以用铂碳催化剂经还 原烷基化制得。如0 1 m o l 间氨基酚和钯碳、甲醇加入高压釜中，在4 0 。c ，1 0 个氢气压下，在2 小时内连续加入0 1 m o l 乙醛得n 乙基间氨基酚，转化率9 6 9 选择性8 8 “。日本专利”1 采用5 的钯碳做催化剂，在3 ，4 一亚甲二氧基硝 基苯催化加氢还原后，加入乙醛做烷化剂，制备n 一乙基3 ，4 一亚甲二氧基苯 胺，该反应最高收率为9 2 ，由于钯碳价格较贵，并且用量也较大，因而限制了 该法的推广应用。 贵金属的均相加氢催化剂用于芳胺n 一烷化反应也有很好的选择性，如苯胺 和丁醇在三苯基磷二氯化钌催化下可得到近1 0 0 n 一丁基苯胺 t 3 j 但均相催化 剂成本高，回收困难，较难实现工业化。 从上述众多的报道可见，采用钯、铂为催化剂的还原烷基化制n - 单烷基芳 胺的工艺具有以下特点：( 1 ) 转化率高；( 2 ) 选择性好；( 3 ) 产品质量高，但此 法所用的金属价格较贵，回收利用时，即使损失量很少，所造成的经济损失也较 大。 毋 c 还原烷基化合成n 乙基一3 ，4 亚甲= 氧基苯胺的研究 2 3 2 2 含铜催化剂 含铜催化剂中最常用的一种加氢催化剂是亚铬酸铜，这种催化剂的特点是较 稳定，不易中毒，在低温下不活波，需在高温下才能呈现活性1 4 4 | o 亚铬酸铜催 化剂用于防老剂4 0 1 0 n a ，4 0 2 0 和其它n 一单烷基芳胺的合成有许多的研究报道，具 有芳胺转化率高，n 一单烷基化选择性好的优点，但反应的温度较高对苯胺和酮 在亚铬酸铜催化下还原烷基化结果表明，烷基化试剂酮的空间位阻增加会严重阻 碍反应的进行“。 表2 2 苯胺和不同酮还原烷基化产率对比 除亚铬酸铜外，其它含铜催化剂用于芳胺和醇为烷基化试剂的n 一烷基化反 应报道也很多一般均采用高温气相烷基化的方法，具有非常好的转化率和选择 性，采用间歇式反应效果也很好t4 6 。以氧化铁，氧化铜，氧化铬为催化剂，气 相催化甲基化具有高转化率和选择性的特点，其它烷基化反应时转化率和选择性 均有下降”。 虽然含铜催化剂在制备n 一烷基芳胺时具有非常好的转化率和选择性，但由 于其活性相对较低，需要在较高温度下反应，有时甚至需较高的氢压，反应能量 消耗高，该反应比较适应于易气化物质的反应，对于本论文要合成的n 一乙基胡 椒胺不太适用。 2 3 2 3 骨架镍催化剂 自1 9 2 5 年发明骨架镍催化剂以来，它的优点逐渐为人们所了解，并广泛应 用于实际生产中。除催化剂本身外，应用方面的研究也很活跃1 4 8 1 。骨架镍在芳 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 胺的n 一烷基化反应上也有不少的研究报道。 对于铝镍合金及骨架镍催化荆的制备，活化方法以及催化剂活性本质的研 究，特别是借助于仪器分析的手段从微观角度又很多的报道。 采用投射电镜( t e m ) 和高分辨的电镜研究骨架镍催化剂中镍晶粒的结构表 明是以f c c 晶体存在，镍的( 1 1 1 ) 面电镜观察很明显，这和x r d 观察( 1 1 1 ) 面 有相对较大的衍射峰强度是一致的。晶格缺陷的晶面间距d 值较低镍晶粒的取向 和原镍一铝合金中的取向直接相关。另一t e m 和电子衍射测试认为，骨架镍催化 剂存在蜂窝状的多晶镍，且组成多晶镍的各微晶之间呈错位状态，从而产生诸如 边、角、价等的高活性表面，这是骨架镍催化剂高活性和空气中自燃的主要原因 14 9 1 。电子衍射结果表明骨架镍催化剂存在水合氧化铝，对富含水合氧化铝的骨 架镍采用扫描的电镜进行形貌研究发现大多数催化剂表面都覆盖有沉积的水合 氧化铝晶体。对完全活化的催化剂表面形貌研究则表明可能是水合氧化铝的粒子 沉积于骨架镍的裂缝附近，x r l 3 的研究还表明低温活化的骨架镍含有较高浓度的 残留晶体水合氧化铝，若采用更激烈的活化条件可阻降低铝及水合氧化铝的含 量，但导致晶体颗粒的增大。采用氢和一氧化碳的化学吸附研究骨架镍的表面积， 并对照催化剂在环己烯中的加氢反应活性发现，反应活性和催化剂表面积之例没 有定量关系“”1 。采用电子探针显微分析研究镍铝合金的活化发现不同碱浓度对 合金b ( n i a l 2 ) 和y ( n i a l 3 ) 余相的活化选择性是不同的，残留的氧化铝含量 也不同。 近期g o l u b k o v a 和i v a n o v 等人对骨架镍的催化性能、制备及再生、催化剂 结构、铝镍合金及骨架镍结构的x r d 分析等分析进行了详细的分析，而且对加入 第三组分如f e 、c r 、t i 和c s 的改性骨架镍迸行了研究探讨：如x r d 研究表明铁 改性骨架镍中存在n i - f e 的固体溶液；铬和钛改性则含有高度分散的氧化铝和氧 化钛。h a m a r t h i b a u l t 研究了氢氧化铬沉积改性的骨架镍催化剂，电镜观察到 两种不同类型的聚集块，未受铬沉积影响的含少量铝的镍聚集块和含少量镍晶粒 的铬和a l ( o h ) 。聚集块1 5 1 1o 众多的研究报道表明骨架镍催化剂在经历七十多年的 发展仍然吸引着人们的注意，并经过改性等方法处理正应用于不对称合成等许多 新领域。 e m e r s o n 和w a l t e r s 以骨架镍为催化剂，研究了芳胺和醛的加氢烷基化反 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 应。但除了。一萘胺的烷基化反应除外，所得的单烷基芳胺收率只有5 0 6 0 ，他 们的研究为骨架镍催化剂在芳胺烷基化的应用起了开拓作用。 采用骨架镍为催化剂，醇为烷化剂，芳胺在常压下进行反应可制得相应的烷 基芳胺。大连理工大学林乐森等同学以3 一( b 羟乙基砜基) 一苯胺为原料， 乙醇为烷化剂，催化剂用量为氨基物重量的4 l 以上，在1 2 0 0 c 下反应2 5 小时， 可得转化率大于9 5 ，选择性大于8 6 的单烷基化产物8 “。相同条件下以支链 伯醇烷基化试剂时，烷基苯胺收率明显下降，当以异丙醇或仲丁醇为烷基化试剂 时反应甚至不能进行。a i n s w o r t h 采用更大量的骨架镍催化剂，更长的反应时间， 在苯氨和异丙醇的反应中，取得了3 5 收率的n 一异丙基苯胺。 以骨架镍为催化剂，醇为烷化剂的n 烷基化反应实际曾在着醇脱氢生成醛 的反应： r c h ，o h r a h e y n i r c h o +h ， 生成的醛或酮和氢、芳胺还原烷基化制得n - 烷基化的机理相同：一 a r n h 2 + r c h o - a r n = c h r + h 2 0 a r n = c h r+ h ，垦呈旦! 兰型! a f n h c h ，r r i c e 和c o r s o n 分别采用不同的醛和酮在骨架镍中回流反应证明了脱氢反 应的存在啡“5 ”。 骨架镍催化芳胺和醇的烷基化也可在更高的反应温度和压力下进行，不仅可 以保证较高的单烷基化选择性而且可以大大减少催化剂的用量如间苯二胺的还 原烷基化反应，骨架镍用量为间苯二胺重量的1 4 ，乙基间二苯胺含量高达 9 0 5 。 专利“”采用骨架镍作催化剂，乙醇作烷基化剂兼作溶剂，在常压回流反应 1 8 h ，催化氢化胡椒胺，n 一乙基胡椒胺的转化率为9 6 ，骨架镍用量为胡椒胺重 量的2 0 2 ，骨架镍用量过大，反应时间过长，这可能是由于乙醇脱氢生成乙醛 速度较慢的缘故。 乙醛一钯碳法虽具有n 一单烷基化选择性高的特点，但催化剂较贵；乙醇骨 架镍法所用的骨架镍较大，并且反应时间也较长，这两种方法的催化剂成本均太 高。综合乙醛法毋需脱氢和骨架镍价格便宜的优点，本论文在用还原烷基化制备 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 n 一乙基胡椒胺的过程中，为了降低反应成本，采用了乙醛一骨架镍法。由于采用 乙醛为烷化剂，毋需通过乙醇脱氢生成乙醛这一反应中间过程，降低了反应条件， 不仅骨架镍用量大大减少，而且保证了还原烷基化转化率高、选择性好的优点， 用乙醛一骨架镍还原烷基化制备n 一乙基胡椒胺，另一优点是可以用硝基胡椒环 作原料，加氢还原和烷基化可以在一釜中进行，中间产物胡椒胺不用分离，可以 连续进行烷基化反应，这样可以大大降低生产成本。 综上所述，本论文主要进行以下三个方面的研究： ( 1 ) 以胡椒环为原料，硝酸为硝化剂，研究硝基胡椒环的合成，并考虑硝 酸的回收套用。 ( 2 ) 以硝基胡椒环为原料，骨架镍为催化剂，考虑在不同溶剂中，催化加氢 还原合成胡椒胺。 ( 3 ) 以硝基胡椒环为原料，骨架镍为催化剂，乙醛为烷化剂，选用不同溶 剂，同釜加氢还原，n 一乙基化工艺研究。并进行正交和单因素实验，找出合成 n 乙基胡椒胺的最佳工艺条件。 1 6 还原烷基化合成n 乙基3 ，4 亚甲二氧基苯胺的研究 第三章总论 胡椒胺和n 一乙基胡椒胺作为一类重要的染料医药中间体，可开发出多种高附 加值的下游产品，目前，国内外对这两种物质有较大的市场需求。在查阅大量的 文献的基础上，以1 ，2 一二亚甲氧基苯( 下称胡椒环) 为原料，首先通过硝化反 应，制备3 ，4 一二亚甲氧基硝基苯( 下称硝基胡椒环) ，然后经加氢还原，制得 3 ，4 一二亚甲氧基苯胺( 下称胡椒胺) ；并以制备的硝基胡椒环为原料，以乙醛 为烷化剂，通过还原烷基化，制备n 乙基3 ，4 一二亚甲氧基苯胺( 下称n 一乙基 胡椒胺) 。 3 1 硝基胡椒环的合成 3 1 1 稀硝酸硝化 芳香化合物硝化是一亲电取代反应，一般采用混酸或浓硝酸为硝化剂，混酸 中的硫酸可看做脱水剂，使反应保持在较高的活性下进行。芳环上存在给电子基 使环上电子云密度增大，硝化容易进行。可采取反应性稍低的硝化剂，如稀硝酸。 酚、酚醚、酰基芳胺类化合物常常采用稀硝酸硝化。胡椒环上存在着两个亚甲氧 基，苯环上电子云密度较高，用稀硝酸可以顺利地制得硝基胡椒环。 邺一。，一 9 邺 稀硝酸硝化的活泼质点有两种观点，一种观点认为是四氧化二氮 反应质点是二氧化氮： + 产。 0 l产。 。 一0 0 另 还原烷基化合成n - 乙基- 3 ，4 亚甲= 氧基苯胺的研究 不管那种观点，都有亚硝酸产生，亚硝酸与硝酸作用，重新生成四氧化二氮，如 果体系中没有四氧化二氮，稀硝酸硝化则不能发生。 h n 0 2 + h n 0 3 + n 2 0 4 + h 2 0 本文的研究中，对胡椒环试验了三种稀硝酸硝化工艺，结果见表3 1 ： 表3 一l 胡椒环用2 5 硝酸硝化制备硝基胡椒环 t a b lt h en i t r a t i o no fm e t h y l e n e - d i o x yb e n z e n eb y2 5 n i l r i ca c i d $ 还原，重氮化滴定纯度9 9 3 参照日本专利，采用稀硝酸硝化胡椒环，在8 5 - 9 0 0 c 硝化，产物中1 ，2 亚甲二氧基一4 一硝基苯的含量为9 0 3 3 ，副产物为9 6 7 ，分析其原因，可能是 反应温度过高，硝化过程中，发现三口反应烧瓶内有淡红色气体逸出，说明硝酸 分解，产生二氧化氮气体，同时反应条件过于激烈，有导致了多硝化的缘故。考 虑用稀硝酸作硝化剂时，传热效果比较好，反应也容易控制，但反应温度过高 ( 8 5 9 0 0 c ) 时，硝酸易分解，并且容易产生多硝化物，采用浓度为2 5 的稀硝 酸作硝化剂，硝酸和胡椒环的摩尔比为2 5 ：1 ，在室温下，向剧烈搅拌的稀硝酸 溶液巾滴加胡椒环，滴加完毕后，升温至4 5 5 0 0 c ，再反应1 h ，产物过滤、水沈、 烘干，h p l c 分析归一化纯度为1 0 0 ，硝基胡椒环的收率为9 5 5 。采用相同 浓度的稀硝酸作硝化剂，硝酸比为2 0 ：l 时，硝基胡椒环的收率为9 3 9 ，产率 稍有下降。 值得指出的是，在低温下稀硝酸硝化产物h p l c 分析纯度非常高，几乎达到 1 0 0 。与硝基胡椒环标样出峰时间相符。硝化产物用锌粉还原后重氮