（化学工艺专业论文）查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用.pdf

硕士学位论文 摘要 本论文研究了4 苯氧基查尔酮衍生物的合成及其抗氧化活性，并利用查尔酮 独特的结构特征结合研磨法合成部分新化合物。论文主要由以下五章组成。 第一章，对查尔酮类化合物的研究进展做了详细的综述。查尔酮是一类重要 的有机合成中间体，具有多个反应活性中心，在迈克尔加成反应、光反应、聚合 反应及配位化学和超分子化学中具有广泛的应用。此外，许多查尔酮及其衍生物 还具有许多优异的生物活性，例如：具有抗细菌、抗病毒、抗真菌、消炎、除草等 活性，因此查尔酮类化合物的合成及从天然产物中的分离提取一直是生物医药、 农业、食品等方面研究的重要领域。同时利用其独特的结构特征，查尔酮作为中 间体亦广泛地用于有机合成和药物合成当中。其中查尔酮的迈克尔加成反应是其 特征反应之一。 第二章，在使用强碱如醇钠在无水乙醇中催化苯乙酮和苯甲醛的羟醛缩合生 成查尔酮外还探索了其他高效率的合成方法。合成的8 个4 苯氧基查尔酮衍生物的 结构经1 h n m r 己确证，收率为4 8 7 6 。虽然收率一般，但较偶联苯基法反应步骤 短，易于分离和精制。 第三章，通过邻菲哕啉f e 2 + 氧化法，利用f e n t o n 反应体系产生羟自由基( o m ， 邻菲哕啉f e 2 + 水溶液被羟自由基氧化为邻菲哕啉f e “后，其5 1 0 n m 最大吸收峰消 失，抗氧化剂由于具有清除羟自由基的作用，可用吸光度的变化反映提取物对羟 自由基的清除能力，以及对八个4 苯氧基查尔酮类衍生物的浓度和对羟基自由基 的清除率作图并进行理论分析。 第四章，在无溶剂研磨条件下氢氧化钠和碳酸钾先催化苯乙酮与取代苯甲醛 的羟醛缩合再与丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯、环己酮等一系列活泼亚甲基化合 物的迈克尔反应，根据此法得到7 0 9 7 的迈克尔加成产物。该法反应条件温和， 操作简便。 第五章，在研磨条件下，将苯乙酮和取代苯甲醛与n a o h k 2 c 0 3 于研钵中室 温研磨1 5 3 0m i n 进行羟醛缩合反应合成查尔酮。无需中间处理，无需再加碱。 直接加入另一种芳酮( 联苯乙酮) 继续研磨2 0 3 0 m i n 即发生迈克尔加成反应生 成1 ，5 二酮类化合物，收率8 6 8 8 ，将1 ，5 二酮类化合物与醋酸铵在少量的醋 酸溶液中氧化形成吡啶环。结构经1 h n m r 确证发现反应失败，最终没能合成吡啶。 关键词：查尔酮；缩合；清除率；研磨；迈克尔加成；毗啶 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 a b s t r a c t t h i st h e s i ss t u d i e dt h c4 一p h e n o x y c h a i c o n ed e r i v a t i v e sa n dt h c i ra n t i o x i d a i l t a c t i v i t y ，a n dt h eu s eo fc h a l c o n es t r u c t u r a lc h a r a c t e r i s t i c su n i q u ec o m b i n a t i o no f a b r a s i v ec o m p o u n d ss o m eo ft h en e ws y n t h e s i s t h c s i sm a i n l yc o m p o s e do fa b o u tf i v e c h a p t e r s t h ef i r s tc h a p t e ro ft h ec o m p o u n d sc h a i c o n e sr e s e a r c ht od oad e t a i l e do v e r v i e w c h a i c o n e sa r ci m p o n a n ti n t e r m e d i a t e si no r g a n i cs y n t h e s i s ，r e a c t i o nw i t hm u l t i p l e a c t i v es i t e s ，i nt h em i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n ，l i g h tr e a c t i o n s ，p o l y m e r 讫a t i o nr e a c t i o n s a n dc o o r d i n a t i o nc h e m i s t r ya n ds u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r yi naw i d er a n g e0 f a p p l i c a t i o n s i na d d i t i o n ，m a n yc h a l c 0 ea di t sd e r i v a t i v e sa l s 0h a v ea1 0 t0 fe x c e l l e m b i o l o g i c a la c t i v i t y ，s u c ha s ：a n t i - b a c t e r i a l ，a n t i - v i r u s ，a t i f u n g a l ，a n t i - i n n a m m a t o r y ， w e e d i n ga n do t h e ra c t i v i t y ，s 0c h a l c o n e ss y n l j l e s i sa n dn a t u r a lp f o d u c t s 舶mt h e i s o l a t i o nh a sb e e nab i 0 1 0 9 i c a lm e d i c i n e ，a g r i c u n u r c ，f o o da n do t h c re s s e n t i a la r e a so f r e s e a r c h a tt h es a m et i m e ，t h eu s eo fi t su n i q u es t r u c t u r a ic h a r a c t e r i s t i c s ，a sc h a l c o n c i t e r m e d j a t e sa r ea l s ow i d e i yu s e di no r g a n i cs y n t h c s i sa n ds y n t h e t i cd u g sw h i c h c h a l c o n co n eo ft h cm i c h a e la d d i t i o nt c a c t i o ni so eo ft h cc h a r a c t c r i s t i c so ft h e i c s p o s e c h a p t e r ， i nt h eu s eo fa u 【a l is u c ha ss o d i u mi na n h y d r o u sa l c o h o lc a t a l y z e db y a l c o h o la n db e n z a l d e h y d ea c e t o p h e n o n ca l d o lc o n d e n s a t i o no fc h a l c o n cg e n e r a t i o n ， b u ta l s ot oe x p l o r co t h e rm e t h o d so fc f f i c i e n ts y n t h c s i s s y n t h e s i so f4 一p h e n o x y c h a l c o ed e r i v a t i v e sh a sb c c nc o n f i r m e db y1 h n m ra n dt h ey i e l dw a s4 8 一7 6 a l t h o u g ht h ey i e l di ss 0s o ，b u tm o r ec o u p l i n gr c a c t i o no fp h e y l - l a ws t e p ss h o n ，e a s y s e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o n c h a p t e ri i l ，b yo - p h e n a n t l l r o l i n e - f e z + o x i d a t i o n ，f e n t o nr c a c t i o ns y s t e ma r i s i n g 仃o mt h cu s eo fh y d t o x y lt a d i c a l ( o i d ，o p h e n a n t h j o l i n e - f e z + i na q u e o u ss o l u t i o nb y h y d r o x y h a d i c a lo x i d a t i o no fo - p h e n a n t h r o l i n c - f 矿+ ，t h ei t sm a x i m u ma b s o r p t i o np c a k o f5 1 0 n md i s a p p e a r e d ，b e c a u s co fa n t i - o x i d a n t sh a v eas c a v c n g i n gr o l c ，c a nb cu s c dt o r e n e c tt h ec h a n g c si na b s o r b a n c eo fc x t r a c t so nh y d r o x y lr a d i c a ls c a v e n g i n gc a p a c i t y ， a sw e l ia sc i g h t4 p h e n o x yc h a l c o n c sd c r i v a t i v e sc o n c e n t r a t i o na n dt h cc l c a r a n c er a t c o fh y d r o x y lr a d i c a lm a p p i n ga n dt h c o r c t i c a la n a l y s i s c h a p t c ri v ，u s i gt h cg i i n d i n gm e t h o das c r i c so f7 0 9 7 m i c h a c la d d i t i o n p r o d u c t sw e r co b t a i n c dw i t ht h ca l d o lc o n d c n s a t i o no ft h ch y p n o n ca n d t h cd e r i v a t i v c s o fb e n z a l d e h y d ea n dt h cm i c h a c ia d d i t i o nr c a c t i o no ft h ee t h y lm a l o n a t c ，t h c 硕士学位论文 a c e t o a c e t i ce s t e r ，t h ec y c l o h e x a n o n ea n ds oo nas e r i e so fl i v e l ym e t h y lr a d i c a l c o m p o u n di nt h ep r e s e n c eo fn a o h a n dk 2 c 0 3m i x e dc a t a l y s tu n d c rs o l v e n t - 仃e e c o n d i t i o n t h ea d v a n t a g e so ft h i sp r o c e d u r ew e r em i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，s i m p l e p r o t o c o l ，a n dh i g hy i c i d s c h a p t c rv ，i nt h eg i i n d i n gc o n d i t i o n s ，t h eh y p n o n ea n dt h ed c r i v a t i v e so fb e n z a l d e h y d c w i l lb eg i i n d e dw i t hn a o h l ( 2 c 0 3a tr o o mt e m p e r a t u r eg r i n d i n gm o n a r si n1 5 3 0m i n f b rc h a i c o n es y n t h e s i s b e t w e e nn ot r e a t m e n t ，n 0n e e dt oa d da l k a l i d i r e c t i ya d d a n o t h e rh y p n o n et oc o n t i n u et og r i n dt h a th a p p e n e d2 0 3 0 m i nm i c h a e la d d i t i o n r e a c t i o nt og e n e r a t e1 ，5 - t w ok e t o n e s ，t h e1 ，5 - t w ok e t o n e si naf e wo fa m m o n i u m a c e t a t et h ef b t m a t i o no fa c e t i ca c i do x i d a t i o no fp y r i d i n er i n g y i e l do f8 6 一8 8 ， s t r u c t u r ea f t e i1 h n m rp r o o fd i s c o v e r yr e s p o n s ed e f e a t k e yw o r d s ： c h a l c o n e ； a l d o lc o n d e n s a t i o n ； c l e a r a n c en t e ； g r i n d i n g ；m i c h a e l a d d i t i o r e a c t i o n ；p y r i d i n e 兰州理工大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研 究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：挣番舻f 日期：彳年乡月m 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电 子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权兰州理工大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学 技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库， 并通过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：号挈厶例作者签名：孑玎厶l 7 f 导师签名：罗芬彩蟛 s 羁 具 z 矽日 厅 日 年年 节7 研7 期期 日日 硕士学位论文 1 1 引言 第一章查尔酮类化合物的研究进展( 综述) 查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，其化学名为1 ，3 二苯 基丙烯酮，以它为母体的化合物存在于甘草、红花等多种天然植物体中，是植物 体内合成黄酮的前体，基本结构如图1 1 所示： u 图1 1 查尔酮的分子结构 l a l i b e n e 早在1 9 6 7 年就报道了查尔酮具有抗蛲虫作用【1 1 ，何克勤等报导查尔酮 的抗过敏作用，表现了多种药理作用1 2 1 。v i n c e n z o 在2 0 0 0 年发现了类黄酮化合物中 的查尔酮，具有化学预防和抗肿瘤活性【3 1 。 查尔酮的经典合成方法是使用强碱如醇钠，或者强酸来催化苯乙酮和苯甲醛 的羟醛缩合，通常由苯乙酮及其衍生物与芳香醛在碱或酸作用下缩合而成，收率 1 0 7 0 。近年来，许多优良的催化剂以及合成方法被逐一开发出来，合成手段 也越来越多样化。 1 2 查尔酮在有机合成中的应用 1 2 1 查尔酮与乙氰乙酰尿素和乙氰乙酰哌啶的迈克尔加成 在室温下，将查尔酮与乙氰乙酰的衍生物( 2 ：1 ) 在无水乙醇溶液中醇钠做催化 剂的条件下搅拌，得大量沉淀，然后用醋酸重结晶得哌啶衍生物i v 和多取代环己 烷的衍生物v ( 图1 2 ) 。当乙氰乙酰尿素作为迈克尔反应的给体时，仅有环己烷的 衍生物v 被分离出，由此可知，此反应中两分子的查尔酮与乙氰乙酰尿素发生迈克 尔加成反应，接着进行了环合，同时尿素分子被乙氧基或甲氧基所替代。然而， 当n 乙氰乙酰哌啶作为迈克尔反应的给体时，仅有简单的迈克尔加成产物被分离 出来。这可能是由于，乙氰乙酰尿素的酸性比n 乙氰乙酰哌啶强，因此能发生两 次加成反应。 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 n 兰 0 a r c = c h c a r j 州o oo hh 2 卜h 2 c c h夕 m n c n c c c 、j f o h 2 i h 甲q 副 i n v 3 图1 2 1 2 2 通过查尔酮制得吡啶类化合物 吡啶类化合物是一类重要的具有生物药理活性的物质，该类化合物的研究和 应用一直是科研热点。例如：吡啶及其衍生物特别是三联吡啶可作为超分子化学中 的结构单元1 5 】：其光学性质又可应用在液晶、光敏化剂等方面【6 1 。2 0 0 1 年，g a t e t h w v c a v e 和c o l i nl r a s t o n 报道了一种合成吡啶类化合物的有效方法【7 1 。首先，在 固体氢氧化钠的催化下，通过研磨芳醛与芳酮的混合物制备了查尔酮。再向此体 系中加入另外一种芳酮无需再加入碱，继续研磨，发生了迈克尔加成反应生成了 1 ，5 二酮类化合物。将1 ，5 二酮与醋酸铵在少量的醋酸溶剂中氧化形成了吡啶环。 整个过程操作简单，产率高( 图1 3 ) 。反应过程如图： 2 硕士学位论文 q 洲：酽 图1 3 1 9 8 1 年，a a t i a n 和m m i c h a e i 报道了丙二氰和氰基乙酸与氮杂查尔酮的反应， 并成功的制备了吡啶类化合物i 引，产率在4 0 左右。具体合成路线如下( 图1 4 ) ： r 1 i i n c n 尝h+ 比c c n 嘭 图1 4 1 2 o h 1 2 3 以查尔酮为原料合成二氰查尔酮 不同类型的二氢化查尔酮衍生物大都存在于很多植物的果实内，据报道该类 化合物具有抗细菌活性、抗病毒活性和生理活性；一些二氢化查尔酮衍生物还具有 抗肿瘤的活性，这促使了新类型的二氰查尔酮衍生物的合成。该反应通常采用的 催化剂为醇钠、胺等。近年来无机载体氟化物作为一种碱性催化剂在有机合成中 己获得了广泛的应用，苏州师范大学的王苏惠等人报道了f a 1 2 0 3 催化下查尔酮 5 ，5 二甲基1 ，3 环己二酮的迈克尔加成反应( 图1 5 ) 【引。 3 一 兰 o一二伽o c 一里二毗。= 等 o0 n c c一 h 凡叫 乏 r 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 h a r c 1 + 3 图1 5 1 2 4 查尔酮的固相加成反应 1 ，3 二羰基化合物在强碱如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和乙醇钠催化下 与b 不饱和酮的迈克尔加成反应是形成碳碳键的有效方法。但是这类反应经常 引起一些副反应，这些副反应不但使产率下降，而且给反应物的提纯工作增加了 难度。有文献曾经报道过用弱碱如：哌啶、叔氨、季铵碱等催化可得到比较满意的 效果【1 0 1 。在某种程度上，这些弱碱能减少迈克尔加成中的副反应，使产率得以提 高。但这种方法仍然存在着一些反应时间长和试验步骤繁琐等缺点。围绕着以上 这些问题，2 0 0 3 年y a w e id o n g 等人提出了一种新的合成方法高速振动研磨法 ( 简称为：h s v m ) 1 1 1 】，即：在无溶剂的条件下用碳酸钾做催化剂，通过高速的振动研磨 得到纯度好和产率极高的生成物。他们运用这种方法，完成了1 ，3 二羰基化合物； 1 ，3 丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯与查尔酮和氮杂查尔酮在碳酸钾催化下的迈克 尔固相加成( 图1 6 ) 。这类反应有反应条件温和、产率高反应、时间短、污染低、 操作简单等特点。 1 + c h 2 ( c 0 0 e 晚 2 掣却 d 斛a 5 6 n 4 j 。 图1 6 4 硕士学位论文 1 2 5 查尔酮与肼类物质的反应 由于取代的吡唑啉类化合物具有许多方面的生物活性一一例如它可以作为抗 真菌、抗细菌、抗寄生虫类药物【1 2 l ，因此备受科学家们的关注。而且吡唑啉在杂 环化学的理论研究中占有重要的地位，在有机合成化学中也被广泛的应用【13 1 。在 诸多合成吡唑啉的方法中，查尔酮衍生物与肼或肼的衍生物的缩合法最为常用。 其中，2 吡唑啉可通过q ，b 不饱和羰基化合物与肼在碱性或酸性条件下反应【1 4 】。 在这类反应中，腙是反应的中间产物，但在环合试剂例如：醋酸的存在下很快的发 生环合反应，生成2 吡唑啉。 d a v o o d a z a t i f a r 等人在其工作中报道了带有萘环取代基的吡唑啉的合成，并对 合成出来的2 4 种吡唑啉进行了生物活性的测试1 1 5 1 。其体的合成路线如下( 图1 7 ) 。 r 4 m 卧m 2 2 9 2 k _ 卜 a c 0 h r c n u x 1 a - 1 f 3 a g 一3 妇【 图1 7 通过微波照射法d a v o o da z a r i f a 等人成功的合成出吡唑啉类化合物5 ，具体合 成路线( 图1 8 ) 【1 6 1 。与传统的加热方法相比，微波照射法具有反应时间短、产率高、 对环境污染小等优点，是快速有效的合成吡唑啉的方法。 5 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 c o c h 3 + 3 a e k o e 【e t o h 卜 姗 a c 0 h + r 3 n h n h 2 _ i 卜 m w l ，8 0 r 2 4 f - h 5 a f - e h 图1 8 1 2 6 查尔酮与胺类化合物的迈克尔反应 q ，b 不饱和化合物可以与胺类化合物发生加成反应，这是碳与杂原子成键的 一种很好的方法。这种共轭加成通常要求用强碱做催化剂。氨基甲酸酯作为一种 弱的亲和试剂，很难找到合适的催化剂使之与查尔酮这类q ，b 不饱和化合物发生 迈克尔加成。我国兰州物理化学研究所的科研人员，在长期的研究中发现季铵盐 与b f 3 - o c t 2 组合可以有效的催化查尔酮与氨基甲酸酯的迈克尔加成反应【1 7 】。这类 反应条件温和，在室温下用二氯甲烷作溶剂就可以进行。氨基甲酸酯与芳基上邻 对位被取代的查尔酮反应，很容易引入一个氨基基团( 图1 9 ) 。但该反应的催化机 理尚不明确。 胃洲y 甜 丝竺竺兰o + n h c o 日c 峨r _ 图1 9 1 2 7 查尔酮与氧化剂反应制取黄酮类化合物 y u h m e c il i n 等人在其关于黄酮、查尔酮类化合物作为药物抗结核病菌的文章 中提到了以查尔酮为底物制取黄酮类化合物的方法( 图1 1 0 ) 1 1 引。查尔酮与二氧化 硒、氢氧化钠与双氧水的混合溶液和磷酸发生环合反应，依次制得了黄酮、黄酮 6 y 硕士学位论文 醇和二氢黄酮。 + o h a v o n cf l a v 如。鹏 1 3 合成方法 1 3 1 碱性催化剂催化合成 郭宏雄等用1 0 ( 质量分数) 的n a o h 催化合成了1 1 种查尔酮，产率4 8 5 【1 9 1 ( 图1 1 1 ) 。 c h o + y n a o h - - - - - - - d 卜 图1 1 1 o x 1 3 2 金属有机化合物催化合成 利用烷基锂与羧酸反应合成酮已有很多成功的报道。李良助等用芳基锂与肉 桂酸及其酯反应合成查尔酮等化合物【加1 ( 图1 1 2 ) 。 7 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 y 图1 12 文献f 2 1 】采用芳基锡为试剂，与取代肉桂酞氯在二- ( 三苯基膦) 二氯化镍催 化下进行交叉偶联合成了1 3 种查尔酮，收率5 3 9 2 ，合成过程是按自由基链锁 反应机理进行的( 图1 1 3 ) 。 x 图1 13 文献1 2 2 ，2 3 】发现有机碲氧化物双- 对甲氧苯基氧化碲( b m p t o ) 对羟醛缩合有催 化作用，得到了很好的结果，收率8 7 9 7 ，但该催化剂制备较困难，价格也比 较昂贵( 图1 1 4 ) 。 。h c o x + y 似 。 图1 1 4 钟琦等报道了芳香碲y l i d e 与醛在碱性条件下的偶联制备查尔酮，收率6 4 8 5 【2 4 1 ( 图1 1 5 ) 。 o 一+ 卧 a r c h 一 + 2 t e h b 疋跏 一y o od x = 4 h ，4 c l ，4 m e 0 ，4 m c 2 n 4 n 0 2 图1 1 5 8 硕士学位论文 1 3 3 金属化合物催化合成 文献【2 5 】报道了k f - a 1 2 0 3 催化下合成查尔酮的方法，该方法总的特点是：制备 简单，提纯方便，且可反复使用，但是反应时间太长，产率不高( 5 5 9 0 ) ( 图 1 1 6 ) 。 2 a 1 2 0 3 x y x = 4 m e ，4 一m e o ，4 - m e 2 n ，4 一h 4 一c l 。 图1 16 利用l ( f a 1 2 0 3 催化合成查尔酮的方法，朱权与韩莹分别合成了噻吩查尔酮和 呋喃查尔酮，并且研究了它们紫外光谱的取代基效应【2 “2 7 1 ，收率6 4 8 5 ( 图 1 1 7 ) 。 o 一+ a r c h 。 a r = t e l h b 眨b r o 叼 o y x = 4 - h ，4 c l ，4 m c o ，4 - m c 2 n ，4 - n 0 2 。 图1 17 文献【2 8 】报道苯甲醛与苯乙酮在甲醇中，以锻制的硝酸钠或者硝酸锂于室温催 化反应1 6 4 8 h ，缩合得到相应的反式查尔酮，收率7 0 9 8 。芳环有推电子基 时，反应减慢。 1 3 4 微波、超声波催化合成 近年来发现超声波能有效地促进有机反应，因而超声波技术在有机合成中的 应用引起了人们的兴趣和重视【2 粥。黄丹，江国庆等人【3 0 l 以苯乙酮和取代苯甲醛为 原料，l 心a 1 2 0 3 的催化下，应用超声波技术合成查尔酮类化合物的方法，并研究 了超声辐射功率、辐射时间对产物产率的影响，得出了最佳的合成反应条件。其 9 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 反应式如图。控制超声功率为2 5 0 w ，反应3 0 m i n ，查尔酮的产率达9 5 以上。结 果表明该方法操作简单、条件温和、反应速度快、产率高( 图1 1 8 ) 。 7 朋2 0 3 超声波 x y 图1 18 周建峰【3 1 】报道苯甲醛及对苯二甲醛与苯乙酮衍生物在碳酸钠水溶液中，以 t b a b 为相转移催化剂，经微波辐射合成查尔酮和双查尔酮，其反应式如图。该法 反应时间短，产率高，操作简便，无污染，是一种绿色的合成方法( 图1 1 9 ) 。 c h 0 1 0 + 加c o c n 3 嚆胱然 c h c q r 图1 19 近年来无溶剂微波辐射条件下的有机合成反应，具有清洁、高效、经济、产 物易纯化等优点，引起了国内外化学工作者的广泛兴趣和重视。刘兴利，赵志刚， 曾碧涛等人【3 2 j 以对硝基苯乙酮和取代苯甲醛为原料，在无溶剂微波辐射作用下对 查尔酮的合成进行了研究，结果表明，该法操作简单、反应速度快、产率高，是 一种合成查尔酮的好方法( 图1 2 0 ) 。 x f 一2 0 3 - - - - - i - m w l 0 2 n 图1 2 0 1 3 5 以离子液体为反应溶剂 离子液体是一族有机盐，通常是由带有烷基取代基团的杂环类咪唑或吡啶阳 离子和大体积阴离子如【p f 6 】- 和【b f 4 】。等组成，其纯净物在室温或近室温附近是液 态，不仅具有低熔点、超低蒸气压、宽的液态温度范围以及对有机物和无机物较 好的溶解能力，具有环境友好性，而且还能通过改变其阳离子、阴离子以及阳离 子上的取代基团来改变这些特性，做到“量体裁衣”，离子液体已被看成是取代传 统溶剂的绿色溶剂和新型催化材料。 识 。人 d 硕士学位论文 吴浩，叶红齐，陈东初等人【3 3 1 以离子液体1 ，3 二丁基2 甲基四氟硼酸咪唑盐 ( 【d b m j n 】b f 4 ) 为反应溶剂，采用水滑石作催化剂实现绿色无污染的查尔酮合成；由 于此反应体系易于产物分离，反应时间短，反应产率高，溶剂【d b m i m 】b f 4 和催化 剂水滑石可以循环使用，几乎无环境污染产物产生，是一种环境友好并且有实际 应用价值的查尔酮合成新方法( 图1 2 1 ) 。 水滑石 洲3 1 而面丽 图1 2 1 1 3 6 固态反应条件下合成 在溶液当中合成查尔酮的优点在于底物分子在溶液中均匀分散、稳定地交换热 量。但溶剂的性质和浓度对反应的结果会产生很大影响，且反应时间较长。程格 等人【3 4 l 用固体原料和固体氢氧化钠在室温下研磨糊状混合物5 m i n 左右，以较好的 收率得到了目标查尔酮( 图1 2 2 ) 。 x 矽o + 0 孚x 1 4 查尔酮类化合物的生物活性 图1 2 2 查尔酮类化合物是一类存在于甘草、红花等药用植物中的天然有机化合物，由 于其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性： 1 ) 抗肿瘤活性【3 5 4 3 】 2 ) 抗寄生虫活性【4 4 5 1 l 3 ) 抗菌作用【5 2 5 6 】 4 ) 抗炎活性【5 7 叫 5 1 抗血小板凝集活性f 6 1 l 6 ) 抗氧化及清除氧自由基作用i 眈l 7 ) 抑制磷酸二醋酶的作用f 6 3 j 8 ) 抗过敏作用【2 l 1 1 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 9 ) 抗病毒作用【甜酌l 1 0 ) 保肝作用【6 7 】 1 1 ) 二氢查尔酮是新型甜味剂1 6 8 l 1 2 ) 新型的有机非线性光学材料1 6 9 7 2 l 1 5 结束语 查尔酮是一类重要的有机合成中间体，具有多个反应活性中心，在迈克尔加 成反应、光反应、聚合反应及配位化学和超分子化学中具有广泛的应用。此外， 许多查尔酮及其衍生物还具有许多优异的生物活性，例如：具有抗细菌、抗病毒、 抗真菌、消炎、除草等活性，因此查尔酮类化合物的合成及从天然产物中的分离 提取一直是生物医药、农业、食品等方面研究的重要领域。同时利用其独特的结 构特征，查尔酮作为中间体亦广泛地用于有机合成和药物合成当中。其中查尔酮 的迈克尔加成反应是其特征反应之一。 使用强碱如醇钠或氢氧化钠溶液催化合成查尔酮的方法，是目前实验室中最 为常用的，但是产品收率较低( 1 0 7 0 ) ，而且副产物多；在以强酸为催化剂的 条件下，反应时间一般较长，而且产率不高；采用f i i d e l c l a f i c s 酰基化制备查尔酮 在有机合成中很少应用，主要是因为对底物要求严格，而且产品的分离和提纯也 不方便，只适合较特殊的查尔酮的制备；有机金属合成法一般产率较高，反应速 度快，但是催化剂制备较困难，价格也比较昂贵；金属盐催化合成法制备简单， 提纯方便，且可反复使用，缺点是反应时间太长，产率不高；但与微波或超声波 结合后，反应速度大大加快，产率也有很大提高，是一种新兴的简便合成查尔酮 的方法。 查尔酮类化合物的药理作用极其广泛，对其进行深入的药理作用机制和构效 关系研究，可为寻找治疗多种疾病的药物提供先导化合物或天然资源。所以有关 它的研究也成为生物医药学、农学与食品学的一个重要课题。 硕士学位论文 2 1 前言 第二章4 苯氧基查尔酮类衍生物的合成 查尔酮类化合物是一种天然的有机全合成的重要中间体，主要用于合成黄酮 类化合物。这类化合物具有多种药理作用和生物活性，具有抗肿瘤、抗氧化、抗 菌等多种药理作用，是一种天然的无毒副作用的药物。查尔酮类化合物对胃癌的 治疗效果尤其显著。同时，它也是一种新型的有机非线性光学材料。由于它对紫 外光的特殊吸收作用，在激光发生器的制造方面将有很好的应用前景。二氢查尔 酮是一种天然的甜味剂。它的甜度是蔗糖的1 0 0 0 倍，糖精的3 5 倍左右，对身体无 任何毒副作用，是糖尿病患者提高生活质量和口感的很好的甜味剂。天然查尔酮 类化合物有着广泛生理活性和应用，是许多药用植物的有效成分，但是由于其来 源有着一定的局限性。此外，有的查尔酮化合物对人体的作用经常表现出活性和 毒性共存或活性不够强等问题。对查尔酮化合物的修饰及合成，不仅可以满足自 然界不能大量供应的查尔酮化合物，而且还可以改善药物的性能，比如作用活性、 水溶性、脂溶性等。 在天然产物中寻找有生理活性的化合物，从中筛选生理活性强的，有典型结 构的化合物作为先导化合物，并以此为模型通过结构改造合成出具有更好效果的 药物和农药，这是医药研究和农药开发的常规思路之一。通过系统合成新的查尔 酮化合物及其衍生物，不仅是对查尔酮化合物合成方法的研究，即改进原有经典 合成方法和发现新的合成方法的研究，还通过所合成得到的化合物进行生物活性 测试，以期望发现新的生物活性更好的化合物。一直以来，对天然生物的活性成 分进行结构改造、结构修饰或从天然产物中寻找先导化合物是创制新药常用而有 效的方法。查尔酮类化合物是一类优秀的先导化合物，在查尔酮的母体上有十多 个可能被取代的位置，具备极大的结构修饰变化潜力，而且它也是合成多种类黄 酮化合物的重要中间体，因此对该类化合物的研究是一项十分有意义的工作。 2 2 选题 现阶段对查尔酮类化合物的研究主要针对：1 查尔酮类化合物合成新方法的研 究；2 新的具有更强生物活性的查尔酮类化合物及其衍生物合成；3 已知的应用广泛 的查尔酮类化合物合成工艺的改进。 本章以联苯醚为起始原料经傅克酰基化反应合成4 联苯醚乙酮，再与苯甲醛 衍生物在不同的环境下羟醛缩合得到了8 种4 t 苯氧基查尔酮类衍生物( 图2 1 ) 一 般情况下，均具有较好的产率，并且易于分离纯化，但在环上有羟基的苯甲醛参 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 与反应时，却遇到了不同程度的困难。在多种合成查尔酮的方法中找出合成目标 产物的最优方法是本章首要解决的问题。 d 。o l 3 a - 3 h ： c h o 0 c h 3 3 e o ( c h 3 c o ) 2 - - - - - - c 1 3 h 3 c n c h 3 3 f 4 a - 4 h n 0 2 r 3 h 3 c c h o 图2 1 1 4 c h o o h 3 d 例 对羟基化合物 对 羟基间n o z 化合物。这可能是由于分之结构的空间位阻效应而减弱其清除 能力的。至于苯甲醛和茴香醛、问n o z 基苯甲醛的清除率相比可能得出结 论为：由于茴香醛中o c h 3 的有可能具有促氧化作用，所以测的清除率较 底。 羟基自由基是一类对人体破坏最大的自由基，它具有很强的活泼性能和极强 的氧化活性，很容易将人体的一些具有营养性物质还原使其变质失去效用，而这 些极稀浓度的双查尔酮化合物却具有明显的羟基自由基清除能力，这无疑说明一 个问题：即就是双查尔酮化合物具有不容忽视的抗氧化能力，再加上双查尔酮化 合物对于一些氧自由基损伤所引起的病变有许多奇特的治疗价值，这使得人们产 生了对双查尔酮化合物在人体中的吸收和代谢过程及相关的毒理问题进一步研究 的极大兴趣和特别关注，并激发了对其抗氧化能力的检测体系和去建立一种能够 更加合理而全面解释其药效作用机理模型进行迸步的探索。 查尔酮类化合物的合成及研磨法的应用 第四章固态条件下n a o h k 2 c 0 3 催化的羟醛缩合与迈 4 1 前言 克尔加成的串联反应 固相化学反应，从广义上讲只要有固体参加的反应，都属于固相反应。反应 直接发生在两相界面上，且没有溶剂的参与。狭义的讲是指发生在固体与固体之 间的反应。固相反应一般分为固相光化学反应和固相热化学反应两种。固相光化 学反应采用光照的方法加速反应进行，固相热化学反应则采用加热、研磨、超声 波或微波辐射等方法加速反应进行【1 0 3 - 1 0 6 1 。 研磨法是促进固相有机反应的重要手段之一。研磨法之所以能够加速反应的 进行，其原因在于外力通过磨擦生热和以下两个效应使反应体系的总自由能增加 而使体系活化：( 1 ) 表面自由能增加，这是因为固体在外力作用下破碎，颗粒减小；( 2 ) 储存的弹性张力能，这是因为粒了在反应的静力、剪切力的共同作用下发生形变 【1 0 7 1 。这种活化将通过不同形式能量之间的转换而耗散，例如通过固体的破碎、聚 集、无定型化、同质多晶转变以及化学分解或合成等过程【1 0 8 _ 1 1 1 1 。 研磨能够加速固相化学反应，近几十年来研究者将研磨法应用于固态有机合 成，取得了一些成效。本章以绿色合成为主题，无溶剂研磨条件下氢氧化钠和碳 酸钾先催化苯乙酮与取代苯甲醛的羟醛缩合再与丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯、 环己酮等一系列活泼亚甲基化合物的迈克尔反应。取得了较好的研究效果。 4 2 研磨法在有机合成中的应用 4 2 1 氧化还原反应 w a g 等1 1 1 2 l 报道，用价格比较便宜，且对空气稳定的f c ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 作为氧 化剂，在固相条件下，将芳基取代的卡巴肼与f c ( n 0 3 ) 3 - 9 h 2 0 混合，研磨5 m i n ， 得到8 5 9 1 的氧化产物二芳基卡巴腙，该方法是一种反应条件温和、操作简 便、经济、高效的对环境友好的方法( 图4 1 ) 。 f b r n 0 1 k 9 h ，o a r n h n h c o n h n h a r 二二= 二= 二二i 卜a r n = n c o n h n h a r 硕士学位论文 = a ：2 - m e c 6 h 4b ：3 - m e c 6 h 4 c ：4 一m e c 6 h 4d ：2 ，3 - m c 2 c 6 h 3 e ：2 ，6 一m e 2 c 6 h 3f 4 e t o c 6 h 4 g ：4 - n 0 2 c 6 h 4 图4 1 4 2 2 亚甲胺化合物的合成 亚甲胺化合物通常是在酸催化下，在溶液中合成的。然而，实验发现，将等 摩尔芳醛和芳胺混合研磨后，室温下放置，即得到产品。合成了2 0 种亚甲胺化合 物，并对该固相反应的机理进行了研究【1 1 3 1 ( 图4 2 ) 。 a r n h ，+ 0 h c 心。_ i 卜。n = c a r i + h 2 0 h a ：= 4 - m e c 6 h 4= 4 - c l c 6 h 4 b ：= 4 一m e o c 6 h 4= 4 - b r c 6 h 4 c ：= 4 - n 0 2 c 6 h 4 = 4 一h o c 6 h 4 d ：= 4 一c l c 6 h 4= 4 - n 0 2 c 6 h 4 e ：a t = 4 一b t c 6 h 4a f = 4 - o h ，3 一m e o c 6 h 3 图4 2 4 2 3 酰胺化合物的合成 c h i a c i 等1 1 1 4 】报道在固相条件下，用a l c l 3 作为试剂，将各种酮肟和a l c l 3 以不同 摩尔比混合，在4 0 8 0 下，研磨3 0 m i n ，得到收率1 0 0 的各类酰胺化合物，该 反应操作简单，反应条件温和、转化率高，是一种较好的合成方法，推断其反应 机理如下( 图4 3 ) 。 s o l i d s t a t e n o h +a l c l l - 。 h c l 图4 3 3 1 n o 舢c 1 2 广即 一一。奎玺墅耋丝坌丝堂堡望丝堑塑墅垫垒窒旦鼻葺。，_ 。一 最近l i 等【1 1 5 l 报道在固相条件下，将等摩尔的异硫氰酸酯和芳香胺的混合物， 在室温下研磨5 4 0 m i n ，可得到高收率的加成产物( 8 9 5 9 6 ) ，该反应操作简 便，反应条件温和，收率高，是一种较好的合成方法( 图4 4 ) 。 x = s 。 a r t i 忙 x h n 旦 a a ：x = a a = c h 3 c ：x = a a = a - c 1 0 h 7 e ：x = c l a = b r g ：x = b r ，a = c h 3 i ：x = b i ，a = a c 1 0 h