（有机化学专业论文）取代咪唑cu（Ⅰ）配合物对2萘酚及其衍生物的催化氧化偶联.pdf

陈朋四川人学硕 1 : 学位论文2 0 0 4年 取代咪哩- c u ( i ) 配合物对2 - 蔡酚及其衍生物的 催化氧化偶联 专业:有机化学 研究生:陈丽指导教师 :游劲松教授 联二蔡酚以及蔡环上有其它取代基的 1 , 1 一 联二蔡系列化合物在 不对称合成，分子识别，新材料合成等领域有着广泛的应用。探索与 开发高效能的催化剂合成联二蔡酚已经成为当今合成化学的一个热 点。本文开发了新型高效的催化剂 n - 烷基咪哇- c u ( i ) 配合物，将其 应用于 2 - 蔡酚的催化氧化偶联合成联二蔡酚及其衍生物的反应中， 取 得了很好的结果。 在本文考察的n 一 烷基咪吟- c u ( i o r 1 1 ) 配合物对 2 - 蔡酚及其衍生 物的催化偶联偶联反应中，n 一 甲基咪哇- c u c l酉 己 合物取得了最好的结 果， 其中， 它在 0 下催化氧化 2 - 莱酚成联二蔡酚取得了9 0 %的收率， 在室温下也取得了8 8 %的收率。它在室温下催化 2 - 经基一 3 - 蔡甲酸醋 类化合物成相应的联二蔡衍生物取得了9 9 %的收率。 在实验中，获得了甲基咪哇- c u c l t 2 h ; 0配合物的单晶结构，并 且通过x - r a y 衍射分析确定了其绝对构型。本文结合所取得的数据， 对催化机理进行了探讨，并提出了可能的反应历程。 木文合成了( s ) 一 二苯基 ( a一 毗咯烷基)甲醇，探讨了它与 c u cl 形成的手性配合物不对称催化氧化 2 - 轻基一 3 - 蔡甲酸甲酷的反应，所 取得的初步结果为:2 , 2 一 二轻基一 1 , 1 一 联二蔡- 3 , 3 一 二甲酸甲酷收 率为 4 4 %, e e 值为 5 0 . 4 %. 陈ii n 四川大学硕学位论文? 0 0 4年 关键词:催化氧化偶联， 2 - 酚， 联二蔡酚，( s 一 二苯基 ( a - a il 咯烷 基)甲醇，、 一 烷基咪啤- c u ( i ) 配合物 陈朋四川人学硕 卜 学位论文 2 0 0 4年 o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s c a t a l y z e d b y t h e i m i d a z o l e s 一 c u ( i ) c o mp l e x e s s p e c i a l i t yo r g a n i c c h e mi s t r y gr a d u a t e : c h e n , l ia d v i s o r : p r o f e s s o r y o u , j i n g - s o n g b i n a p h t h o l a n d i t s d e r i v a t i v e s h a v e b e e n e x t e n s i v e l y u s e d i n t h e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , mo l e c u l a r r e c o g n i s e a n d n e w m a t e r i a l s . e x p l o r a t i o n o f h i g h e f f e c t i v e c a t a l y s t w h i c h o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l t o b i n a p h t h o l i s a h i g h l i g h t i n m o d e r n s y n t h e t i c c h e m i s t r y . i n t h i s p a p e r , w e r e p o r t e d a n o v e l a n d e f f e c t i v e a e r o b i c o x i d a t i v e c o u p l i n g s y s t e m o f n - a l k y l i m i d a z o l e - c u ( i ) c o m p l e x e s . t h e n w e a p p l i e d t h e s e c a t a l y t i c s y s t e m t o o x i d a t i v e c o u p l i n g 2 - n a p h t h o l a n d i t s d e r i v a t i v e s , g o o d y i e l d s w e r e a c h i e v e d . a m o n g t h e s e c a t a l y t i c s y s t e m o f n - a l k y l i m i d a z o l e - c u ( i o r 1 i ) c o m p l e x e s , t h e n - m e t h y l i m i d a z o l e - c u c l c o m p l e x i s t h e b e s t c a t a l y s t . t h e y i e l d o f o x i d a t i v e c o u p l i n g 2 - n a p h t h o l t o b i n a p h t h o l i s u p t o 9 0 % i n 0 ，8 8 % i n r o o m t e m p e r a t u r e . t h e y i e l d s o f o x i d a t i v e c o u p l i n g 3 - h y d r o x y - 2 - n a p h t h o i c a c i d e s t e r t o t h e c o r r e s p o n d i n g b i n a p h t h a l e n e a r e u p t o 9 9 % i n r o o m t e m p e r a t u r e . i n t h e e x p e r i m e n t , w e o b t a i n e d t h e c r y s t a l s t r u c t u r e o f n - m e t h y l i m i d a z o l e - c u c 1 2 ， 2 h 2 0 c o m p l e x . t h e c r y s t a l s t r u c t u r e w a s c o n f i r m e d b y x - r a y a n a l y s i s . a c c o r d i n g t o t h e a c h i e v e d d a t a , w e i n v e s t i g a t e d t h e c a t a l y t i c o x i d a t i v e p r o c e s s a n d s u p p o s e d a me c h a n i s m o f t h e o x i d a t i v e r e a c t i o n . p t l 丽四川大学硕士学位论文2 0 0 4年 i n t h i s p a p e r , w e s y n t h e s i z e d t h e ( s ) - d i p h e n y l ( a - p y r r o l i d y l ) m e t h a n o l a n d a p p l i e d t h e ( s ) - d i p h e n y l ( a - p y r r o l i d y l ) me t h a n o l - c u c i c o m p l e x a s c h i r a l c a t a l y s t t o a s y m m e t r i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l a n d i t s d e r i v a t i v e s . t h e e e v a l u e s w e r e u p t o 5 0 . 4 %, t h e y i e l d w e r e u p t o 4 4 % k e y w o r d s : o x i d a t i v e c o u p l i n g , 2 - n a p h t h o l , b i n a p h t h o l , ( s ) - d i p h e n y l - ( a - p y r r o l i d y l ) m e t h a n o l , n - a l k y l i m i d a z o l e - c u ( i ) c o m p l e x e s 第一章 联二蔡酚及其衍生物的合成方法 第一章联二蔡酚及其衍生物的合成方法 c h a p t e r 1 t h e s y n t h e t i c me t h o d s o f b i n o l a n d i t s d e r i v a t i v e s 1 .引言 联二蔡酚 ( b i n o l )以及蔡环上有其它取代基的 1 , 1 - 联二蔡系列化合物 在不对称合成， 分子识别， 新材料合成等领域有着广泛的 应用川 。手性联二 蔡 酚与合适的过渡金属络合生成的路易斯酸可以作为许多不对称反应的催化剂， 在 不 对 称 还 原 12 1 、 不 对 称u llm a n n 反 应 3 1 、 不 对 称 硅 睛 化反 应 4 1 、 不 对 称h e n ry 反 应 5 1 、 不 对 称 杂d 一反 应 6 1 、 不 对 称 二 乙 基 锌 加 成 7 1等 反 应中 得 到 广 泛 应 用。 在分子的手 性识别及手性柱上的色 谱分离等方面起着非常重要的 作用$ 1 。由 它 衍生的2 ,2 一 双 ( 二苯基麟) - 1 , 1 一 联二蔡 ( b i n a p ) 更是被视为当 今最有用的手 性 催化 辅剂 之一， 大大 拓展了 它 在 不 对 称 催 化 领 域中的 用 途 9 1 。 不 仅 仅是2 ,2 - 位， 它的3 , 3 一 ， 4 , 4 一 及6 , 6 ，一 位也能官团 化而形成一系列的联二蔡酚衍生 物， 这些 衍 生 物 都 是 很 重 要 的 手 性 配体 和 手 性 辅 剂 1o 。 最 近文 献 报 道了 许多h a - b in o l 在 不 对 称 还 原 1 1】和 不 对 称h d a 1- 1反 应 中 作 为 手 性配 体的 实 例， 取 得了 很 好 的 结 果。 而由 联 二 蔡酚 衍 生出 的 一 系 列 大 环化 合 物 1 1 3 以 及高分 子化合 物 1 4 1 在 材 料 科学中的应用最近也成为研究热点之一。 2 .消旋体联二蔡酚的合成 早期消旋体联二蔡酚的合成几乎都是通过合适的氧化剂氧化 2 - 蔡酚得到 的如图 i 。各种各样的氧化剂被应用，氧化剂不同，反应条件和生成的产物也 不 同 ， 一 些 氧 化剂 氧 化2 - 蔡 酚 成 醒 ， 强 氧 化 剂 还能 使蔡 环 断 裂 成酸 a +j ， 用 此 方 法合成有固相法和液相法。固相法合成操作环境相对整洁， “ 三废少” ，但是对 反应仪器及反应过程的操作要求苛刻。在微波作用下的固相合成，反应时间虽 然短，但不适应大规模的生产。液相法中，常用水作溶剂，但是此法存在以下 缺点: 1 )原料2 - 蔡酚需要精制反应才可以进行; 2 )由于2 - 蔡酚的水溶性差， 第一章联_蔡酚及其衍生物的合成方法 反应体系非均相， 整个反应过程至始至终维持在沸腾状态下进行才能达到较为 理想的效果; 3 ) 粗产品杂质含量高， 必须经过多次反复精制才能制得合格产品; 4 ) 废渣， 废液多， 产品收率低 旧 ， 当 前对此过程的研究主要是氧化剂的 选择和 浴剂的改变，使反应在更温和的条件下进行，减少副产物，提高反应收率。最 近，一 些适合的催化剂被应用于消旋体联二蔡酚的合成， 也取得了很好的结果。 i 丫、 头 5/入、 乡 二 o x 记a n t -一一-一-翔脚 1 z 图1 氧化2 - 蔡酚合成联二蔡酚 2 . 1 铜 ( 1 1 )作为氧化剂 铜( 1 1 ) 最早作为氧化剂被应用于2 - 蔡酚的 氧化偶联反应。 1 9 2 6 年， p u m m e r 等报道,: : ，由c u ( o a c ) :, 氢氧化钠和2 - 蔡 e形成的溶液于2 8 0 - 2 9 0 反应2 h , 产品收率为5 2 。 用c u 0 作为氧化剂， 硝基苯为溶剂， 反应在2 2 0 下进行3 h , 在3 0 0 下反应1 h ，产品收率为7 5 - 8 0 %. 1 9 7 7年， f e r i n g a等【m 将 2 - 蔡 酚 溶于甲 醇后在搅拌 状态 下 加到等量的 c u ( v 0 ,) z . 3 h ,0 和3 倍量的a 一 苯乙胺中，氮气保护下室温反应2 0 h，收率为6 2 %。 用水做溶剂， 使用毗睫的二价铜络合物在1 0 0 反应3 分钟， 收率为7 m 进一步的机理研究表明，铜盐种类对反应影响较小，胺的结构影响较大。采用 伯，仲，叔胺效果递降。反应后一部分c u ( 川转变为c u ( i ) ， 一部分和产物络 合析出沉淀，所以铜胺络合物过量才能取得高的收率。胺的用量对反应的影响 也很大，不存在时反应难以启动，过量反应则顺利进行。 2 . 2 铁 ( i i i ) 作为氧化剂 早期对2 - 蔡酚及其衍生物氧化偶联的 研究是建立在使用化学计量金属络合 物氧化剂的基础上的。其中丁奎岭等报道了在水相中使用两当量的 三氯化铁氧 第一章联二蔡酚及其衍生物的合成方法 化偶联 2 - 蔡酚，其收率达 9 5 % 6 - 澳- 2 - 蔡酚的偶联收率也达到了9 1 %, 而且 反应速度很快( 反应时间i 小时) ， 同时这个方法还可以有效的避免醒类副产物 的生成。他们认为氧化偶联反应是通过自由 基历程完成的，这里以三价铁离子 氧化偶联2 - 蔡酚来演示其反应机理，如图2 所示。 h 狐 ，妇 h 狱 ，创 2 产、 e 3 十f e 十 - 2 h 已一 产飞 图2 f 了 + 催化的2 - 蔡酚氧化偶联的 机理 1 9 8 9 年 ， t o d a 等 2 0 1 将1 g 2 - 蔡 酚 与3 .8 g 六 水 三 氯 化 铁 在1 0 m l 甲 醇 : 水 二1 : 1 的甲醇水溶液中回流 1h得到联二蔡酚收率为6 0 %。随后，他们利用 f e ( d m f ) 3 c 1 2 ( f e c l 在5 0 下进行固 相反应联二蔡酚收率为7 9 %。 并且研究了 超声波对反应的影响。 该 课题组 又 报道 2 11 ， 将2 - 蔡酚和6 倍量的六水三氯化铁混合均匀并充分 研 磨压成片后，置于试管中，在5 0 反应2h ，用稀盐酸分解反应的混合物，得 到产品， 联二蔡酚收率为9 5 %0 为了 使氯化 铁和2 - 蔡酚具有极好的溶解性， d e u b e n 2 2 1等将氧化偶联反 应在 t h f中 进行， 制备2 . 5 m o l 实验室规模的联二蔡酚仅需要1 .3 l的溶剂。 最后 得到相对低的产率 ( 5 4 %) ，后处理很容易，由水洗，甲苯重结晶后得到纯品。 d in g 19 1等 将2 - 蔡 酚 粉 末 悬 浮 在2 倍 量的 六 水 三 氯 化 铁 溶 液中 ， 在5 0 反 应1 h o 粗产品 通过过滤分 离， 蒸馏水洗涤以 除去 fee, f e 3 + ， 产品 用甲 苯重结晶， 收 率为9 5 %。 第一章 联二蔡酚及其衍生物的合成方法 李德昌 等在液相法的 基础上 进行了一 些改进2 3 1 ， 他们 利用2 一 蔡酚和联 _ 蔡 酚在醇类溶剂中溶解性能的差异 ( 2 - 蔡酚易溶于乙醇，联二蔡酚几乎不溶于乙 醇) ，引入醇类作为反应溶剂， 2 - 蔡酚不需要精制可以直接使用，收率为7 8 %0 分别用甲醇，异丙醇，正丁醇进行试验，取得了相似的结果。使用乙醇作为溶 剂反应温度为7 5 0c ，反应时间2 小时，联二蔡酚收率为7 8 % o r a s m u s s e n 2 4 1等 将 量 比 为1 : 2 的2 - *酚 和 六 水 三 氯 化 铁， 以 及 氯 化 钠 置 于 球磨器中室温研磨 1 h ， 然后加 入浓盐酸搅拌， 滤出 粗品， 用乙 醇: h c l ( 0 . 1 m o l / l) ( v / v ) 重结晶， 得到 联二 蔡酚的收率为 8 7 %。 其中 加入固 体氯化钠的 作用是为了改善反应混合物的机械性能，即改善研磨。 杨思军等2 5 将2 - 蔡酚和 六水 三氯化铁混合均匀充分研磨后放入烘箱， 升温 5 0 - 6 0 反应6 h ,至室 温， 在经过洗涤， 抽滤，干燥。 重结晶等操作后得到产 品，产率大于9 9 %a 2 . 3 氧作为氧化剂 氧 气作 为 氧 化 剂 即 经 济 又 减 少了 环 境 污染， 1 9 9 4 年， n a k a j im a 等 2 6 1 发 现 了一 种高效力催化剂， 铜一 胺 c u ( o h ) c i- t m e d a ( i m o l % ) ， 用空气氧化2 - # 酚，在二氯甲烷中于0 下反应2 0 h ，收率为%，用氧气作为氧化剂在二氯 甲烷中于0 下反应2 0 h ，收率为9 0 %。其它一些底物效果也很理想，该线路 反应条件温和， 催化剂稳定且用量少， 实现了消旋体联二蔡酚的规模化生产( 表 1 ) 。 尹 入 / 、 、 ，/ 产 r z 、/r , ; 1/ 尸 、 一 - - - - - - 一-一一- c u ( o h ) c i - t me d a ( i r 尹 r z 图3 c u ( o h ) c i- t m e d a 催化2 - 蔡 酚类 化 合 物 偶联 第一章联二蔡酚及其衍生物的合成方法 表1 c u ( o h ) c i - t m e d a 催化2 - 蔡酚类化合物偶联 e n t ryr ,r 2o x i d a n t t i m e ( h )y ie l d ( 0/ ) 内日q白60oj只目匕50“内了 q刁自oj口了0以自jo户0曰一了 r 5 r e flu x r.to *c 1比%肠加 00000 hme日 me o c 0 2 me 9 - p h e n a n t h r o l rtrt 1门2 hmeh me o c 02 me 1 09 - p h e n a n t h r o l a, r4: refluxr.t 甲且护r护. alalal.al u a n g 使 用了1 0 m o l % 的v o ( a c a c ) 2 作 催 化剂 在空 气中 催化 偶 联， 获得了9 0 %以 上的 化学收率2 i 表2 ) 0 r , 子 夕 、 ， / 2 - 蔡酚的氧化 r 3 v o ( a c a c ) 2 一- 一分 ， ，一 刁卜 0 2 , c h , c 1 2 r 2/ r 2 尹 r ,/ r a 图4 表 2 v o ( a c a c ) _ 催化2 - * m类化 合 物 偶联 v o ( a c a c ) 2 催化2 - 蔡 酚类化 合 物 偶联 n t r y r l r 2 rzt i m e ( h )y ie ld ( %) -一- - - - ， 二 ， - - ，一一4 9 2 n民曰5 q户一产q口 249120 om e c 0 2 me 压hh 第一章联三蔡酚及其衍生物的合成方法 最 近， n a k a j im a 等 川 使 用 铜 - 负载于中性a 12 0 3 上也可以用于联二蔡化合物的合成。 反应在氯苯 中 进 行， 通空 气， 当 多 相 催 化 剂 中c 了 + 含 量 为2 - 蔡 酚 摩 尔 分 数的2 0 % 时 ， 1 4 0 下 反应8h ，联二蔡酚的产率高达9 7 。在其它溶剂中进行时，产率明显降 低。 若通入n 2 气， 产率也降 至1 4 %， 显然空气中的 氧可以 把c 矿 氧化成c 矿 + 。 采用其它载体如酸性或碱性a 1 2 0 3 ，分子筛，硅胶等，或采用其它铜盐如c u f 2 第一章联-蔡酚及其衍生物的合成方法 或c u ( o a c ) 2 ， 效果都不好。 c u s 0 4 , a 1 2 0 : 或者二者的 直接混合粉末也都没有 催化活性 说明c u s 0 4 吸附在a 1 2 0 3 上的过程很重要， 且二者可能有协调作用。 此催化剂作用下底物1 2 , 1 3 , 1 4 , 1 5 的 氧化偶联也收到了很好的效果， 但是底 物1 6 . 1 7 氧化偶联收率却很低，可能是3 位取代基导致的空间位阻使底物较难 吸附于催化剂上的缘故。此法合成消旋体联二蔡化合物产率高，后处理方便， 催化剂与产物容易分离，有利于大量生产。而且催化剂价廉容易制备，未经处 理重复使 用活性只是 稍微降低2 9 1 氏 i i / v - - - - c h ale份份仁 最 近， 有报道一 tllj 以f e , c u / m c m - 4 1 硅铝酸盐作为 催化剂， 2 - 蔡酚在空气或 氧气存在下 偶联。反 应在高 压釜中 进行， 氯苯为 溶剂，反 应温度为 1 4 0 c ， 反 应时间8h ，通过比 较结果，发现 f e 交换 m c m - 4 1 是一个很有效的催化剂，可 以使反应物料衡算达到9 5 %以上， 2 - 蔡酚的转化率也非常高。最好效果为: 2 - 蔡酚转化率9 9 。 l i 等使用固 体路易斯酸作催化剂n o ， 用空 气氧化合成， ( 2 - 蔡酚) :( 催化 剂) = 5 : 1 在二甲苯中回流下反应2 0 m i n ,沸腾空气通过该混合物。选用了 六 种固体路易斯酸催化剂，它们分别为 f e c l ,/ a l 办，f e 一 交换蒙脱石， f e c l ,/ s i o _ , c u s 0 , / a 1 ,0 :, c u s o , / 蒙脱石及 c u s o ,/ s i o , 。其中，f e c l :,/ a 1 : 0 ，f e *- 交换蒙脱石，f e c l :,/ s i o , ，对于该反应是较好的催化剂，产品的收率可以达到 9 8 yo 2 . 4其它氧化剂 1 9 6 8 年， c a r r ic k 等13 2 将等量的2 - 蔡酚与v c (4 混合，以四氯化碳为溶剂， 第一章联二蔡酚及其衍生物的合成方法 2 5 0c卜 反应，收率为3 8 %。 同 年， m i c h a e l 等 13 3 采用三乙酞丙 酮化锰 ( m a t ) 与2 - 蔡酚的量比 为1 .2 : 1 .0 ，分别选用c h -, c n和c s , 作为溶剂，反应5 h ，收率分别为6 9 %和6 0 %. 相对弱的路易斯酸t i c l 4 特别适用于蔡环上有给电子基团底物的氧化偶联。 如底物1 8 , 1 9 在2 倍摩尔量的t i c 4 作用下，c h 剑氏中氛气气氛: 5 0 下反 应l h 偶联产物产率都可以 达到9 5 % f . 催化量的n a n 0 2 与过量的c f 3 s o 3 h在c h 3 c n - c h 2 c 1 2 混合溶剂中 在一 7 8 下即可实现2 - 蔡酚的偶联， 产物产率为6 8 ，底物1 8 的偶联产物产率可达 9 2 。 可认为是酸促进下产生的n o 容易诱导生成芳基自由基阳离子， 而且酸还 可以 抑制硝化反 应的 发生3 5 1 佗盆作用下也可以 进行氧化偶联， 但是应用不广泛ae l 2 . 5亲核取代反应合成消旋体联二蔡酚 z a v a d a 研究小组a 报道， 2 - 蔡酚 ( 2 0 ) 和1 一 滨 - 2 - 蔡酚 ( 2 1 ) 在氢氧 化钠 作用下 发生 亲核取代反 应生成联二蔡酚 ( 2 2 , 7 7 %) ，同时有少量的2 3和 2 4 生成如图6 ，图7 ，反应收率与所用溶剂有很大关系。 在上述研究的 基 础上，1 9 9 6 年z a v a d a 研究小 组又发展了 一锅煮法网， 在 2 - 蔡酚钠 ( 2 m o l )的甲 醇溶液中，加入澳 ( 1 m o d ， 生成 1 - 澳- 2 - 蔡酚，i - 澳 - 2 - 蔡酚和2 - 蔡酚钠在加热的 情况下，偶联得到联二蔡酚，收率为9 1 . 5 %0 2 . 6电化学合成消旋体联二蔡酚 日 本的o s a 研究小 组(3 4 ) 报告了 一种电 化学合成制备联二蔡酚的方法。 2 - 蔡 酚在2 , 6 一 二甲基毗咙作用下被定量氧化成联二蔡酚， 在此过程中用的电极为石 墨电极，石墨电极表面涂了一层聚丙烯酸 ( ma l 第一章联_ a 酚及其衍生物的合成方法 飞 护 飞 护 2 3 2 4 图6 亲核取代反应合成消旋体联二蔡酚 反应机理如下 2 2 +2 3 图7 亲 核取代反应合成消旋体联二蔡酚的 机理 3 .光学活性联二蔡酚的制备 光学活性联二蔡酚及其衍生物可以 通过以下几种方法制备: 1 ) 外消旋体的 拆分 【4 0 1 : 2 ) 不 对 称 催 化 氧化反 应合 成; 3 ) 手 性固 定 相上 对映 体分 离 14 1 1 。 这 里 主要综述前两种方法。 第一章联二蔡酚及其衍生物的合成方法 3 . 1联二蔡酚的拆分方法 能够用于联二蔡酚的拆分剂很多，而拆分剂2 5 拆分得到光学纯的r 一 及 s - 联 二 蔡酚曾 被 认为是 最简单有效的实 验室方法， 这种方法首先由t o d a 等提出 4 2 1 ( 图8 ) 后来p u a 3 和c a i 0 0 ) 分 别 进行改 进， 使 之 适于 大 规 模制备光 学 纯的 联一 蔡酚。手性拆分剂2 5 可以直接买到，而且在拆分之后比较容易回收。p u 用这 种方法拆分联二蔡酚 得到大于 9 9 % e e值的 ( r ) 和 ( s ) - b i n o l ，而且 手性拆分剂 2 5 的回收率达8 0 %0 (l)- oo 、沙 了 cu c i ( oh) ( i me d a) , l mo l% 产飞 、沙 产、 o o h c h 2 c 12 ,a ir , rt 彭巧 图8 p u 发展的联二蔡酚的拆分 3 . 2不对称合成光学活性联二蔡酚 尽管拆分是目 前获取光学纯联二蔡酚的最常用方法，但是，这种方法的局 限性也是显而易见的，不但要消耗化学计量的拆分试剂，而且能够拆分的联二 萦酚底物有限， 这些都大大阻碍了 它们在实际中的 应用。 相对而言 ， 第二种方 法即直接对联二蔡酚进行不对称合成很有发展前景。直接得到光学活性的联二 蔡酚及其衍生物一 般有以 下三条路线:1 ) 分 子内 的u l l m a n n 偶联反应; 2 ) 亲 第一章联-蔡酚及其衍生物的合成方法 以 联苯酚为母核的催化剂所表现出的立体控制能力更高。 对于6 位和7 位取代的2 - 蔡酚得到了8 9 - 9 8 %的e e 值。在已有的催化剂中 是最好的结果。但是这个催化体系对于3 位取代的蔡酚催化活性仍然很低，儿 乎没有转化。同时，偶联反应所需要的时间也很长。 3 . 2 . 3分子内偶联反应制备光学活性的联二蔡酚 1 - m- 2 - 蔡酚与光学活性二醇反应成醚，然后进行分子内偶联反应，最后 脱去二醇得到光活性的联二蔡酚1 :a 夕 丫义 受 卜 夕 入 、 i o , , , o b n c . c l , o , 七 _一 一 砚 万 一 0行，u匕 n 。 声 ， / i / i 。 儿o b n es 86% 综合己有的手性催化剂， 铜体系和钒体系各有特点。 铜一 胺络合物对于取代 的2 - 蔡酚氧化偶联反应的催化活性以及立体选择性都比较高;而钒络合物对于 6 位和7 位取代的2 - 蔡酚氧化偶联反应的催化活性以 及立体选择性较好。 4 . 研究构想 综上所述， 由空气或氧气作为氧化剂催化2 - 蔡酚合成联二蔡酚是一种非常 有效的方法， 这种方法己 经得到了广泛深入的 研究， 但目 前采用的 催化剂仍然 存在一些不足之处。如:有的需要当 量的氧化剂， 产生当量的废料， 这些废料 需要 特殊的处理才能从反应物中分离; 有的催化剂 较为复杂，不容易得到;有 的容易被氧化而失去活性。 为了进一步探寻更有效的合成联二蔡酚的催化体系，本文拟将进行以下的 工作: 合成一系列的咪噢衍生物，研究这类化合物与 c u( i o r i i )形成的配合 物对2 - 蔡酚催化氧化成联二蔡酚的催化性能。 获取相关配合物的单晶结构， 结合反应现象和结果， 对此类催化反应的机 l 9 第一章联二蔡酚及其衍生物的合成方法 理进行探索，并提出催化反应可能机理。 三: 合成( s 卜二苯基 ( a - 毗咯烷基)甲醇，考察它们与c u c l 形成的手性络合 物不对称催化氧化2 - 蔡酚合成光学活性联二蔡酚的催化性能，为进一步工作打 下基础。 第_章咪1坐 类化合物的合成及对2 - 蔡酚及其衍生物的催化氧化偶联 第二章咪嫂类化合物的合成及对2 - 蔡酚及其衍生物的 催化氧化偶联 c h a p t e r 2 t h e s y n t h e s i s o f i m i d a z o l e s a n d t h e i r a p p l i c a t i o n s i n c a t a l y t i c o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s 1 .引言 咪哇是重要的生物配体，作为一种廉价易得商业原料，在很多领域中有着 重要的用途。我们课题组致力于咪哇，咪哇衍生物，咪哇蹋盐的合成与应用， 如咪吟 瀚盐 催化苯偶姻的 缩合反应,34 1 ， 其收率达9 0 %以 上， 能够进行阴 离子的 识别5 5 ， 催化梭酸酷的 水解闹 ， 咪哇能够在只有铜盐没有任何配体存在下， 与芳 基硼酸发生 偶 联反 应， 取得了 极好的结果n 7 。 我们发现n 一 烷基咪哇 一 铜 i ) 配 合物对2 - 蔡酚及其衍生物的氧化偶联具有很好的催化作用。 n 一 烷基咪哇一 铜( i ) 配合物为2 - 蔡酚及其衍生物的氧化偶联又开辟了一条切实可行的路径。 迄今为 止， 这是第一次使用n - 烷基咪哇 一 铜 ( i ) 配合物作为 催化剂来氧化偶联合成联二 蔡酚。 2 .n 一 烷基咪哇的 合成 我们以 咪哇作为母体， 通过以下两种方法合成了不同的n 一 烷基咪哇类化合 物。 方法一:直接由咪哇出发，与不同的卤代烃如:碘甲烷，碘代异丙烷，节 浪等在无水四氢吹喃中反应，直接得到目 标产物，如s c h e m e 1所示 +rx 回流 r = c h 3 , i - p r , p h c h _ ,qh 4 , x = 1 1护 八 、 1 - _ / s c h e m e 1 从方法一合成n - 烷基咪哇 第_章咪哇类化合物的合成及对2 - 蔡酚及其衍生物的催化氧化偶联 方法 几 :由于长链的卤 代烃与咪吟在方法一的条件下反应， 速度较慢 ( 通 常需要两天以上) ， 且目 标产物产率较低 ( 小于2 0 5 /6 ) ， 所以我们用廉价的醇替 代卤代烃，先由醇与对甲苯磺酞氯反应，生成对甲苯磺酸酷，再由 对甲苯磺酸 9 163 与咪畔反应，生成目 标产物， 用此方法合成n 一 烷基咪畔，反应条件温和，反 应时间短，且反应产率普遍较高8 0 - 9 9 ，如s c h e m e 2所示: 2/ y n o h e t 3 n . c h 3 c oc h , - -一-卜 审洲 厂 o t s 矛 秋 o t 。 十 thf na h - 闷 -一一一-， 回流 n = 12 ， 3 ， 6 s c h e m e 2 从方法二合成n 一 烷基咪哇 试验结果总结于t a b le 1中: t a b l e 1 n - 烷基咪哩配体的合成 n 甘乡 n 一 烷基咪哩 异丙基咪哇 节基咪哇 乙基咪哇 正丙基咪哇 正丁基咪哇 正庚基咪哇 1 ，2 - -咪哇乙烷 me t h o d 92999290878014 3 . n - 节基苯并咪哇的合成 由苯并咪哇出发， 在强碱氢化钠的 作用下， 与节澳反应， 在室温下， 就可以 得到n - 节基苯并咪哇化合物，如s c h e m e 3 所示 第_章咪哇类化合物的合成及对2 - 酚及其衍生物的催化氧化偶联 广丫声气 生 / + y h t - h , b , i / 一 h n_ . ht h f s c h e m e 3 n - 节基苯并咪哇的 合成 4 . n - 烷基咪哩- c u( i o r i i ) 配合物催化氧化偶联 2 - 蔡酚及其衍生 物 我们将上述所制得的n 一 烷基咪吵以及商业可得的甲 基咪哇作为配体用于催 化氧化合成联二蔡酚的反应中，得到的结果如t a b l e 2: c u c l l i g a n d o h a i r c h 2 c i2 6 h 丁 a b l e 2 n - 烷基咪哇- c u c l 配合物催化氧化合成联二 蔡酚 e n t r y 026c90884556565526铭 rtrt l ig a n d ( 0 .4 m m o l) 无配体 咪哇 甲基咪哇 甲基咪哇 乙基咪哇 正丙基咪哇 异丙基咪哇 正r 基咪哇 正庚基咪哇 节基咪哇 t e m p ( c) y i e l d( %) b rtrt咐rt川r.1 a ; 反 应在2 5 m 双颈瓶中 进行，以 二氯甲 烷为溶剂 ( 2 0 m 1 ) ， 并 通入千燥空气。 c u c l 的 fi b # . 为。 .2 m m o l , 2 - 4- 酚的 用 量为l m m o l( 1 4 4 m g ) . b : 硅 胶 柱 纯 化后产 率 ， c : 反 应时 间 4 8 h 2 3 第_ _ 章咪哇类化合物的合成及对2 - 酚及其衍生物的催化氧化偶联 从以七 的数据可以看出， 甲基咪咪是最好的配体， 其它的n 一 烷基咪啤- c u c 1 的配合物在催化氧化偶联2 - 蔡酚成联二蔡酚时产率都比较低， 取代乙基，异丙 基，正丙基，正丁基咪啤在催化氧化偶联2 - 蔡酚成联二蔡酚的时候产率相近， 但是随着取代基团碳原子数的增加，偶联的产率也随着降低;咪吟- c u r l 的配 合物在催化氧化偶联 2 - 蔡酚成联二蔡酚时产率很低， 反应时间长，实验中也可 以看出在0 时反应的产率较室温时高。 为了更好的考察反应体系中多种因素对反应结果的影响，我们选用甲基咪 4 ( 0 .4 l n r n o l ) 作为配体， 进行 进一步的 研究与探索。 4 . 1温度对2 - 蔡酚氧化偶联反应的影响 为了 进一步提高反应的产率， 我们首先想到的就是改变反应温度，分别在 5 0 0c , 1 0 和 0 下对2 - 蔡酚的氧化偶联反应进行了研究，结果列于t a b l e 3 c u c l心 c h 3 s o l v e n t , a i r , 6 h h o 溅 t a b l e 3 温度对2 - 蔡酚氧化偶联反应的影响 e n t ryt e m p ( c ) yi e l d( %) - 一 一. -一， 一 一叫 -一一心 一- i a n 6 5 2 r . t a s 3 0 9 0 -， 从结果可以看出，降低温度能提高反应产率，升高温度产率下降很多，从 t l c上可知，副产物醒明显增多， 其它的杂质点也明显增多。 这与我们预期的 结果是一致的。 第_章咪哇类化合物的合成及对2 - 酚及其衍生物的催化氧化偶联 4 . 2 铜盐对2 - 蔡酚氢化偶联反应的影响 之 工 夕 o oh c o p p e r s a lt心 -c h , c h _ c i a i r , r t 件 oh / / o h t a b l e 4 铜盐对偶联产率的影响 e n t ryc o p p e r . s a lt t i m e ( h ) yi e l d( % ) cu cl cu br c u c l , 2 h 2 0 c u ( n 0 3 ) 2 3 h 2 0 c u ( o a c ) 2 h 2 0 c u ( o a c ) 2 - h 2 0 在以 前 的 催 化 体 系 中 5 8 1 ， 经 常 用当 量 的c u ( n 0 3 ) 2 3 h 2 0 , c u c 12 2 h 2 0 o r c u ( o a c ) 2 - h 2 0来催 化2 - 蔡酚的 氧化偶联。 但是我们用催化量的 这些铜盐 催化氧 化2 - 蔡酚偶联， 联二蔡酚就 取得了很 好的结果 ( t a b l e 4 e n t ri e s 3 , 4 o r 5 ) . c u l 也曾 用于此反应， 但是没有取得令人满意的结果，产物很少，副产物的种类和 数量都很多。 试验发 现， c u c l 是 最好的 铜盐， 由 它与甲 基咪哇组成的 催化体系， 能 够有效的 催 化2 - 蔡 酚的 氧 化 偶联， 联二 蔡 酚 能 够得 到8 8 % 的 产率， ( t a b l e 4 e n t r y 1 ). 4 . 3 溶剂对2 - 蔡酚氧化偶联反应的影响 我们实验了 在室温下， 几种溶剂对2 - 蔡酚氧化偶联反应的影响， 结果显示 第 二 章咪哇类化合物的合成及对2 - 蔡酚及其衍生物的催化氧化偶联 在二 氯甲烷中产率最高，而在丙酮、乙酸乙醋等非质子溶剂中收率较低。在甲 醇极性溶剂中，得到了中等收率的联二 蔡酚。结果如t a b l e 5 : cu cl n n - c h ; o h s o lv e n t , a i r , rt , 6 h t a b le 5 溶剂对2 - 蔡酚氧化偶联反应的影响 s o l v e n tyi e l d( %) nuc工勺0八 7鸟，jn凡 mc oh c h 3 0 0 0 h 3 ac oet c h 2 c i z 4 . 4 添加剂对2 - 蔡酚氧化偶联反应的影响 为了加快反应的速度和提高产率，同时研究反应历程，我们尝试在体系中 加入各种添加剂。结果与预期的结果差别很大。原以为加入水会抑制反应，加 入分子筛会促进反应的 进行， 但实际的结果是在体系中加入几滴水和加入4 a 分子筛对反应速度和产率影响不大。产率只是在原有的基础上有 i %- 2 %的改 变。 4 . 5 催化剂的用量对2 - 蔡酚反应的影响 t a b l e 6 催化 剂的 用量对反应的影响( 反应时间6 h ) e n t ry c u c l ( m 0 1 %)n - me t h y l im i d a z o l e ( % ) y i e l d ( %) 一一一-一 1一0 4 4 5488 2040 nufl l2 ，j 第一章咪哇类化合物的 合成及对2 - 酚及其衍生物的催化氧化偶联 从结果可以 看出，当催化剂的用量达到2 0 %时， 催化效果最好， 产率达到 8 8 %a催化剂为 5 %时，催化效果不明显，反应产率较低。当催化剂用量达到 4 0 %时， 催化效果反 而降低， 可能 是一部分产品与铜离子络合析出 15 9 1 ， 从而使 反应产率降低。 4 . 6 对联二蔡酚衍生物的催化效果 c u cl n n - c h 。 s o l v e n t , ai r , 氏 2 4 h 自众r i / t a b l e 7 对联二蔡酚衍生物的 催化效果 e n t r y s o l v e n tyi e l d( %) oc，qo oojgo了 c o o c h 3 c o oc h 3 c o o c 2 h 5 c o o p r c h 2 c i 2 mc oh c h 2 c l 2 c h 2 c i 2 从结果可以 看出 ， 3 - 轻基一 2 - 蔡甲 酸的 衍生物在二氯甲 烷中 进行氧 化偶联时 能够得到9 9 %的产率 ( t a b l e 7 , e n t r i e s 1 , 3 , 4 ) ，显示出 在2 - 蔡酚的3 位， 如 果有酷基的存在，能够有效的阻 止副反应的发生， 有效的提高产率。当3 -