（生物化学与分子生物学专业论文）动脉粥样硬化疾病分子遗传学研究.pdf

m l l l l i l l l m m l l l l l l | l l i y 17 7 5 5 9 2 析1 】【 讨论：l 4 参考文献1 6 文献综述2 0 第二部分c 型l 类尼曼匹克基因与吸烟2 8 在冠心病中的相互作用2 8 中文摘要2 8 a b s t r a c t 3 0 前言3 l 研究对象和方法3 3 实验结果。3 9 讨论4 1 参考文献4 3 文献综述4 6 附蜀乏5 7 个人简历。5 9 致谢6 0 独创性声明。6 1 北京协和医学院硕上研究生学位论文 第一部分依折麦布联合辛伐他汀降脂疗效的荟萃分析 中文摘要 依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，其作用机制主要是阻断胆固醇的外 源性吸收途径。依折麦布与辛伐他汀联合应用则可分别从胆固醇的内、外源性途径 对血脂水平进行调节以达到最佳调脂效果，大量的基础和临床试验研究的发表证明 了医学界对依折麦布药物降脂疗效的关注，本文即对目前已发表的，研究依折麦布 联合辛伐他汀降脂疗效和安全性的随机对照试验进行荟萃分析。 系统检索p u b m e d 、c o c l l r 锄el i b 聊了、e m b a s e 三个电子数据库，并通过阅读相 关综述及文章的参考文献进一步获取信息，两个作者独立阅读所有文献，按入选标 准纳入试验，对目前已发表的，研究依折麦布联合辛伐他汀与辛伐他汀单独使用的 疗效比较的随机对照试验进行荟萃分析。用随机效应模型计算标准化平均差 ( s t 锄d a r d i z e dm e 锄d i 虢r e n c e s ，s m d ) 及其9 5 可信区间( c i ) ，用以描述血脂 ( l d l c 、h d l c 、t c 、t g ) 的净差值。 最终7 个干预试验被纳入荟萃分析，研究对象共计4 5 6 3 人。荟萃分析显示， 依折麦布联合辛伐他汀与单独口服辛伐他汀相比，血浆l d l c 水平下降s m d 1 5 1 2 ，( 9 5 c i ：1 9 5 0 ，1 0 7 3 ，p 0 0 0 0 1 ) 具有显著性统计学差异，相似的统计学差 异也见于血浆h d l c ( 1 8 9 ，9 5 c i ：1 2 1 ，2 5 7 ，p 0 0 0 0 1 ) 、t c ( 1 3 5 ， 9 5 c i ：1 7 3 2 ，9 6 8 ，p o 0 0 0 1 ) 、t g ( 3 0 9 ，9 5 c i ：- 4 4 0 ，1 7 8 ，p o 0 0 0 1 ) 。 经短期随即对照试验荟萃分析，依折麦布联合辛伐他汀相较于辛伐他汀单独应 用能更有效的降低血脂水平，但是否能够降低临床终点事件发生率，尚需要更多的 长期干预试验提供证据。 关键词依折麦布；辛伐他汀；药物联合；荟萃分析。 北京协和医学院硕士研究生学位论文 t h ee f 6 c a c ya n ds a f e 坶o fe z e t i m i b ec o a d m i n i s t r a t e dw i t h s i m v a t a t i nc o m p a r e dt os i m v a t a t i nm o n o t h e r a p y ：a m e t a a n a i v s l s a b s n a c t o b j e c 晰e s t 0咖d y龀e v i d e n c eo nm ee m c a c ya 1 1 d s 疵t yo f e z e t i m i b e c o a d m i n i s 仃a t e d 诹ms i m v a t a t i nc o m p a r e dt os i i n 、，a t a t i nm o n o t h e r 印y d e s i g nm e t a a n a l y s i so fr a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l s ( r c t s ) m e t h o d s1 1 e ee l e c t r o n i cb i b l i o 鲫l l i cd a t a b a s e sc o v e r i n gt l l eb i o m e d i c a l ，s c i e n t i f i c a 1 1 d 目陀yl i t e r a t u 鹏、e r es e a r c h e d 行o mi n c e p t i o na n ds u p p l e m e n t e db yc o n t a c t 、啊t h e x p e r t si nt h ef i e l d t w or e v i e w e r si n d 印e n d e n t l yd e t e 肌i n e dm ee l i g i b i l i t ) ，o fr c l 琶 r e s u l t sa m e t a 一锄a l y s i so fs e v e nr a n d o m i z e d ，d o u b l e - b l i n d ，c o n t r o l l e dt r i a j s ( 4 5 6 3 p e o p l e ) s h o w e dt h a te z e t i m i b ec o - a d m i n i s t r a t e d 谢t l ls i m v a t a t i nw 鹤a s s o c i a t e d 、i t ha 蚴i s t i c a l l ys i 印i f i c a n tm e 锄r e d u c t i o ni nl d lc h o l e s t e r o l ( 舶mb a s e l i n ee n d p o i n t ) o f 1 5 1 2 ，( 9 5 c i ：- 1 9 5 0t o - 1 0 7 3 ，p o o 0 0 1 ) c o m p a r e dw i t hs i m v a t a t i nm o n o t l l e r a p y s i g i l i f i c a n tc h a i l g e sw e r ea l s of o u n di nh d lc h o l e s t e r 0 i ( 1 8 9 ，9 5 c i ：1 2 lt o2 5 7 ， p 0 o 0 0 1 ) ，t o t a lc h o l e s t e r o l ( - 1 3 5 ，9 5 c i ：- 1 7 3 2t o - 9 6 8 ，p 0 0 0 0 1 ) a n d t r i g l y c e r i d el e v e l s ( - 3 0 9 ，9 5 c i ：_ 4 4 0t o 1 7 8 ，p o 器憔 粹籍似 藩簿长罂 囊犁犟懈llf珥 囊掣冬件如沓据粼辖毯 浆本魁髯疆随嫩浆艄疆烈禽疆长罂一僻 议秘掣孙州妖枣书巨 鲣扑幽冥鑫长菩 北京协和医学院硕士研究生学位论文 检索结果及入选流程 研究结果 通过检索p u b m c d 、c 0 c k m el i b r a 叮、e m b a 电子数据库及手工检索( 综述 及相关文章的参考文献) ，初步得到1 0 6 8 篇文献。通过认真阅读文献摘要，1 0 4 l 篇文献被剔除，主要原因是：与本荟萃分析所要评价的干预措施或效应无关。仔 细阅读其余2 7 【1 0 3 0 】篇文献全文，最终入选7 个随机对照试验。最常见的文献排 除原因是：未给出确切的血脂变化数值；非他汀类药物对照。 研究及受试者特点 最终7 项研究被纳入分析，研究对象共计4 5 6 3 人，t h e o d o r ef e l d 呦 3 l 】等的 研究被分为三个试验分析。各项试验的特点见表l 所示。研究的样本量从4 8 例到 l l1 7 例不等，其中6 项试验是双盲试验设计，5 项试验的研究对象是高胆固醇血 症患者，l 项试验的研究对象是冠心病患者，l 项试验的研究对象是健康男性。依 折麦布的剂量是l o 毫克天，辛伐他汀剂量从1 0 、2 0 、4 0 、8 0 毫克不等，治疗时 间从2 周到2 年不等。 入选试验的质量 入选试验的评分2 到5 分不等。所有入选的试验都是随机、他汀类药物对照 的前瞻性研究。8 个研究是双盲设计，6 个试验详细描述了受试者退出研究的情 况。 依折麦布联合他汀类降脂药物对血脂的影响 7 项试验评估了依折麦布联合辛伐他汀降脂疗效与单独应用辛伐他汀的关 系，t h e o d o r ef e l d m 柚等的研究被分为三个试验分析。汇总9 项干预试验的数据，与单 独应用辛伐他汀相比，依折麦布联合辛伐他汀显著降低血浆l d l c 水平( s m d 1 5 1 2 ，9 5 c i ：【1 9 5 0 ，1 0 7 3 】，p o 0 0 0 1 ) ，升高h d l c ( 1 8 9 ，9 5 c i ： 1 2 l ，2 5 7 ，p o 0 0 0 1 ) 、降低t c ( 1 3 5 ，9 5 c i ：1 7 3 2 ，- 9 6 8 ，p 9 0 ，p 3 5 7 4 矗33 e 33 1 9 - 8 7 5 仃1 曼8 7 ) 1 1 ，1 2 b 搿们o h ( a ) ) 2 3 & 92 4捌7一 1 轮1 2 7 电蛳 1 1 1 5 o v 纠( h 。删= 孵5 p = n o ) 1 3 p ，盔9 删1 0 0 n ( 丌e ：w b 嘧狮饥肌哪d o m e f f 柏利y 蝣o 猫o2 5 图2 3 ：依折麦布联合辛伐他汀与单用辛伐他汀比较，对t c 影响的荟萃分析。随机 效应模型，效应值以标准化平均差( s m d ) 表示。方块的大小代表该研究数据的权 重。 1 2 ，6 3 北京协和医学院 硕士研究生学位论文 ：。誊名i 翼笔誊蔓象；爱翼j 纂i j 蓉- 一j 曼一：j j ：；鼍 ：，二s 吣竹 | 。； = ：，：取白哦口o r y 一r ：一一 d * ，培n l 羽 s m d l 9 搴a ) w 啦哺 4 ，t ， 矿蕊，；丸：i ；? 帝n ，j f ，i 描o筠 图2 4 ：依折麦布联合辛伐他汀与单用辛伐他汀比较，对t g 影响的荟萃分析。随 机效应模型，效应值以标准化平均差( s m d ) 表示。方块的大小代表该研究数据的 权重。 1 3 6 3 北京协和医学院硕七研究生学位论文 讨论 7 项随机对照试验荟萃分析发现，降脂药辛伐他汀联合依折麦布可使血脂 l d l c 、t c 、t g 获得额外降低效益，h d l c 获得额外升高效益。随着心脑血管疾 病发生率逐年升高的趋势，控制血脂水平对于防治动脉粥样硬化和冠心病具有重要 的意义，尤其是l d l c 水平升高已经公认为动脉粥样硬化的主要危险因素。对于 他汀类降脂药耐受和高危患者，单用他汀类药物不足以使血脂水平尤其是l d l c 降到目标值，联合用药降脂成为医学界关注焦点。 新型降脂药依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，其作用机制与其他类别调脂 药物均不相同，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。口服后被迅速吸收且广泛结合 成依折麦布葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，通过抑制n p c i l l ，选择性抑 制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运，有效地阻止胆固醇和植物固醇的吸收。依 折麦布田，3 副阻断胆固醇外源摄入途径联合他汀类降脂药抑制胆固醇内源合成途径， 对血脂水平的调节可以达到互补的效果，获得更好的降脂疗效，帮助更多的高危 极高危患者血脂达标。 一项研究1 3 4 j 结果显示，滴定至4 0m 鲋时联用依折麦布( 1 0m g d ) 比单用阿托伐他汀 ( 8 0m g d ) 更易使血脂水平达标( l d l c 旦6m m o l l 。) ，单用阿托伐他汀8 0m g d 。 达标率为7 、联用时为2 2 。然而，即使是降低l d l c 最有效的瑞舒伐他汀，其 单药4 0m g d 治疗家族性高胆固醇血症的l d l 达标率也仅为1 8 。此荟萃分析纳 入的干预试验选择了辛伐他汀作为研究对象，其原因辛伐他汀临床应用广泛，效果 稳定，而且近十年的干预试验有关辛伐他汀的较多，其他他汀类降脂药干预试验排 除的原因是不同他汀类降脂药之间存在显著的出版偏倚( p o o 0 0 1 ) 。 在动脉粥样硬化病变的形成过程中，l d l c 水平起到了非常关键的作用，因此 从理论上讲，有效降低l d l c 水平可以延缓甚至逆转动脉粥样斑块的发展，并且 近十余年来所完成的一系列他汀降脂试验充分论证了这一点。但是，e n h a n c e 研 究【3 5 。3 7 j 终结时结果分析显示，依折麦布辛伐他汀联合治疗组和辛伐他汀单药治疗 组中l d l c 分别下降5 8 和4 l ，差异有统计学意义( p 0 0 1 ) 。但两治疗组间主 要终点( 在颈动脉3 个不同部位测得的i m t 改变的平均值) 差异无统计学意义( o 0 11 i 姗v so 0 0 6m m ，p = o 2 9 ) ，次要终点差异亦无统计学意义。同时，两治疗组之间所 有的治疗相关不良事件、严重不良事件、因不良事件而中止试验的事件数量均相似， 依折麦布辛伐他汀联合治疗未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展。此次荟萃分析并 没有相关数据来证实依折麦布辛伐他汀联合治疗是否延缓动脉粥样硬化斑块的 北京协和医学院 硕士研究生学位论文 进展，降低临床终点事件的发生。而其中的原因，不可忽视的一点是入选的临床试 验干预时间从2 周到2 年不等，或许在临床获益出现以前，有1 2 年的脂肪衰竭、 稳定斑块的过程，长期的临床干预试验是否可以获益，犹未可知。 尽管他汀类药物对冠心病高危、极高危患者长期治疗总体来说是相对安全的， 但并非没有副作用或潜在风险，特别是剂量倍增甚至3 倍时。已有研究显示他汀类 药物对肝功能影响及肌肉毒性是随剂量而递增的【3 8 ，3 9 1 。同时现有资料清楚显示，高 危及极高危患者应用他汀类药物在降低肝脏内源性胆固醇合成的同时，患者肠道内 外源性胆固醇的吸收会代偿性增加。对于高危、极高危患者血脂达到靶目标值，单 纯调高他汀类降脂药剂量，并不可行，辛伐他汀联合依折麦布降脂疗效优于单用辛 伐他汀的他汀类降脂药，其差异具有显著统计学意义，尤其是l d l c 血浆水平降 低显著，而且单用辛伐他汀单倍或双倍剂量，差异同样具有显著统计学意义。关于 药物不良反应，有4 项干预试验追踪了干预期间的肝功能影响及肌肉毒性，不足以 进行荟萃分析，初步观察，随着辛伐他汀剂量增加，联合1o m g d 依折麦布对肝功 能影响及肌肉毒性影响增大。对于联合用药的不良反应还需要多剂量长期干预试验 予以研究。 限于目前临床试验的数量、质量的局限性，被纳入的干预试验之间有明显的异 质性，应用亚组分型及m e t a 回归探索异质性来源，均未得到结果，异质性存在的 原因可能与各项研究之间的种群、样本量( 从4 8 到1 1 1 7 不等) 及干预时间( 从2 周到2 年不等) 都有关联，而主要原因是纳入的研究数目较少不能有效分辨异质性 来源。 总之，此荟萃分析提示：辛伐他汀联合依折麦布用于降低血脂水平，与单用辛 伐他汀相比，能够更好的达到血脂目标水平，对于长期的临床效益及安全性尚不明 确，还需要更多高质量、大样本、长期随访的临床试验，以明确此种干预措施的临 床效益及安全性。 北京协和医学院硕士研究生学位论文 参考文献 【1 l 【2 l 【3 1 【4 】 【5 1 【6 l 【8 】 【9 】 【1 0 】 f l l 】 【1 2 】 【1 3 l i s i e s ，c g ，p a t e r s o n ，j r ，i d e n t i f y i n gp a t j e n t sa tr i s kf o r r o n a r yh e a r td j s e a s e ：i m p c a t i o n sf r o m t r i a i so fi i p i d - i o w e r n gd r u gt h e r a p q m2 0 ，9 3 ：5 6 7 - s 7 4 w a n g ，j ，c h u ，b b ，g e ，l ，e ta i ，m e m b 陷n et o p o i o g yo fh u m a nn p c i l l ，ak e yp m t e i ni n e n t e r o h e p a t i cc h o i e s t e r o la b s o r p t i o n ，jl i p i dr e s2 0 0 9 ，s 0 ：1 6 5 3 1 6 6 2 t e m e l ，r e ，b r o w n ，j m ，m a ，匕e ta 1 ，d i o s g e n i ns t i m u l a t i o no ff e 口ic h o i e s t e r o ie x c r e t j o ni n m i c ei sn o tn p c i l ld e p e n d e n t ，jl i p i dr e s2 0 0 9 ，s 0 ：9 1 5 9 2 3 t a n g ，w ：，m a ，lj i a ，l ，e ta i ，g e n e t i ci n a c t i v a t i o no fn p c i l lp r o t e c t sa g a i n s ts i t o s t e r o i e m i ai n m i c ei a c k i n ga b c g 5 气b c g 8 ，jl i p i dr e s2 0 0 9 ，5 0 ：2 9 3 3 0 0 p r a m f i a k ，c ，j i a n g ，z y ，c a ，q ，e ta i ，h n f l a i p h aa n ds r e b p 2a r ei m p o n a n tr e g u l a t o r so f n p c i l li nh u m a n v e jl l p i dr e s2 0 0 9 g a r c a c a i v o ，m ，l s n o c k ，j ，b u l i ，h g ，e ta i ，t h et a 喀e t0 fe z e t i m b ei sn i e m a n n p i c kc l l i k e1 ( n p c i l l ) ，p r o cn a t la c a ds c iusa2 0 0 5 ，1 0 2 ：8 1 3 2 8 1 3 7 w e i n g i a s s ，a b ，k o h i e r ，m ，s c h u i t e ，u ，e ta 1 ，e x t r a c e u i a ri o o pco fn p c i l li si n l p o r t a n t 矗) r b i n d i n gt 0e z e t i m b e ，p r o cn a t ia c a ds c iusa2 0 0 8 ，1 0 5 ：1 1 1 4 0 一1 1 1 4 5 、，a l a s e k ，m a ，r e p a ，j j ，q u a n ，g ，e ta i ，i n h i b i t i n gi n t e s t j n a in p c i l la c t i v i t yp r e v e n t s d i e t - i n d u c e dj n c r e a s ei nb i i i a r yc h o i e s t e r o ii ng o l d e ns y r i a nh a m s t e r s ，a mjp h y s i o lg a s t r o i n t e s t l i v e rp h y s i o i2 0 0 8 ，2 9 5 ：g 8 1 3 8 2 2 d a v i s ，h r ，j r ，h o o s ，l m ，t e t z i o 以g ，e ta 1 ，d 朗c i e n c yo fn i e m a n n p i c kc 1l j k e1p r e v e n t s a t h e r o s c i e r o s i si na p o e - - m i c e ，a r t e r i o s c i e rt h r o m b 、，a s cb i o l2 0 0 7 ，2 7 ：8 4 1 - 8 4 9 。r a y l 0 a j ，v i i n e s ，tc ，s t a n e k ，e j ，e ta i ，e x t e n d e d r e l e a s en i a c i no re z e t i m i b ea n dc a r o t i d i n t r n a m e d j at h i c k n e s s ，ne n g ijm e d2 0 0 9 ，3 6 1 ：2 1 1 3 2 1 2 2 r o b i n s o n ，j g ，b a i i a n t y n e ，c m ，g r u n d y ，s m ，e ta i ，l p i d a i t e r i n ge f f i c ya n ds a f e t yo f e z e t i m b e s i m v a s t a t i nv e r s u sa t o r v a s t a t i ni np a t i e n t sw i t hh y p e r c h o i e s t e r o i e m i aa n dt h e m e t a b o i i cs y n d r o m e ( f r o mt h ew m e t 髓u d y ) ，a mjc a r d l o i2 0 0 9 ，1 0 3 ：1 6 9 4 1 7 0 2 p o s ，a 8 ，a b a t e ，n ，c a t a p a n o ，a l ，e ta i ，l o w 珂e n s i t yi i p o p r o t e j nc h o i e s t e i 陀d u c t i o na n d g o a ia c h i e v e m e n tw i t he 舱t i m b e s i m v a s t a t i nv e 皓u sa t o r 怕s t a t i no rm s u v a s t a t i nj np a t l e n t sw i t h d i a b e t e s ，m e t a b o i i cs y n d r o m 岛o rn e i t h e rd i s e a s e ，s t 阳t m e db yn a t j o n a ic h o l e s t e r o ie d u t i o n p r o g 阳mr i s k t e g o r y ，m e t a bs y n d rr e i a td i s o r d2 0 0 9 ，7 ：6 0 1 - 6 1 0 p i t s a v o s ，c ，s i c o u m a s ，i ，t o u s o u l s ，d ，e ta i ，t h ei m p a c to f 既e t i m b ea n dh i g h _ d o 始o fs t a t i n t 陀a t m e n to nl d li e v e i si np a t i e n t sw i t hh e t e r o z y 窘o u s 亿m a ih y p e r c h o i e s t e r o i e m i a ，i n tjc a r d i o l 2 0 0 9 ，1 3 4 ：2 8 阻2 8 1 1 6 ，6 3 北京协和医学院硕士研究生学位论文 【1 4 】h e f n a 、 ，y ，m ，a i o m a lm ，j u l k h u c s ，r a p i da n ds e n s i t i v es i m u i t a n e o u sd e t e r m i n a t i o no f e z e t i m i b ea n ds i m v a s t a t i nf r o mt h e i rc o m b i n a t i o n d r u gp r o d u c t sb ym o n o i i t h i cs i i i h i g h p e r f o r m a n c e1 q u i dc h r o m a t o g r a p h i cc o i u m n ，jp h a r mb i o m e da n a i2 0 0 9 ，5 0 ：5 2 7 5 3 4 1 1 5 1 g o u n a r ，r ，。r o u s o u i i s ， d ，a n t o n i a d e s ，c ，e ta i ，r o s u v a s t a t i nb u tn o te z e t i m i b ei m p r o v e s e n d o t h e a if u n c t i o ni np a t i e n t sw i t hh e a r tf a i l u r e ，b ym e c h a n i s m si n d e p e n d e n to fi i p i di o w e r i n g ， i n t jc a r d i o j2 0 0 9 【1 6 1 f i o r e n t i n ，m ，l b e r o p o u l o s ，e n ，1 e l i j s ，c c ，e ta 1 ，e f f e c t so fr i m o n a b a n t ，a sm o n o t h e 阳p ya n d i nc o m b i n a t i o nw i t hf e n o f i b r a t eo re z e t i m i b e ，o np i a s m aa d i p o k i n el e v e i s ：ap i l o ts t u d a n g i 0 i o g y2 0 0 9 【1 7 】 f i o r e n t n ，m ，k o s t a p a n o s ，m s ，n a k o u ，e s ，e ta i ，e 仟i c ya n ds a f e t yo fe z e t i m b ep i u sor i s t a t o rr m o n a b a n ti ns t a t i n i n t o i e r a n tn o n d i a b e t co v e n ，e i g h t o b e s ep a t i e n t sw i t hd y s i i p i d e m i a ，j c a r d i o v a s cp h a r m a c 0 j1 1 1 e r2 0 0 9 j1 4 ：2 7 4 2 8 2 【1 8 】a b e i ，lf e h e r ，j ，d i n y a ，e ，e ta i ，【e f f i c ya n ds a f e t yo fe z e t i m j b e s i m 、，a s t a t i nc o m b i n a t i o n t h e r a p yi np a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e sa n dn o n a i c o h o i i cf a t t yi i v e rd i s e a s e lo r vh e t i i2 0 0 9 ，1 5 0 ： 9 8 9 9 9 3 【1 9 】r e c k i e s s ，j 已h e n 已p o m y k a j ，le ta i ，l i p i d a i t e r n ge 怖c yo fe 孢t i m b e s i m v a s t a t i n1 0 履0 m gc o m p a r e dw i t hd o u b 盯n gt h es t a t i nd o s ei np a t i e n t sa d m 砒e dt ot h eh o s p i t a if o rar e c e n t c o r o n a r ye v e n t ：t h ei n f o r c es t u d mi n tjc l j np r a c t2 0 0 邑6 2 ：5 3 9 - 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