（有机化学专业论文）肟醚酰胺类和嘧啶类化合物的合成与生物活性研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 肟醚衍生物不仅在医药上有着广泛的应用，在农药上也是一类重要的活性化合 物。有关肟醚活性化合物，已有许多杀虫剂、杀螨剂、除草剂和杀菌剂问世。由于 该类化合物具有很好的杀虫、杀螨、杀菌等生物活性，且大多具有高效、低毒、低 残留等优点，因此在新农药创制中，肟醚结构仍然是常被选用的有效活性基团。嘧 啶类化合物的开发一直受到医药和农药界的广泛重视，如用作杀菌剂的嘧啶胺类、 嘧啶脲类及嘧啶丙烯酸酯类等。本文采用亚结构连接法、生物电子等排理论等，设 计并合成了新型肟醚类化合物和嘧啶类化合物，生物活性测定结果表明部分化合物 表现出不同程度的杀虫和杀菌活性。主要内容如下： 1 主要综述了肟醚类和嘧啶类化合物的最新研究进展、商品化品种，详细介绍 了肟醚类化合物的构效关系等。 2 以高活性的药物为先导化合物，研究其构效关系，根据农药分子合理设计理 论，设计并合成了1 8 个肟醚酰胺类化合物i ，1 1 个嘧啶胺类化台物，6 个嘧啶 醚类化合物。所有新化合物的结构均经h p l c 、蜊s 、g c m s 、1 hn m r 、f r - j r 确证。 w 女崦，：r 3 h 2 曰h 早n ，c h 3 帅鬈毗一卜l h 2 3 采用国家南方农药创制中心湖南基地生测部生物活性标准操作程序( s o p ) 对 所得新化合物进行了生物活性测定。测定结果表明部分新化合物具有很好的杀虫和 杀菌活性。 4 根据所合成新化合物的生物活性测定结果，总结出可用于指导进一步优化研 究的定性构效关系规律。 关键词：有机合成；肟醚；嘧啶；生物活性 a b s t r a c t o x i m ee t h e r sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sh a v eb e e ne x t e n s i v e l yu s e dl nm e d i c i n ea sw e l l a si np e s t i c i d eb e c a u s eo ft h e i rh i g hb i o a c i i v “i e s m a n yo ft h e mh a v eb e e nd e v e l o p e dt o b ei n s e c t i c i d e ，f u n g i c i d e ，h e i b i c i d ea n ds oo n f u r t h e rm o r e ，o x i m ee t h e rg r o u pi so f t e n a c t e da sa c t i v eg r o u p si nn e wp e s t i c i d ed i s c o v e r yd u el ot h e i rh i g he f f i c i e n c y ，l o w t o x i c j t y a n ds h o r tr e s i d u a l s i n c e p y r i m i d j n e d e r i v a t i v e sa l s os h o w e de x c e l l e n i b j o a c t i v i t i e sj nm e d j c i n ea n da g r o c h e m i c a l s ，m u c ha t t e n t i o nh a v eb e e n 百v e nt ot h e s e c o m p o u n d s j nr e c e n ty e a r s ，m a n yp y “m j d i n ed e r i v a t i v e su s e da sp e s t i c i d eh a v eb e e n r e p o r t e d ，s u c ha sp y r i m i d i n ea m i n e s ，p y r j m i d i n eu r c a sa n dp y d m i d i n ea c r y l a t e sa r eg o o d f h n g i c i d e i nt h i sp a p e ln o v e lo x i l l l ee t h e r sa n dp y f i m i d i n ed e r i v a t e sa r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e da c c o r d i n gt os u b s t r u c t u r el i n k a g c ，b i o i s o s t e r i s mt h e o r i e s f u r m e 肌o r e ，t h e b i o a c t i v i t i e so ft h e s en e wc o m p o u n d sa i et e s t e d ，a n ds o m eo ft h e ms h o w e de x c c l l e n t p e s t i c i d ea n df u n g i c i d ea c t i v i t iy 1 1 l em a i l lc o n t e n t sa r c a sf o l l o w s ： 1 t h el e c e n t 他s e 甜c hp r o 黟e s sa n dc o m m e r c i a lc o i n p o u n d so fo x i m ee t h e f sa n d p y r i n l i d i n ed e r i v a t i v e sa r er e v i e w e d ，s t n l c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i po fo x i m ee t h e f sa r e i i l t r o d u c e di nd e t a i l 2 0 nt h eb a s i so fa 伊o c h e m i c a ir c a s o n a ld e s i g i lt h e r o ya n dt h eq s a r ( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ) ，e i g h t e e no x i m ee t h e ra c y l a m i d e si ，e l e v e np y r i m i d i n e 锄i n e s a i l ds i xp y f i m i d 如ee t h e f s a r cd e s i 印e da n ds y n t l l e s j z e d 舢1o ft h e s en e w c o m p o u d sa r cc o n f i 彻e db y hn m r ，u 了m s ，g c y m s ，h p l ca n dl r n 女崦 弋丫n 、o l 1 r n 冬 r 2 6 o “ h 2 口h 譬n ，c h 3 。_ q 吒刊一譬、h 。 。镯 占h 。h a 山 醉 h n r 3 哟掣冬 n = ( r 2 3 b i o a d i v i t i e so f i h e s en e wc o m p o u n d sw e r et e s i e db yt h es t a i l d a mo p e r a t i o n p r o c e d u r eo ft h eb i o a s s a yd c p a n m e n to fh u n a nb r a n c ho fn a t i o n a lp e s t i c i d er ds o u t h i i 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s c e n t e lt h e s ec o m p o u n d ss h o w e dd i f k r e n tp e s t i c i d ea n df u n g i d d ea c i i v i t y 4 a c c o f d i n gt ot h er e s u l i o fb i o a c t i v i t y ，s t r u c t u r ea c i i v i l yr e l a t i o n s h i po ft h e s e c o m p o u n d sw e r es u m m a r i z e d ，w h i c hc o u l db eu s e dt og u i d et h ef i l r t h e rm o d i f i c a t i o n f e s e a r c h k e y w o r d s ：o 唱a n i cs y n t h e s i s ；0 x i m ee t h e r s ；p y r i m i d i n e s ；b i o a c t i v i t i e s i i i 硕士学位论文 m a s t e r st f i e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名日期：彬年月) 日 版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位沧文。 作者签名： 日期：护0 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。回童途塞显童后进蜃! 旦圭生；旦二生i 旦三生筮壶! 作者 日期 锄签名舶亏7 日期觚年月夕日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章绪言 农药对人类生活、粮食生产以及环境保护等具有重要作用。我国要解决十几亿 人口的吃饭穿衣问题，要用占世界7 的耕地养活占世界2 2 的人口，农药、杂交 种与化肥功不可没。发展农业一直是我国的基本国策；是政治稳定、经济繁荣的前 提；是国民经济的基础。农药工业是重要的支农产业，它对控制病虫草害，调节植 物生长，保证农业丰收起着十分重要的作用，同时农药对林业和公共卫生事业的贡 献也是举世公认。 虽然目前注册使用的农药有效成分达几百种，制剂数千种，基本可以解决目前 有害生物的治理问题，但是，由于农药使用会诱导有害生物产生抗药性，并且随着 使用时间的延长抗药性水平不断提高，因此有害生物抗药性种群的发生和发展，严 重阻碍现有品种的继续应用；其次，现有一些品种在植物体内的吸收和传导性较差， 影响其药效的充分发挥；另外，由于人们生活水平的提高，由于科学的发展和对农 药的认识以及有害生物治理理论的发展，各国政府在立法等方面严格控制各种农药 对非靶标生物的危害和对环境的潜在影响；再者，随着我国加入世贸组织，我国国 际贸易往来必会增多，发达国家对发展中国家的农产品出口，必将制定更加苛刻的 条件，这样对农产品中的农药残留必将提出更高的要求。为了满足人们对粮食、纤 维、油料等农产品的需求，为了农业的可持续发展，创制出高效、高选择性、高环 境相容性及经济性的农药新品种具有极其重要的意义。由此新农药刨制亦成为当今 农药学研究的重要课题。 化学农药由于具有经济、效果好、使用方便等显著特点，因此，在近几十年内， 化学农药依然是植物保护的主体，且朝着高效、高选择性、高环境相容性及经济性 的方向发展，同时，高效、高选择性、高环境相容性及经济性也是未来农药发展的 主要特点。 作为生物活性化合物的肟醚( 酯) 衍生物不仅在医药上有着广泛的应用，在农 药上也是一类重要的活性化合物。有关肟醚( 酯) 活性化合物，已有许多商品问世。 在新农药创制中，肟醚( 酯) 结构仍然是常被选用的有效活性基团。该类化合物具 有很好的杀虫、杀螨、杀菌、除草、解毒、增效等生物活性，大多具有高效、低毒、 低残留等优点，肟醚( 酯) 类化合物作为一种农药活性化合物而得到较广泛的研究 和应用【1 - 2 1 。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 肟醚( 酯) 类农药活性化合物研究进展 拟除虫菊酯是在对天然除虫菊酯化学结构进行研究的基础上发展起来的一类高 效、广谱、快速击倒的神经致毒性杀虫剂，合成拟除虫菊酯类杀虫剂的成功开发， 堪称农药发展史上的里程碑，该类杀虫剂对植物保护作出了重大贡献。但由于该类 杀虫剂长期而广泛的应用，一些有害昆虫已对其产生明显抗药性，再加上该类杀虫 剂对非靶标生物，特别是鱼具有比较高的毒性，从而在很大程度上限制了其在水田 作物上的使用。为了解决该类杀虫剂的抗药性问题及对非靶标生物，特别是鱼的毒 性，人们对合成拟除虫菊酯进行了大量的结构修饰，产生了具有肟醚、醚、酮、烃 以及含氟、硅、锡等一系列高活性化合物，这些化合物不具有传统拟除虫菊酯中的 羧酸酯结构，但仍具有拟除虫菊酯农药高效、广谱、快速击倒的活性特点，从而使 拟除虫菊酯的化学结构从羧酸酯扩大至相当j 。泛的非羧酸酯型化合物 1 1 1 肟酯农药活性化合物 肟酯农药活性化合物以氨基甲酸肟酯为主，还有( 硫代) 磷酸肟酯和羧酸肟酯。 1 1 1 1 氨基甲酸肟酯 氨基甲酸肟酯类农药对鳞翅目、同翅目和鞘翅目的刺吸口器和咀嚼口器的害虫 均能有效防治。除作杀虫荆外，也是优良的杀螨、杀线虫裁。六、七十年代是具肟 醚结构的氨基甲酸肟酯杀虫剂开发的高峰期，棉果威f n a n i d ) l 是1 9 6 3 年由美国联 碳公司开发的第一个氨基甲酸肟酯结构的杀虫剂，从此掀起了该类农药活性化合物 研究与开发的热潮，并相继开发出象涕灭威( a l d i c a r b ) 2 【3 】、灭多威( m e t h o m v l ) 3 、久效威( t l l i o f 如o x ) 4 1 4 1 、棉铃威( a l a n y c a r b ) 5 、杀线威( o x a m y l ) 6 翻等一 系列高效农药。商品化的氨基甲酸肟酯多为n 甲基氨基甲酸肟酯，它们具有商效、 广谱的优点，是胆碱酯酶抑制剂，具触杀和胃毒作用。另外，系列化合物7 ( j r 5 2 2 r = c 0 0 h ，j mr = c 0 0 c h 3 ) 和8 ( x 、y - - c h = c h 、- ( c h 2 ) 。一等，a - n h 、0 、s 、n c h 3 ) 中某些化合物的杀虫活性和杀线虫活性优于灭多威和涕灭威。表1 1 为所开发的氨 基甲酸肟酯农药品种。其中灭多威、硫双灭多威作为世界上大宗农药品种己沿用数 十年。 节 ”2 。厂仰”“”“， 虬 *c h ，目 坝。 ”一l i “一”“c 户一”“”虬 l23 呲一融扣 = n o l ! ：耄笱舢山r n ， 0 h ， h | s c 毗 c h ，8 0 h ；、h 1 f 、 啦h | k ”o l 一”。， 昏一。哺：1 能：8 令_ i u 7( j r 5 2 2 ：r = c o o h ，j m ：r = c o o c h 3 ) 8x 、y = 一c h = c h ( c h 2 ) 。一，e ta 1 ，a = n h o 、s 、n h c h 3 ，e ta 1 ，r = a l k y le ta 1 表卜1 所开发的氨基甲酸肟酯农药品种 1 1 1 2 ( 硫代) 磷酸肟酯 ( 硫代) 磷酸肟酯具有除草、杀菌、杀虫、杀螨活性，多为胆碱酯酶抑制剂。 如德国拜耳公司1 9 6 9 年开发的辛硫磷( p h o x i m ) 9 、甲基辛硫磷1 0 和1 9 7 4 年开发 的氯辛硫磷( c t d o r p h o x i n l ) 1 1 。其中辛硫磷作为一种高效、低毒、广谱的大吨位有机 磷杀虫剂而沿用数十年。文献报道的( 硫代) 磷酸肟酯类化合物1 2 除具有上佳的 除草活性外，还有杀菌活性。 a s c = n o b 锄 幽 眺 9l o1 l 1 2 皿= h ，a l k y l r 1 = a l k o x y ) 1 1 1 3 羧酸肟酯 羧酸肟酯具有除草、杀虫等多种活性。如八十年代h o 劬砌n l ar o c h e 开发的 3 仑 ，誉 q 雠 ：童o 气 仁l de 如假 仁i 州e 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 三氟禾革肟( t r i f o p s i m e ) 1 3 和九十年代韩国l g 公司推出的嘧啶肟草醚 ( p y r i b e n z o x i m ) 1 4 ，作为乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂的嘧啶肟草醚是选择性 超高效芽后除草剂，在3 0 9a i 1 1 a 就能有效防除多种禾本杂草和阔叶杂草吼 c b 一。世一= n n 。玛。j ，人。如 1 4 1 1 2 肟醚农药活性化合物 肟醚农药按其结构特点可分为链烃醛( 酮) 肟醚、( 杂) 芳基醛( 酮) 肟醚、桥 环酮肟醚、环已二酮肟醚、羰基酮肟醚及其它肟醚。 1 1 2 1 链烃醛( 酮) 肟醚 链烃醛( 酮) 肟醚具有杀虫、杀螨、杀菌等活性。如对霜霉真菌有效的霜脲氰 ( c v m o x a n i l ) 1 5 ，与此类似的还有p a u l h s m i m 等研究的化合物1 6 和1 7 ，对p v i t i c o l a 和pp a m s i t i c a 孢子形成有较好的抑制活性。日本住友化学公司8 0 年代初研究的昆 虫生长调节剂s 一2 1 1 4 91 8 和s 2 1 1 5 01 9 对尖音库蚊和家蝇的生物活性远高于烯虫 酯。e m i l ( 药物结构展开事例应用系统) 设计合成的烷基氨基肟醚类化合物加和 2 1 对尖角皮螨，黑色皮螨的活性优于苯醚菊酯【7 】。汽巴嘉基公司八十年代开发的 喔草酯( p f o p a q u i z a f o p ) 对许多主要的一年生和多年生禾本科杂草有较好的防除效 果。沈阳化工研究院最近研究开发的甲氧丙烯酸酯类杀菌剂s y p 。2 7 1 ( e n s t - 0 b u 血) 2 2 在2 5 1 0 0g a i ，h a 剂量下，对黄瓜、葡萄、番茄和小麦等作物上的多种病菌具有理 想的防治效果1 8 1 叭，随后又开发了2 3 ，2 3 较2 2 具有更优异的杀菌活性。 耳nc o o c f c h ，b 。，。：。n 。l = 。，。h ，。一。c 。n 。l ：o ：。， 1 6 4 1 7 d c 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s u o ；一吼1 u ，电 c - 气k 。八q以k 。八q c h 3 0 n 矿c c o o c 毗 。 c h j o n 矿。c o n h c h j 吗祭2 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s c n 、， ：w 。c n ，0 兮 扩飞 、t 2 双n “、n 八x y c h j 2 7 2 5 ：r 1 = a l k y l ，p h ；r 2 = a l k y l ，h a l o a l k y l ，p h ；r 3 = h ，a i k y l ，p h ；r 4 = h ，a l k y l c a r b o n y 1 ，b z ，n a p h t h y l ，( u n ) s u b s t i t u t e d p h ；y = h ，a l k y l ，h a l o a l k y l ，h a l o ，0 h ，m k o xy h a l o a l k o xy ，p h o ，e t c ；z 1 = o ，s ；z 2 = o ，s ，s i n g l e b o n d ；q = a l k y n y l e n e ，e ta l ；m = 1 ，2 ， 3 2 6 ：t = c h ，n ；r 1 = h ，h a l o ，a l k y l ，a l k o x y c a r b o n y l ；x = 0 ，s ，o c h 2 c o ；y = h a l o ， ( h a l o ) a l k ”y l ；( h a l o ) a l k y l ，q 1 ，c r 2 = c r 2 ，限2 ) m ( u n ) s u b s t i t u t e d p y r i d y l ，( r 2 ) n 一( u n ) s u b s t j t u t e d p y r i m i d i n y l ；z = o ，s ，c r 2 = n ；z 1 = a l k y l e n e ；r 2 = h ，h a l o ，( 1 l a l o ) a l k y l ， c y a n o ，n 0 2 ，e ta 1 ；n = 1 ，2 ，3 ；m 一1 ，2 ，3 ，4 ”：r 1 = ( c y c l o ) a l k y l ，a l k o x y c a r b o n y l ，( c y d o ) a l k o x y c a r b o n y l ；r ，一= h h a o l ，h a l o a l k o x y ，n 0 2 ，c y a n o ，a l k o x y ，( h a l o ) a l k y l ；a = q 1 ，q 2 ，q 3 ，q 4 ；r 5 r 8 = h ，( h a l o ) a l k y l ， ( 1 i a l o ) a l k o x y n 0 2 ，c y a l l o ，h a l o q 14 q 1 = r ， 2 82 9 r 5 r 2 8 ：r = c h m e 2 ，x = 3 c 1 2 9 ：r 1 ，r 2 ，r 3 = h ，a l k y l ；r 4 = ( h a l o ) a l k y l ，( h a l 0 ) a l k e n y l ，a i k a d i e n y l ，氆a l o ) a l k y n y l ，a l k o x y ，a l k y l ，挑y l t h i o a l k y l ，( u n ) s u b s t i t u t e d c y c l o a l k y l o r c y d o a l k e n y l ；z = 0 ，s ； q = ( u n ) s u b s t i t u t e dp ho rh e t e r o c y c l y l ；a = c h r 5 ，c h r 5 c h r 6 ，c h r 5c h r 6c t 7 ， c h r 5 c h r 6 0 c h r 5 c r 6 = c r 7 6 x 砂 啦一人丫一一一肆一 h e 时 a 毗 矿n 雾象 娅 r b 、 r爻o ：丫札 = z p坟 q翌，b f。承k 3 0 ：r 1 = r 2 = h ，“k y l ；r 3 = r 5 = h ；r 4 = a l k y l ；z = 0 ；r 6 = p h ；y = h ；m = 1 ，2 ，e t a 1 另外，t o k a o ，h 等报道的系列化合物3 1 对黑尾叶蝉有良好的防效【2 0 】；o b a t a ，t 等报道的系列化合物3 2 能有效控制大麦禾自粉菌，而3 3 对小菜蛾具有良好防效 【2 j 。2 1 。 喁h k 即邺令， “蓼要扣v “一 占h ， l r 1 ：一r j 3 l3 2 3 1 ：r 1 = r 。= a l k y l ；r = x 1 = h ，a l k y l ；x 2 = h a l o ，h ，a l k y l ；a = c h 3 2 ：r 1 = r 2 = h ，a l l 【y l ，e t a l ；r 。= a l k y l ；a = c h 2 c h 2 一；x = o ，s i s h i i ，s 等报道的系列化合物3 4 【卸，o s h i l i l a ，t 等报道的系列化合物3 5 【2 4 l ，m e k i ， n 等报道的系列化合物3 6 1 2 5 之刀以及日本o b a t a ，t 报道的系列化合物3 7 i 嘲，对棉红 蜘蛛和或害虫、病原菌均具较好的生物活性。 3 3 3 4 3 5 3 3 ： r 1 = h ，a l k y l ，e t c ；r 2 = a l k y l ；a = - c h 2 c h 2 ；n = 1 3 4 ：r=a l k y l ， a l k e n y l ，a l k n y l ，c y c l o a l l 【y l ， p h ；r 1 = h a l o ， a l k o x y ，c n ， a l k o x y c a r b o n y l ，n 0 2 ；r = h ，a l k y l ，p h ；y = h ，h a l o a 1 1 ( y l ，e ta l _ ；m = 1 ，2 ，3 ；a = ( s u b s t i t u t c d ) a l k y l e n e ，c ta 1 ；q = ( s u b s t i t i l t e d ) p h ，h c t e f o c y d y l 3 5 ：a = n ，c h ；z = o ，s ；x = h ，a l k y l ，c ta 1 ；y