乳腺癌预后危险因素的分析.doc

乳腺癌预后危险因素的分析陈熙昀 指导老师：谢芳【摘要】目的：探讨影响乳腺癌患者预后情况的高危因素，为乳腺癌制定有效的临床治疗方案奠定理论基础。方法：对162例乳腺癌病例进行调查分析，采用Cox回归对所获得资料进行统计分析。结果：不恰当的激素治疗可能是乳腺癌预后的危险因素，而雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）则具有保护作用。结论：乳腺癌激素治疗的不恰当对乳腺癌的复发及转移有促进作用，在临床治疗方面尤其值得注意。【关键词】乳腺癌；ER；PR；激素治疗；预后随着生活习惯及水平的改变，乳腺癌已成为发病率上升最快的恶性肿瘤之一，每年新增病例达3%4%，一直高居女性恶性肿瘤的首位1。尽管对乳腺癌早期诊断及综合治疗取得较大进步，但肿瘤的复发与转移仍是导致患者死亡的主要原因。为了了解影响乳腺癌患者预后的各种因素，探讨这些因素在乳腺癌复发、转移以及治疗中的作用，我们对2005年1月-2009年10月间临床病理资料完备的乳腺癌病例进行分析，旨在寻找出影响乳腺癌预后的危险因素，为临床治疗提供更为有效的理论依据，提高患者的无瘤生存时间。1 资料与方法1.1 研究对象从苏州大学附属第二人民医院普外科2005年1月-2009年10月经病理确诊的426例乳腺癌临床资料中筛选出临床病理资料完备病例162例，均为女性，年龄2294岁，中位年龄52岁，其中合并高血压病患者40例（24.7%）；ER阳性者95例（58.6%）；PR阳性者101例（62.30%）；C-erb-B2阳性)者86例（53.10%）。1.2 研究方法进入分析的患者资料要求：包括一般情况、妇科疾病史、年龄、肿瘤大小、发生部位、患者家族史、病理诊断及类型、手术方式及治疗方案（如：手术类型、放/化疗方案、生物治疗、激素治疗等）、肿瘤分期、血清学检测和复发转移等预后情况以及ER、PR、C-erBb-2、nm23等肿瘤标记物的检测结果。将患者上述临床病理资料录入并建立数据库，并分析各变量的产生，对年龄、甘油三酯、碱性磷酸酶等影响因素进行分类变量的转变，各变量的赋值见表1。采用SAS（8.1）进行单因素Cox回归分析，筛选出有统计学意义的变量后，进一步做Cox多因素分析，估计各因素参数、似然比以及95%可信区间（CI），P0.05有统计学意义。2 结 果本研究收集临床病理资料完备病例162例，均为女性，年龄为2294岁，中位年龄52岁。本次研究共分析治疗方案、手术方法、高血压病史、血清甘油三酯水平、碱性磷酸酶水平、ER表达情况、PR表达情况、C-erbB-2表达情况、肿瘤家族史、其他生殖系统疾病等14个变量，筛选出3个有统计学意义的变量（见表2）。其中接受激素治疗与乳腺癌的复发呈显著正相关，可能是其危险因素；而ER、PR与乳腺癌的复发与转移呈显著负相关，可能是保护因素。进而将上述有显著性意义的变量逐步引入Cox回归，P0.05 为界限，经多因素分析，进一步筛选2个有意义的变量。结果表明，不恰当接受激素治疗与乳腺癌的复发和转移的相关性最大，是影响乳腺癌的重要危险因素；而PR阳性则显示对乳腺癌的预后具有保护作用（见表3）。表1 变量赋值表变量含义量化值therapy1治疗方案传统方案=1；非传统方案=0therapy2手术治疗方法根治术=1；保守治疗=0pressure高血压高血压=1,无高血压=0address本外地本地=1，外地=0EDU1教育水平文盲=1，非文盲=0TG1血清甘油三酯水平正常=1，异常=0PHH血清碱性磷酸酶水平偏高偏高=1，正常=0PHL血清碱性磷酸酶水平偏低偏低=1，正常=0diseases其他生殖系统疾病有=1，没有=0family家族病史有=1，没有=0Hormone激素治疗情况接受=1，没有接受=0Size肿瘤大小直径2cm为1,25cm为2，5cm为3Location发病部位左边=1，右边=2age1发病年龄50为1，=50为0表2 乳腺癌单因素Cox模型分析结果变量参数（）标准误似然比2P值RR(95%CI)therapy10.606580.736610.67810.41020.433-7.770therapy20.228651.020390.05020.82270.170-9.287pressure-0.104110.437710.05660.8120.382-2.125address-0.489510.544530.80810.36870.211-1.782EDU10.449230.543930.68210.40890.540-4.551ER-1.214220.417548.45680.00360.131-0.678PR-1.661740.4186815.7530.00010.084-0.431C-erb-B2-0.096990.388490.06230.80290.424-1.943TG10.631480.494041.63380.20120.714-4.952PHH0.626810.417662.25240.13340.825-4.244PHL-13.0289510560.00020.99020-0diseases-0.694250.645551.15660.28220.141-1.770family-0.312440.485430.41430.51980.283-1.895hormone1.127510.395998.10710.00441.421-6.710size0.389340.330521.38760.23880.772-2.821location0.176670.313860.31680.57350.453-1.550age10.631860.382272.73210.09840.889-3.979表3 乳腺癌多因素Cox模型分析结果（强迫进入法）变量参数（）标准误似然比2P值RR(95%CI)PR-2.010540.4440320.50220.00010.056-0.320hormone1.48330.4110313.02290.00031.969-9.8643 讨 论-乳腺是性激素依赖器官，其腺体的生长、发育和增殖受雌激素和孕激素的影响。以往的研究表明部分乳腺癌细胞中存在雌激素受体(extrogen receptor，ER)和孕激素受体(progestogen receptor，PR)可与雌、孕激素相结合以促进肿瘤细胞的增殖。 ER是一种分子量为66KD核蛋白；为甾醇激素受体家族成员之一，具有DNA和配体结合域，能与雌激素特异性结合的，在某些基因的转录活化中发挥重要作用2。PR亦属于甾醇激素受体家族，是一种配体活化的转录因子，有PR-A和PR-B 2种亚型：PR-A 的大小为94 kDa，PR-B 的分子量为114 kDa，为孕酮应答基因活化蛋白起作用。PR-A与PR-B具有相似的DNA和配体结合亲和力，但缺失PR-B的N端的164个氨基酸残基，主要是作为PR-B的一种强阻抑蛋白3。有研究表明PR是雌激素与其受体相互作用的最终产物，同时PR的合成必须有雌激素作为启动4。由此可见，PR的阳性表达提示肿瘤细胞存在功能性雌激素的存在。近来对乳腺癌的大量研究表明5，ER和PR阳性患者内分泌治疗有效，且缓解率高，复发率低，预后好，既使ER和PR中只有一种阳性的病人，其预后也好于两种全阴性的病人，本文结果与乳腺癌的早期研究结论一致,进一步证明了雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的阳性是预防乳腺癌复发及转移的重要保护因素之一。ER尤其是PR与乳腺癌之间的关系是目前研究的一个热点。本次调查结果提示ER尤其是PR的阳性是乳腺癌重要预后因素，这为选择合适的治疗提供有力的临床依据。乳腺癌的治疗包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及激素治疗6。目前，随着对ER、PR的研究的深入，针对激素受体的各种内分泌药物不断研发问世，激素治疗的疗效也进一步提高。激素治疗的目的主要是干扰、抑制以及阻断激素与其受体的相互作用，从而抑制细胞细胞的增殖与生长7。本次研究发现,不恰当的激素治疗恰恰是乳腺癌预后不良的危险因素。Yu8针对部分ER+和PR+的病例进行追踪研究发现，这些患者在接受激素治疗一定时间后，出现肿瘤的复发和转移，甚至病情缓解后又再次进展；在对接受激素治疗患者的肿瘤组织进行检测发现后组织中存在一种DNA结合能力更强以及活性高的转录因子复合物AP-19。有研究甚至认为AP-1为三苯氧胺等激素治疗的代谢产物，能使得三苯氧胺呈现雌激素样作用，继续进行激素治疗则可能产生促癌作用10-11；近来的肿瘤免疫逃逸学说也认为肿瘤治疗可能对肿瘤细胞是一种负性筛选，最终筛选出耐药肿瘤细胞子代，而继续给予不恰当的治疗则可能引起促癌作用12。本文的结果也支持上述结论，认为不恰当的激素治疗有可能是肿瘤复发及转移的促进因素。本次调查发现, ER和PR的表达以及激素的治疗与乳腺癌的预后密切相关。提示我们应对乳腺癌患者尤其是ER和PR阳性者的治疗进一步个性化，并对其激素治疗的过程进行监测和干预，以有效地预防耐药性的发生，更好地提高患者的生存率。1 Bcker W. WHO classification of breast tumors and tumors of the female genital organs: pathology and genetics. Verh Dtsch Ges Pathol. 2002;86:116-9. German.2 Shao C, Folkard M, Held KD, et al. Estrogen enhanced cell-cell signalling in breast cancer cells exposed to targeted irradiation. BMC Cancer. 2008;30;8:184.3 Noguchi S, Motomura K, Inaji H, et al. Up-regulation of estrogen receptor by tamoxifen in human breast cancer. Cancer. 1993;71(4):1266-1272.4 Cohen I, Shapira J, Beyth Y, et al. Estrogen and progesterone receptors of adenomyosis in postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. Gynecol Obstet Invest. 1998;45(2):126-131.5 Kiyoto S, Hara F, Osumi S, et al. A case of recurrent breast cancer with extensive liver metastasis successfully treated with endocrine therapy. Gan To Kagaku Ryoho. 2009;36(13):2623-2625.6 Yu KD, Liu GY, Di GH, et al. Progesterone receptor status provides predictive value for adjuvant endocrine therapy in older estrogen receptor-positive breast cancer patients. Breast. 2007;16(3):307-315.7 Liang Y, Hou M, Kallab AM, et al. Induction of antiproliferation and apoptosis in estrogen receptor negative MDA-231 human breast cancer cells by mifepristone and 4-hydroxytamoxifen combination therapy: a role for TGFbeta1. Int J Oncol. 2003;23(2):369-380.8 Yu KD, Di GH, Wu J, et al. Breast cancer patients with estrogen receptornegative / progesterone receptor-positive tumors: being younger and getting less benefit from adjuvant tamoxifen treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(12):1347-1354. 9 Zhou Y, Yau C, Gray JW, et al. Enhanced NF kappa B and AP-1 transcriptional activity associated with antiestrogen resistant breast cancer. BMC Cancer. 2007;7:59.10 Tang Z, Treilleux I, Brown M. A transcriptional enhancer required for the differential expression of the human estrogen receptor in breast cancers. 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