胃癌免疫组化标记物介绍

胃癌免疫组化标记物介绍,肿瘤生物标志物能解答的问题,/wiki/Cancer_biomarkers,Is it likely to develop this cancer？,What type of cancer is it？,Is this the optimal drug for my cancer？,Whats the optimal dose for my body？,Will the cancer return？,Prognostic,Diagnostic,Predictive,Pharmacodynamics,Recurrence,乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测,1. N Engl J Med. 2004 Dec 30;351(27):2817-26; 2. Nat Med. 2011 Mar;17(3):304-12;,Nature Medicine Pages: 304312 Year published: (2011) DOI:,Nature Medicine Pages: 304312 Year published: (2011) DOI:,DNA,RNA,Protein,HER2 ISH,BRCA1/BRCAR2 Mutations,21-gene Signature (Oncotype Dx)1,ER,PgR,HER2,Ki-67,A hypothetical situation is presented in which cancer therapy is adapted to counter the emergence of drug resistance. 2,WHO(2010) 消化系统肿瘤组织学分类,三、胃肿瘤 上皮性肿瘤 癌 腺癌 8140 /3 乳头状腺癌 8260 /3 管状腺癌 8211 /3 黏液腺癌 8480 /3 低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型) 8490 /3 混合性腺癌 8255 /3 腺鳞癌 8560 /3 伴有淋巴间质的癌(髓样癌) 8512 /3 肝样腺癌 8576 /3 鳞状细胞癌 8070 /3 未分化癌 8020 /3,神经内分泌肿瘤 神经内分泌瘤(NET) NET G1(类癌) 8240 /3 NET G2 8249 /3 神经内分泌癌(NEC) 8246 /3 大细胞NEC 8013 /3 小细胞NEC 8041 /3 混合性腺神经内分泌癌 8244 /3 EC 细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤 8241 /3 胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤) 8153 /3,分类目录中恶性上皮性肿瘤( 癌) 项下有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质( 髓样癌) 、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6 大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及Lauren 分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌( 包括印戒细胞癌和其它类型) 和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。,2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型,胃神经内分泌肿瘤 在新分类中此肿瘤被单独列出，分为5 个类型，其中神经内分泌肿瘤( NET) 又分为1 级( NET G1 即类癌) 和2 级(NET G2) ，神经内分泌癌( NEC) 又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤( EC 细胞生成5-HT的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤),内容,胃癌诊断相关标记物 靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物 胃癌预后及精细化病理报告相关标记物,一.胃癌诊断相关标记物,10,1、少见类型胃癌鉴别诊断 及其相关标记物,上皮细胞EBER+,您的诊断？,1.1 胃癌伴淋巴样间质 gastric carcinomas with lymphoid stroma，GCLs,比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。 80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。 肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。 淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞*。 该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率77%。,*J Surg Oncol. 2013 Apr;107(5):523-8. *Pathol Int. 2010 Aug;60(8):551-8.,建议鉴别诊断标记物：,EBER CKpan，CEA，EMA，CD3, CD4, CD8, CD20,18,IHC: Heppar-1,IHC：AFP,IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS,您的诊断？,1.2 肝样腺癌 hepatoid adenocarcinoma (HAC),比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。 形态学： 肿瘤由两种成分（肝样分化区普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样 分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显 ，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或 PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球 目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到 类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样 分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌 主要与HCC鉴别。,World J Surg Oncol. 2013 Oct 1;11:246.,建议鉴别诊断免疫标记物,IHC: CK5/6,IHC: P63,您的诊断？,1.3 腺鳞癌 Adenosquamous carcinoma,占所有胃癌的比例：0.5%。 每种成分要求比例25%； 该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后有关。 建议免疫标记物：CK5/6（或加做34E12 、P63、 P40）和CK8/18，CK7等。,IHC: Syn,IHC：CgA,IHC：CD56,IHC: Ki-67,您的诊断？,1.5 神经内分泌癌（大或小细胞） LARGE/SMALL CELL CARCINOMA,少见。 诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。 形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。 建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1， Ckpan，LCA。,1.6癌肉瘤 carcinosarcoma,少见，预后差。 多表现为大息肉样肿物。 比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。 建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横纹肌分化）等。,2 转移癌,不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。 最常见起始部位 肺（CK7+, CK20-, TTF-1+/-, NapsinA+/-） 乳腺（GCDFP-15+、Mammaglobin Mammaglobin +，ER+, PR+, CK7+, DAS-1+, CDX2-, MUC2-, MUC5AC-, MUC6-） 转移性黑色素瘤（CK-, S-100+, HMB45+, MelanA+）,二.胃癌治疗相关免疫标记物,42,1.靶向治疗相关：HER2，c-met, EGFR(HER1) 2.化疗疗效相关：,1.1 HER2与胃癌,HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族 尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他EGRF受体结合成异二聚体发挥作用 HER2表达与部分重要的临床病理特征相关 肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期 HER2是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适应靶向治疗 IHC检测HER2阳性率为6.8%34.0%；FISH阳性率为7.1%42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为12.2%24.0%,各地区HER2阳性率比较,Lourdes Gomez, et al, 2012 ASCO, General Poster Session, #4089 HER-EAGLE Study in China, November 2013 | Volume 8 | Issue 11 | e80290 Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,标本类型与HER2阳性率,肿瘤部位与HER2阳性率,Lauren 分型与HER2 阳性率,%,肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高,ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案。因此， 精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要。,（ToGA试验是一项国际多中心随机对照期临床研究 ）,比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA）：一项期、开放式、随机对照研究-Lancet 2010;367:687-97(影响因子：38.28） ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义,何时进行胃癌的HER2检测？,所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应 明确肿瘤的HER2状态,HER2 阳性,定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+ (HER2:CEP17 比 2),HercepTest PI. 3rd ed.,HER2蛋白表达和基因扩增不一致,53,54,诊 断,印戒细胞癌 （Lauren分型：弥漫型； WHO 2010：poorly cohesive type,) Her2 Status: contradictory IHC focal 3+ (ca. 1%) negative SISH Ratio 10.5 (ca.200 Cells) positive,原因有以下几点: (1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异 (2)胃癌HER2表达的高度异质性（5%-30%），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同 (3)17号染色体多倍体 (4)HER2点突变，这种病例少见,0,FISH/SISH*,+,Eligible for trastuzumab,+1,+3,IHC,Patient tumour sample,+2,*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2,retest,推荐的胃癌HER2检测流程,57,1.2cMET过表达与胃癌,MET：原癌基因，位于7q31 编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高亲和力 MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移 胃癌中MET过表达率：18%-68% MET MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征 cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关,Pietrantonio F, et al.Anticancer Res 2013;33:1257-66.,MET扩增与胃癌术后生存不佳相关,482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本 MET扩增*的患者比例：21.2% 术后生存不佳与MET扩增相关,*拷贝数4.0,Lee J, et al. Oncol Rep 2011;25:1517-24.,MET扩增和cMET蛋白活化可预测： 胃癌患者生存不佳,多变量分析显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳,Lee J, et al. Oncol Rep 2011;25:1517-24.,C-met,61,MET/HGF抑制剂临床研究进展,二.胃癌治疗相关免疫标记物,63,1.靶向治疗相关： 2.化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，-tubulin III,目前胃癌常用化疗药物,氟脲嘧啶类：5-FU, capecitabine, S-1 紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇 铂类：DDP、OXA（oxaliplatin） 拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11) 蒽环类：EPI,氟脲嘧啶类 与 TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) TS是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶, 5-FU的代谢产物dUMP与TS结合形成复合物, 干扰dUMP与TS结合, 由此抑制胸腺嘧啶合成, 造成细胞周期阻滞, 并诱导细胞凋亡.,胸苷酸合成酶（TS）表达与Lauren分型有一定相关性。 Ichikawa W等报道TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而TS高表达与以5-FU 为主化疗敏感性下降有关，TS 低表达患者的5 年生存率和对含5-FU 化疗方案的效果要优于TS 高表达者.,Ichikawa W et al.Int J Cancer. 2006,67,TS,铂类 与 ERCC1,ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。,已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 一项2期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1预测铂类耐药的准确度达82.5%,Hirakawa et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2013,70,ERCC1,紫杉类 与 -微管蛋白III,紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡 Panda 等对表达不同微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现-tubulin III高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在-tubulin III高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。,Panda et al.J Med Chem. 2011,Urano 等研究表明，-tubulin III在36.4% 的胃癌患者中表达阳性，并且-tubulin III表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。 TP 高表达和-tubulin III低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到80% 以上，OS 也明显延长。,Urano et al.Int J Oncol. 2006,Lu M, Gao J, Wang XC, Shen L.Chin J Cancer Res. 2011,73,-tubulin,三.预后相关标记物及其他,74,1. 精细化病理报告所需诊断标记物,明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈+：CKpan 疑有脉管癌栓：CD31和D2-40 疑有神经侵犯：S100、CD56、NF等 疑有淋巴结微转移：CKpan 注：尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。,2、预后相关,细胞周期调节相关蛋白： P53/P21/P27 细胞增殖：Ki-67，PCNA 细胞黏附分子：E-cadherin, CD44 其它,细胞周期调节： P53/P21/P27,P53可能是癌发生的早期事