特殊人群抗病毒治疗及药物进展

特殊乙肝人群的抗病毒治疗 及抗病毒药物进展,一、特殊人群抗病毒治疗 二、抗病毒药物研究进展,慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 代偿期肝硬化患者 失代偿期肝硬化患者 HBV相关肝衰竭 HBV感染的原发性肝癌,特殊人群的抗病毒治疗,HBV相关肝移植 育龄期慢性乙型肝炎 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗 儿童慢性乙型肝炎 合并HCV或HIV 合并肾脏疾病 合并自身免疫性甲状腺疾病,慢性乙型肝炎自然史,免疫活动期,免疫控制期,免疫逃逸期,监测,免疫耐受期 新西兰埃德加内（Ed Gane）等进行了一项随机对照、双盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。 126例免疫耐受期CHB患者，随机接受替诺福韦或替诺福韦联合恩曲他滨治疗192周，结果显示，192周时，两组HBV DNA 400 copies/ml发生率分别为55%和76%，HBeAg血清学转换率仅分别为5%和0%。 该研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒疗效仍欠佳，而对该人群患者进行抗病毒治疗是否能降低长期肝硬化、肝癌发生率，仍有待进一步研究,慢性HBV携带者：暂不需抗病毒治疗,定期随访。对年龄40岁， 特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也 强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者：一般不需抗病毒治疗，定期随访。 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版 EASL 2012,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,9.1.1 PEG-IFN方案可用于代偿良好的肝硬化患者，效果与CHB患者类似 A1。推荐应谨慎用药，并密切监测，以避免并及早诊断肝脏失代偿 9.1.2 NA类药物中首选TDF或ETVA1 9.1.4 即使NA类药物治疗获得病毒学缓解，仍有必要监测HCCA1,9.1 代偿性肝硬化患者的治疗,9.2.1应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂， 且患者可能正在等待肝移植手术 A1 9.2.2 所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBV DNA水平如何都 应开展抗病毒治疗 A1 9.2.3失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症 A1 9.2.4 TDF和ETV是首选用药 A1，应立即开始治疗，无需等待HBV DNA检测结果 9.2.5 肌酐清除率较低（50 ml/min）时，应调整NA类药物剂量 A1 9.2.6 NA类药物治疗失代偿性肝硬化患者，需终生用药 B1 9.2.7 即使达到病毒学缓解，仍有必要监测HCC A1 (APASL2015),9.2 失代偿性肝硬化患者的治疗,肝硬化患者的准种复杂度显著高于 慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种复杂度 (核苷酸水平),HBV 准种复杂度 (氨基酸水平),准种复杂度,准种复杂度,张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,Lange C M et.al He p a t ol ogy, 2009 , 50 ( 6 ) 2001 - 2006,选择快速抑制、高耐药屏障的核苷（酸类似物） 2012 EASL指南推荐恩替卡韦或替诺福韦治疗A1。我国指南推荐患者可选恩替卡韦（III），Ldt（II），也可以选用拉米夫定（II），但必要时应当考虑联合阿德福韦酯（III）治疗。 Lange C M 等ETV 治疗肝硬化 , 16 例患者中 5例出现乳酸酸中毒且 M E LD 评分均 20 分 ,提示对于 M E LD 评分 20 的肝硬化患者应慎用ETV 干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（AASLD、EASL） 需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.,失代偿期慢乙肝肝硬化,HBV相关肝衰竭,一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭 二、HBsAg阳性或 HBV DNA 阳性： 尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。 1.对于早、中期 HBV 相关慢加急性肝衰竭患者 , 如果HBV DNA 阳性即可考虑抗病毒治疗 ; 2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植 , 只要 HBsAg或 HBV DNA 阳性就应进行抗病毒治疗 ( ) 三、药物：LA M、 ETV 与 LdT等抑制病毒作用迅速的核苷 ( 酸 ) 类似物 对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭 , 可使用原抗病毒药物或更换其他NAs ( ) 。,原发性肝细胞肝癌,HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化 代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。 抗病毒治疗首选为IFN，IFN-既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复 发，延长患者的中位生存期 (I)。 不能耐受患者选择NA LAM、ADV、ETV与LdT等核苷（酸）类似物 (I),原发性肝细胞肝癌,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝细胞癌患者,2年病死率比较（29.6%45.0%）,P0.001,原发性肝癌患者,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者,P=0.013,肿瘤复发率比较（57.9%65.8%）,原发性肝癌患者,对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致HBV DNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗 晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-禁忌证的患者，给予动脉灌注化疗联合IFN-治疗可使患者受益，延长患者的生存期(II),肝移植前选择高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定和（或）阿德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率 10%【1】 。恩替卡韦不联合HBIg预防也能有效而安全的阻断HBV复燃（EASL）。 最好术前13个月开始服用NAs；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用NAs和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (II-1)。 1.Te rr au lt N et al。 L i ve r Tr an s p l , 2005 ,HBV相关肝移植,需终身抗病毒； HBsAg阴性接受抗HBc阳性供肝时，也应接受长期LAM或乙肝免疫球蛋白预防治疗（III）。,妊娠期慢乙肝的处理,13.5.2 对于需要抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇，TDF作为B类药物，推荐用于孕早期至孕晚期 B1 13.5.3 若HBV DNA6-7 log 10 IU/mL，为了降低MCT风险，推荐孕妇在孕28-32周开始TDF或LdT治疗至产后1-3个月 B2 13.5.4 在母体进行NA类药物治疗期间，不推荐母乳喂养B2 (APASL2015),应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月）（III） 意外妊娠患者的抗病毒治疗： 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。 LAM、Ldt: 患者充分沟通下，继续应用 ADV 、 ET V 抗病毒治疗的患者 , 可考虑 换用LA M 或Ldt继续抗病毒治疗 ( ) 。,妊娠患者,妊娠期慢乙肝发作如何处理？,妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现较轻， 一般不进行抗病毒治疗（III)。 通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽 量减少胎儿对治疗药物的暴露。 少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为 了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成 功率，则需进行抗病毒治疗。,妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否 给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者 签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比 夫定或替诺福韦治疗（III） 。,妊娠期抗HBV药物如何选择？,2010中国指南 2008 AASLD,何时停药？,妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了安全，LAM或Ldt并不立即停止，最好维持治疗2-3个月，并在停止治疗后进行随访。 对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照 CHB的抗病毒处理原则进行。,如何减少垂直传播,1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 2、新生儿12小时内注射HBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低HBsAg的阳性率87-95% ），间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。 3、妊娠期5个月后HBIG接种，WHO和我国卫生部都未建议HBIG接种预防母婴传播。 4、(再次妊娠）若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者 （HBV DNA107copien/ml）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。,5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。 6、高病毒载量（106-7 IU/ml）妊娠妇女，在妊娠后3个月可以服LAM、 LDT或TDF是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在 分娩后3个月内停药，停药后应密切监测B1。 7、母乳喂养 抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。 新生儿出生后12小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服 用抗病毒药物，可母乳喂养（2010中国慢乙肝防治指南）。 哺乳期抗HBV治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，EASL也强调NA安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。 EASL 2012,如何减少垂直传播,妊娠相关HBV感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问题： IFN，停药6个月 NAs，目前尚无证据表明NAs治疗对精子以及胎儿的不良影 响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。(III),2010 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识,接受免疫抑制剂 或细胞毒药物治疗的患者,常规筛查HBsAg，若为阳性，治疗前2-4周开始服用NAs。 预防用药应选择抑制 HBV DNA作用迅速的药物, 如 LAM、 LdT与 ETV; HBsAg阴性、 HBcAb阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激 活HBV。故只要HBcAb阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受 预防性抗病毒治疗 HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量 免疫抑制剂或细胞毒物治疗时，应密切监测HBV-DNA 和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（III)。,接受免疫抑制剂 或细胞毒药物治疗的患者,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 ： （1）基线HBV DNA2 000IU/mL者，在完成化疗或免疫抑 制剂治疗后，应当继续治疗6个月(III)； （2）基线HBV-DNA水平较高（2 000IU/mL）者，持续治 疗，最好达到慢乙肝患者同样的停药标准(III)。 （3）对于预期疗程12个月的患者，可以选用LAM(I)或 Ldt(III)。 预期疗程更长者，优先选用ETV或TDF(III)。 （4）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用(II-3)。,13.9.3 失代偿性肝硬化患儿 参照成人患者 A1 13.9.4 患儿伴中度-重度活动性肝炎或呈显著纤维化时，无论ALT水平如何，都应考虑治疗 A1 13.9.5 慢性HBV感染患儿重度再激活时，无论HBV DNA水平如何，应立即开始治疗 A1,13.9 慢性HBV感染儿童,13.9.6 在儿科年龄段，ALT水平的ULN尚未明确 13.9.7 对于HBeAg阳性伴血清ALT水平升高（1 x ULN）的患儿，推荐为期12个月的观察期 C1 13.9.8 对于HBeAg阴性的患儿，在第1年应每3个月检测ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎的可能，随后若处于低水平复制期，可每3个月检测ALT，每6-12个月检测HBV DNA B1 13.9.9 对于肝硬化前期慢性 HBV感染患儿，应进行抗病毒治疗 ：参见成人患者 B1,13.9 慢性HBV感染儿童,13.9.12 对于有HCC家族史的患儿，由于其发生HCC的风险上升，即使出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗 B2 13.9.13 非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿童或青少年患者临床治疗的决策作用 C2 13.9.14 美国FDA批准：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于儿童患者。IFN-alfa 可用于12个月以上的患儿，LAM可用于3岁以上患儿，ADV和TDF可用于12岁以上患儿，ETV可用于16岁以上患者 A1,13.9 慢性HBV感染儿童,表14 慢性HBV感染儿童患者的耐药管理,合并慢性肾脏疾病,慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况： HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis， HBV-AG）的抗病毒治疗问题； 合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治疗问题。 13.6.1 ETV或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗 的一线治疗方案。应根据Cr清除率进行剂量调整 A1 13.6.2 PEG-IFN应避免用于肾移植患者 A1,二、抗病毒药物研究进展,33,HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点,治疗CHB的在研药物,针对病毒的靶点,病毒进入抑制剂,针对NTCP受体，抑制病毒感染,装配效应物,影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制,RNA 干扰,RNA分子用于抑制基因表达和新生病毒颗粒释放,新型核苷（酸）类似物,DNA多聚酶抑制剂,HBsAg释放抑制剂,cccDNA降解,抑制HBsAg SVPs的释放并促进免疫应答的恢复,上调APOBEC3A和APOBEC3B导致cccDNA降解,新型核苷酸类似物,替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF） 核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）,替诺福韦富马酸脂,替诺福韦,替诺福韦艾拉酚胺,淋巴样细胞/ 肝细胞,血浆,肠道,TFV,TFV,TFV-MP,TFV-DP,TDF/TFV,TDF,TFV,TDF,TAF,TAF,Cathepsin A CES1,TAF,TAF,改善了在血浆中的稳定性: 提高了活性成分（TFV-DP）向肝细胞的输送 减少了使用剂量; 降低了系统性TFV暴露剂量,Agarwal K et al. AASLD 2013 Murakami E et al. HepDART 2013,CES1 =羧酸酯酶1; DP= 双磷酸; MP=单磷酸.,“超级”替诺福韦 每天一次口服单药治疗HIV 25 mg TAF与300 mg替诺福韦的抗病毒活性相当，但系统暴露量降低至8% 较替诺福韦的肾毒性更低 并且有利于HBV+HIV共感染的病人,替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF） 核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）,Agarwal K et al. AASLD 2013,2项临床3期、随机分组、双盲研究 首要终点（非劣效性边际为10%） 48周，HBV DNA 29 IU/mL 次要终点 骨密度 肾脏指标,TAF临床III期研究,TAF 25 mg,TDF 300 mg,2:1 随机分组,开放标签 TAF,96周,144周 （3年）,研究1 HBeAg+ N=864,研究2 HBeAg- N=390,GS-US-320-0108 C NCT01940341 GS-US-320-0110 Clinical NCT01940471,Besifovir （LB80380）,无环核苷膦酸酯 有效治疗初治和LAM耐药患者 亚洲多中心临床II期研究：Besifovir 90mg、150mg治疗48周，与0.5mg ETV相比显示为非劣效性 未出现耐药突变或肾毒性 Besifovir组需要补充口服左旋肉碱（besifovir唯一明显的副作用就是血浆中左旋肉碱水平的下降，需要及时补充肉碱 ）,Lai CL et al. Gut 2013,作用HBV复制周期其他靶位药物,发现HBV的功能性受体（NTCP）,北京国家生命科学研究所的科研人员（NIBS）发现了一种乙肝病毒（HBV） 感染的功能性受体 开启了未来高通量药物筛选之门 也揭示了治疗HBV感染及其相关疾病的一个重要的新靶点,Yan, Huan, et al. eLife Sciences 1 （2012）,抑制HBV感染,前-S1区的受体结合位点能够特异性的与钠-牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）发生相互作用，这是一种主要表达在肝脏的多功能跨膜转运蛋白.,0 2 4,0 2 4 （M）,Myr-47/WTb,Myr-47/N9Kb,HBeAg（%）,Myrcludex B,源自HBV包膜的化学合成脂肽，在细胞培养环境中阻断病毒感染（HepaRG & PTH, PHH）,Myrcludex B：源自HBV前S1区的酰基化多肽，在体外阻断HBV感染 进入抑制剂,NTCP的正常功能是输入胆盐 HBV是否利用 此项特性进入肝细胞？ Myristolyted 前S1区多肽peptide 抑制牛磺胆酸盐输入 hNTCP转染的HepG2细胞 若干种胆盐可抑制前S1区多肽的结合 抑制HBV感染hNTCP转染Huh7细胞,牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐和牛磺鹅(去氧)胆酸盐 在MyrB atto（500 m）存在的情况下，多有底物都对l 前S-区结合产生重要影响,MyrB阻断NTC介导的胆盐转运及抑制HBV感染,Ni Y et al. Gastroenterology 2014,Tong S et al. Gastroenterology 2014,3,6,9,肝脏组织学,-1h,3d,2d,1d,5d,多肽应用于皮下,12,15,感染后的血样,周,注入,强效抑制HBV在小鼠内的散播和ccc DNA的累积 临床2期探究目前正在开展，治疗俄罗斯的HBV和HDV患者（Heptera） - 最大剂量（10mg）治疗在12周后显示HBV DNA下降超过1log - 55%达到ALT复常 - HBsAg的血清学水平没有明显改善,Myrcludex B可防止体内HBV感染,Petersen, Dandri et al. Nature Biotech. 2008; Volz et al. J Hep 2013,治疗HBV新药：ARC-520,ARC-520：以siRNA为基础的治疗慢性HBV感染，原理是通过RNA干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行清除 美国FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正处于II期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。,RNA干扰/基因沉默,治疗HBV新药：ARC-520,Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期研究。 研究设计：,3个月,12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活动期HBV感染者,主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。 临床II期研究ARC 520：HBsAg水平由基线值(2mg/kg) 下降的平均幅度为22%，未发生治疗相关的副作用,Billioud et al. EASL 2014, Yuen er al. AASLD 2014,装配（核衣壳蛋白）抑制剂,衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性和/或阻断RNA包装，产生缺乏遗传信息的空衣壳，从而破坏HBV的生命周期 临床前研究显示heteroaryldihydropyrimidine (HAPs：Bay 41-4109和GLS4) 和phenylpropenamide (AT-61和AT-130) 家族的化合物均可抑制HBV复制 NVR 3-778是一种直接的HBV衣壳蛋白抑制剂 临床1a期研究：在志愿者中未出现不良事件 临床1b期研究正在进行中，用于评估剂量相关安全性、药代动力学、抗病毒活性，以及与PEG-IFN联合用药的可行性,Stray PNAS 2005, Feld Antiviral Res 2007, Wu J Chemother 2008, Wang 2014 Antiviral Therapy, Gane AASLD 2014,HBsAg释放抑制剂,HBsAg有抑制免疫系统反应的作用，从而可能导致慢性持续性HBV感染。 REP 9AC（HBsAg释放抑制剂）可作用于与病毒进出细胞相关的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝细胞释放HBsAg，使慢性乙肝患者很快产生对HBV感染的免疫控制。 在亚临床研究中显示，在应用该药物治疗2周或4周后，可发生HBsAg血清学清除，55%的受试动物获得持续病毒学应答（SVR）。 目前REP 9AC的疗效正在通过临床试验进行评估。,Al-Mahtab M et al. AASLD 2012,cccDNA降解/沉默/清除,LtbR激活剂能促进cccDNA降解,LtbR激活剂通过激活LtbR，不仅能抑制HBV-HepaRG细胞及HBV-PHH细胞中HBsAg、HBeAg、HBV DNA的表达，还可促进细胞内cccDNA的降解。LtdR激活剂可能是未来抗HBV治疗的策略之一。,51,Lucifora et al. Science 2014,cccDNA降解/沉默/清除,激活APOBEC蛋白，诱导cccDNA脱氨基及其后续降解 激活淋巴毒素-受体 (LTR)上调APOBEC3B，IFN-alpha上调APOBEC3A 体内和体外激活LTR都显示，在停止治疗后仍能发挥作用，持续抑制cccDNA水平 鉴于长期活化作用可能导致HCC，因此期待LTR激动剂的长期人体实验数据 在LTR激活后使用NA可能在有效疗程内实现清除cccDNA库,Lucifora et al. Science 2014,针对cccDNA的治疗包括干扰素，淋巴毒素受体（LT R）激动剂，RNA靶向（RNA干扰和外部引导序列） 锌指核酸酶和磺酰胺类化合物：直接破坏cccDNA，抑制rcDNA转换为cccDNA，以及针对cccDNA的表观遗传控制 CRISPR：采用针对DNA保守区域的序列特异性的靶向RNA，引导核酸酶在此位点切割DNA，CRISPR策略有望用于人体基因治疗，并有助于针对HBV之类具有稳定病毒基因组的病毒感染 传统的抗病毒治疗，尤其是新药的上市，已经可以把HBV DNA控制在不可检测的水平，但是这些患者因为cccDNA存在复发的可能，在此基础上，如果联合cccDNA靶向治疗，有可能达到感染肝细胞的免疫清除。,cccDNA降解/沉默/清除,Kennedy et al. Virology 2015 Drug Discovery Today Volume 20, Number 5, May 2015,CRISPR:规律成簇间隔短回文重复,针对机体的免疫学治疗,PEG-IFN Lambda,III型干扰素，通过免疫调控等抑制病毒复制,TLR激动剂,通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应,治疗性疫苗,诱导、激活CD4 +和CD8 + T细胞应答,阻断PD-1, PDL-1,阻断抑制信号和/或激活共刺激信号,48周,PEG-IFN Lambda vs Alfa 治疗1年后的HBeAg血清学转换率,Peg-IFN Lambda 180 g （N = 80）,Peg-IFN Alfa 180 g （N = 83）,14/80 （18%）,14/83 （17%）,11/80 （14%）,25/83 （30%）,停药后24周,基线,Chan HL, et al. EASL 2014,PEG-IFN Lambda对HBV-DNA和qHBsAg表现出更强的早期疗效，然而，停药后24周，Alfa的HBeAg血清学转换率较高。,Toll受体（TLR）7激动剂,TLR-7是一种在浆细胞样树突状细胞（PDC）和B细胞内涵体室内的模式识别受体 通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应 GS-9620 在若干动物模型中显示为强效的口服TLR-7激动剂 GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBV DNA和HBsAg显著下降 在84例患者中显示良好的安全性和耐受性，在外周血中观察到显著的剂量依赖性ISG-15 mRNA降低,Lanford R et al. Gastroenterology 2013; Gane E et al. AASLD 2013,GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩 显示HBV DNA和HBsAg显著下降,Lanford R ,Gastroenterology 2013,治疗性疫苗 Tarmogen/GS-4774,Tarmogens由转基因酵母生成，表达一种或或多种与疾病相关的抗原 激活T细胞特异性靶向清除带有相同靶点抗原的感染细胞 在健康志愿者中可激活针对重组抗原和多肽的免疫应答 （与宿主HLA 等位基因无关）；耐受性良好 在病毒抑制的慢性乙肝患者中正在进一步评价GS-4774,Gaggar et al. AASLD 2013,GS-477重组抗原,基于非复制型E1和E3缺失