染色体病(2)

第十一章 染色体病,医学细胞生物学和遗传学,普通高等教育国家级“十一五”规划教材,科学出版社卫生职业教育出版分社,人类染色体,一 、染色体形态特征,染色单体,次缢痕,短臂（p）,长臂（q）,随体,常染色质区,异染色质区,主缢痕（初级缢痕）,科学出版社卫生职业教育出版分社,1/25/8,中央着丝粒 染色体,5/87/8,亚中着丝粒 染色体,7/8,近端着丝粒 染色体,中部,亚中部,近端部,端部, 末端处,人类染色体,科学出版社卫生职业教育出版分社,人类染色体核型,核型（Karyotype） ：是一个体细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。 核型描述：按国际标准，正常核型的描述包括两部分：第一部分为染色体总数，第二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开。如正常男性的核型为46，XY。异常核型的描述除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开。,科学出版社卫生职业教育出版分社,正常男性：46，XY,正常女性：46，XX,人类染色体核型,科学出版社卫生职业教育出版分社,A组 B组 C组 D组 E组 F组 G组,亚中着丝粒染色体,中央着丝粒染色体,4 5,亚中着丝粒染色体、无随体,6 12、X,亚中着丝粒染色体,13 15,近端着丝粒染色体、有随体,亚中着丝粒染色体,中央着丝粒染色体,19 20,中央着丝粒染色体,2122、Y,近端着丝粒染色体、有随体 Y染色体略大、长臂平行伸展、无随体,科学出版社卫生职业教育出版分社,显带染色体：用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹带。,3 2 1,1 2 3 4,人类染色体核型,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,1、 Q带（Q banding） 2、G显带（G banding） 3、R显带（R banding） 4、C显带（C banding） 5、 T显带（T banding） 6、 N显带（N banding） 7、高分辨显带（high-resolution banding）,常见带型的类型、特点及临床应用:,人类染色体核型,科学出版社卫生职业教育出版分社,人类染色体核型,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,性染色质,(一) X染色质（X chromatin） 1949，Barr，在雌猫神经细胞核中发现浓缩小体，即x染色质，后在正常女性间期核中见到紧贴核膜内缘、染色深，1um的小体即为。正常男性则无。,Lyon假说要点： 1.雌性哺乳动物细胞内仅有一条染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期核中螺旋化异固缩为X染色质。 2.失活发生在胚胎早期，人胚16天左右 。 3.X染色体的失活是随机的。 4.失活是永久的和克隆式繁殖的。,科学出版社卫生职业教育出版分社,X染色质 A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4、5个X染色质,性染色质,科学出版社卫生职业教育出版分社,性染色质,(二) Y染色质（Y chromatin） 正常男性在间期细胞，用荧光染料染色后，在核内出现一强荧光小体，直径0.3um，称y染色质。,y染色体长臂远端部分为异染色质，被荧光染料染色后发出荧光，女性中不存在，细胞中y染色质数目与y染色体数目相同。 核性别：间期细胞核中染色质的性别差异。,科学出版社卫生职业教育出版分社,染色体畸变,染色体畸变(chromosome aberration)：是指染色体数目或结构发生改变。 染色体畸变发生的原因： 1.自发畸变 2.诱发畸变 化学因素: 药物、农药、工业毒物、食品添加剂 物理因素：射线 生物因素：生物类毒素 、病毒等 生物因素 母亲年龄 遗传因素,科学出版社卫生职业教育出版分社,：染色体数目以染色体组为单位的增减 。 ：染色体数目只有少数几条的增减 。,三倍体（triploid） 多倍体（polyploid） 单倍体（haploid）,超二倍体（hyperdiploid） （三体 trisomy） 亚二倍体（hypodiploid） （单体 monosomy）,染色体数目畸变,科学出版社卫生职业教育出版分社,染色体数目畸变的机制,1. 多倍体产生的机制 （1）双雄受精(diandry),科学出版社卫生职业教育出版分社,（2）双雌受精(digyny),（3）核内复制（endoreplication）,染色体数目畸变的机制,科学出版社卫生职业教育出版分社,2、非整倍体产生的机制 主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。MI分裂同源染色体不分离:,染色体数目畸变的机制,科学出版社卫生职业教育出版分社,MII分裂姐妹染色单体不分离:,染色体数目畸变的机制,科学出版社卫生职业教育出版分社,染色体结构畸变,染色体结构畸变的基础首先是断裂及断裂后的重接发生结构重排的染色体称为衍生染色体。,染色体型畸变(chromosome-type aberration)：断裂发生在染色体复制之前（C1或S期）。 染色单体型畸变(chromatid-type aberration)：断裂发生在染色体复制之后 （晚S期或C2期）。,科学出版社卫生职业教育出版分社,染色体结构畸变的类型,1、缺失（interstitial deletion,del）,科学出版社卫生职业教育出版分社,2、重复（duplication,dup）,染色体结构畸变的类型,科学出版社卫生职业教育出版分社,臂内倒位,3、倒位（inversion,inv）,染色体结构畸变的类型,科学出版社卫生职业教育出版分社,臂间倒位,染色体结构畸变的类型,科学出版社卫生职业教育出版分社,倒位环,科学出版社卫生职业教育出版分社,4、易位（translocation,t）,相互易位,染色体结构畸变的类型,科学出版社卫生职业教育出版分社,罗伯逊易位（Robertsonian translocation）,染色体结构畸变的类型,科学出版社卫生职业教育出版分社,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种为易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。,科学出版社卫生职业教育出版分社,相互易位形成的18种类型配子,对 位： AB CD1 AD CB2 邻 位1： AB CB3 AD CD4 邻 位2： AB AD5 CB CD6 *AB AB7 *CD CD8 *CB CB9 *AD AD10 3：l： AB CB CD11 AD12 CB CD AD13 AB14,3：l： CD AD AB15 CB16 AD AB CB17 CD18 *在着丝粒与互换点之间发生交换,科学出版社卫生职业教育出版分社,人类染色体畸变核型的描述,1、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。 2、繁式： 在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。,简式：46，XX，del （1）（q21）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,变化染 色体号,断裂点,繁式：46，XX，del（1）（pterq21：）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,畸变 染色体号,改变了的染色体 带纹组成,科学出版社卫生职业教育出版分社,46,嵌合体（mosaic）：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体。,46,嵌合体,科学出版社卫生职业教育出版分社,染色体异常发生率,科学出版社卫生职业教育出版分社,发育不同阶段染色体畸变:,*在配子 形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。 *在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。 *在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。 在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。,染色体畸变,科学出版社卫生职业教育出版分社,染色体病,染色体数目或结构畸变引起的疾病称为染色体病（chromosome disease）。 一、常染色体病 常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。 常染色体病的共同特征： 智力低下、发育迟缓、多发畸形。,科学出版社卫生职业教育出版分社,21三体综合征（Down综合征）,1.临床表现：明显的智力障碍，智商在20-25之间,生长发育迟缓，出生时身长体重低于正常儿;特殊面容，小头、耳位低，眼距宽，眼角上斜、鼻梁低平，“伸舌样痴呆”；多发畸形，约50%为先天性心脏病，也有胃肠道畸形；趾间距宽，通贯掌频率高. 2.核型： 游离型： 47，XX（XY），+21。 易位型：46，XX（XY），14，+t（14；21）（p11；q11） 易位携带者（translocation carrier） 核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；qll） 嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21,科学出版社卫生职业教育出版分社,21三体综合征（Down综合征）,科学出版社卫生职业教育出版分社,游离型： 47,XY,+21,科学出版社卫生职业教育出版分社,游离型： 47,XX(XY),+21,产生机理：母亲的卵子形成过程中21号染色体不分离,科学出版社卫生职业教育出版分社,大部分的21-三体为游离型 ，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,易位型,科学出版社卫生职业教育出版分社,嵌合型：在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。 易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。 D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得。55%为新发生的。 96% G/G易位型21-三体是新发生的。,科学出版社卫生职业教育出版分社,D/G平衡易位携带者遗传图解,成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,21-三体的产前检查,.胎儿染色体检查 .孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。 血清标记物为: AFP(甲胎蛋白) UE3(雌三醇) HCG(绒毛膜促性腺激素) 检出率为48%83%。假阳性率为5%。 .引物原位扩增(PRINS),科学出版社卫生职业教育出版分社,18三体综合征（ Edward综合征 ）,发病率为1/25000，女性多余男性。 临床特征：生长发育障碍，出生体重低，2243克左右，智力低下，肌张力亢进，眼裂小，眼距宽，有内眦赘皮，眼球小，耳位低，后枕骨突出，胸骨短小，95%患者伴有先天性心脏病，室间隔缺损及动脉导管闭锁不全，特殊握拳姿式，1/3通贯手，摇椅型足，男性常见隐睾，女性患者常见大阴唇或阴蒂发育不良 核型：47, XX（XY）, + 18-80% 易位型、嵌合型-20%,手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,18三体综合征（ Edward综合征 ）,科学出版社卫生职业教育出版分社,13-三体综合征（ Patau综合征）,发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。 45%患儿在一个月内死亡，90% 患儿在六个月内死,临床特征：出生时体重低，生长发育障碍，严重的智力低下。严重畸形，如小头，前额低斜，前脑发育缺陷（如，无嗅脑），眼球小或无眼球，2/3唇裂，腭裂，耳位低，耳廓畸形，常有耳聋，80%以上伴有先天性心脏病，常有多囊肾、无脾。男性患者多有隐，卵巢发育不全，多阴道，双角子宫。指（趾）畸形，多指（趾），足内翻，特殊握拳姿式，摇椅底足，通贯手。,科学出版社卫生职业教育出版分社,核型： （）47, XX (XY) , +13-80% 机理：高龄孕妇减数分裂中13号染色体不分离 （）嵌合型：46 / 47，+13 易位型：多为罗伯逊易位 如：t (13q14q) t (13q13q),-20%,13-三体综合征（ Patau综合征）,科学出版社卫生职业教育出版分社,13-三体综合征（ Patau综合征）,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,13-三体综合征（ Patau综合征）,科学出版社卫生职业教育出版分社,5p-综合征（ “猫” 叫综合征）,发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位 大部分患者能活到儿童期，少数可到成年 临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。,核型：46, XX(XY), del(5)(5p15) 80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,5p-综合征（ “猫” 叫综合征）,科学出版社卫生职业教育出版分社,性染色体病,性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力稍差。,科学出版社卫生职业教育出版分社,先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）,发病率:男性中1/800，精神发育不全的男性中，男性不育个体中 临床特征：身材高大，四肢细长，生殖器官发育不全，睾丸不发育，或隐睾，曲细精管萎缩，无精子生成，不育，第二性征发育不良，体毛稀少，无须，无喉结，乳房发育女性化，皮下脂肪发达。 嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。 本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲第一次减数分裂染色体不分离所致,科学出版社卫生职业教育出版分社,核型：47, XXY- 80% 产生机理：双亲的配子形成过程中 染色 体不分离,46, XX / 47, XXY 46, XY / 47, XXY 46, XX / 46, XY,- 20%,先天性睾丸发育不全综合征,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47, XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）,核型为45, X。发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20% 临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。 55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46, X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。,研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,多X综合征,1959年Jacob首先发现一例47, XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。 临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）,把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。 男性发病率1/10001/1500，智力低下10%20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。 核型：46，fra X（q27）Y,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）,科学出版社卫生职业教育出版分社,两性畸形,两性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。 （一） 真两性畸形 患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。 约40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸； 约40%患者一侧为卵巢或睾刃，另一侧为卵巢组