（推荐课件）大环内酯类抗生素.ppt

大环内酯类抗生素,1,第一节 大环内酯类,一个多元碳的内酯环大环，附着一个或多个脱氧糖所组成 基本结构：14-16元大环内酯环,2,.,3,.,一、红霉素类,体内过程 由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素 不耐酸，口服易被胃酸破坏，常用肠溶片 分布广泛，胆汁中浓度较高。可通过PB，可进入乳汁，但不能进入脑脊液 肝脏代谢，肝肠循环明显,4,.,作用机制,可逆性结合细菌50S核糖体亚基，抑制蛋白质合成 哺乳动物无50S核糖体，故对人无明显作用 主要为抑菌，高浓度可杀菌,5,.,耐药性,金葡菌易产生耐药性，且大环内酯类之间存在完全交叉耐药性 耐药机制： 作用位点改变：产生甲基化酶，50S亚基甲基化，使药物与50S亚基亲和力下降 产生水解酶：肠杆菌属产生酯酶水解红霉素 影响细胞膜的通透性或主动外排系统,6,.,抗菌谱,窄谱抗生素 抗菌谱与青霉素G相似，略广，但效力弱于青霉素G G+、G-球菌和厌氧球菌 对大多数G-杆菌无效（流感杆菌、百日咳杆菌、变形杆菌等少数除外） 对军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体、某些螺旋体效果好 耐-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的细菌,7,.,临床应用,首选治疗： 军团病、空肠弯曲杆菌肠炎、白喉带菌者、支原体肺炎和衣原体感染（沙眼、生殖系统、婴儿肺炎） 替换治疗： 耐青霉素的金葡菌感染 青霉素过敏者,8,.,不良反应,消化道反应：常见，饭后服用 血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐易发生，注意速度和剂量 肝损害：琥乙红霉素和依托红霉素，可引起转氨酶升高及肝肿大。肝功不良者禁用 过敏反应：少见，药热，荨麻疹 其他 耳毒性：听力减退，暂时性耳聋 心脏毒性：偶见心律失常 肠道菌群失调及念珠菌感染,9,.,阿奇霉素,广泛分布，肺、淋巴组织、生殖器中浓度最高 抗菌谱同红霉素 G+细菌（链球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于红霉素 对G-细菌的抗菌活性增强 对肺炎支原体、军团菌和淋病奈瑟球菌活性增强 应用同红霉素，不良反应轻于红霉素,10,.,克拉霉素,对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用更强 对淋病奈瑟球菌、流感杆菌仅中等活性 对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌活性好,11,.,罗红霉素,抗菌谱与红霉素相似，口服生物利用度高，对酸稳定性好,12,.,乙酰螺旋霉素,抗菌谱与红霉素相似 抗菌活性较弱 耐酸，口服易吸收，吸收后脱乙酰基释放出螺旋霉素，组织浓度高，维持时间长 用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染,13,.,第二节 林可霉素及克林霉素,林可霉素：林肯霉素，洁霉素 克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同，但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低,14,.,体内过程,克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差 分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁 正常和炎症均不易透过BBB,15,.,作用机制,与50S亚基结合，抑制蛋白质合成 林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位完全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗作用 细菌对三种药物有交叉耐药性,16,.,抗菌谱,抗菌谱与红霉素相似 G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等） 对各类厌氧菌和放线菌作用良好 对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感 对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效 与大环内酯类有部分交叉耐药,17,.,临床应用,金黄色葡萄球菌所致骨髓炎和关节感染（首选） 用于厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染等 与氨基糖苷类联合应用扩大抗菌谱,18,.,不良反应,胃肠道反应：克林霉素较常见 伪膜性肠炎：严重者可致死（难辨梭状芽胞杆菌大量增殖产生的肠毒素所致）。可用万古霉素或甲硝唑治疗 变态反应：皮疹、药热,19,.,应用注意,孕妇及哺乳期慎用 溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者慎用 肝肾功能减退时慎用,20,.,第39章 氨基糖苷类抗生素,21,第一节 氨基糖苷类,共同结构：氨基糖分子与苷元结合而成的糖苷 天然 链霉素，庆大霉素，妥布霉素，卡那霉素，小诺米星, 西索米星 半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星,22,.,共性,共同优点 比-内酰胺类抗G-杆菌活性强 具有较强的抗生素后效应（PAE） 共同缺点 口服不吸收 无抗厌氧菌活性 有明显的损伤肾脏和第八对脑神经的不良反应,23,.,强极性，口服难吸收，可作胃肠消毒。肌注吸收快且完全 除链霉素外，很少与血浆蛋白结合 多分布于细胞外液，对细胞内感染疗效差 肾皮质、内耳外淋巴液中浓度高；脑脊液浓度低 几乎全部原形经肾小球滤过，尿中浓度极高,体内过程,24,.,干扰细菌蛋白质的生物合成 启动：与30S亚基结合，抑制始动复合物形成 延伸：造成核蛋白体A位歪曲，造成mRNA编码错误，致异常的蛋白质合成 终止：阻止释放因子进入A位，使已形成的肽链不能释放 使细菌细胞膜缺损，膜通透性增加，加速细菌死亡,抗菌机制,25,.,抗菌特点,快速杀菌药，杀菌速率和持续时间与浓度成正比 静止期杀菌药，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效 PAE长 碱性环境中抗菌活性强,26,.,易产生耐药性 单向交叉耐药：庆大霉素、卡那霉素、新霉素链霉素 耐药机制 产生灭活酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）。阿米卡星有侧链保护，不受影响 细胞壁通透性改变、转运功能异常、靶位改变 细菌核糖体结构改变（链霉素特有）,耐药性,27,.,抗菌谱,广谱抗生素 对需氧G-杆菌有强大抗菌作用（显著强于其他类） 对G-球菌作用差 对链球菌作用微弱 G+球菌对某些药物敏感 对厌氧菌无效,28,.,临床应用,用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染 对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合其他抗G-杆菌的抗菌药（广谱青霉素类、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类）,29,.,对第八对脑神经的损害-耳毒性 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调 新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星 耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退、耳聋 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素,不良反应,避免和有耳毒性的药物及抗组胺药物合用！,30,.,2. 肾毒性 蛋白尿、管型尿、氮质血症、无尿 虽可逆，但使药物排泄减慢，加强耳毒性 新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素奈替米星 3. 过敏反应 皮疹、发热、血管神经性水肿 链霉素可引起过敏性休克,不良反应,31,.,4. 神经肌肉阻滞 静滴速度过快或剂量过高时多见 重症肌无力患者尤易发生，可致呼吸停止 机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放 可采用钙剂或新斯的明对抗 新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 链霉素,不良反应,32,.,链霉素 鼠疫和兔热病首选 与其他抗结核药合用治疗结核病,各种氨基糖苷类药物的应用,33,.,庆大霉素 氨基糖苷类药物中的首选药 严重的G-杆菌感染（败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎） 与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染，不宜混合滴注 与青霉素合用治疗肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎，不宜混合滴注 与羧苄西林、头孢菌素合用治疗原因不明的严重感染，不宜混合滴注 口服用于胃肠道消毒，肠道感染,各种氨基糖苷类药物的应用,34,.,妥布霉素 对绿脓杆菌的作用是庆大霉素的2-4倍，对耐庆大霉素菌有效 用于治疗绿脓杆菌所致各种感染 也用于严重的G-杆菌感染，但不作首选,各种氨基糖苷类药物的应用,35,.,阿米卡星 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对G-杆菌和金葡菌均有较强的活性 对肠道G-杆菌和绿脓杆菌产生的多种钝化酶稳定，故对耐氨基糖苷类的细菌所致感染仍能有效控制，且PAE长 常用于对庆大霉素、妥布霉素等耐药的G-杆菌感染,各种氨基糖苷类药物的应用,36,.,第二节 多肽类抗生素,多粘菌素类 万古霉素类 替考拉宁,37,.,多粘菌素类,口服不吸收，也不经黏膜或创面组织吸收，肌注后血药浓度较低 抗菌机制为增加细菌细胞膜的通透性，对生长期和静止期细菌均有效，且不易产生耐药性 窄谱杀菌药 部分G-杆菌有效，对绿脓杆菌有效,38,.,多粘菌素类,局部治疗敏感菌所引起的眼耳皮肤黏膜感染及烧伤时绿脓杆菌感染 不良反应：毒性较大 肾脏毒性：20%以上 神经系统毒性：神经肌肉阻滞 变态反应：瘙痒、药热、皮疹,39,.,口服不吸收 肌注引起剧烈疼痛和组织坏死 需稀释后缓慢静脉滴注给药,万古霉素和去甲万古霉素,40,.,抗菌机制,抑制细菌细胞壁的合成 增加细菌细胞膜的通透性 抑制细菌RNA的合成,三重杀菌机制“人类抗生素最后一道防线”,41,.,耐药性,几乎不诱导耐药性 与其他抗生素无交叉耐药,VRE：耐万古霉素肠球菌,42,.,抗菌谱,对G+菌高度敏感，杀菌作用强大 尤其抗脆弱拟杆菌、难辨梭菌作用非常强 与氨基糖苷类合用对肠球菌产生杀菌效果 对大多数G-无效,43,.,用于耐甲氧西林葡萄球菌所致严重感染 肺炎、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎、软组织脓肿等 难辨梭状芽孢杆菌所致伪膜性肠炎 其他抗生素无效或耐受的G+菌感染,临床应用,44,.,不良反应,毒性较大！ 耳毒性 肾毒性 过敏反应 只宜短期使用 快速注射易引起“红人综合征”,45,.,替考拉宁,杀菌药，对G-细菌无效 抗菌谱、抗菌活性、临床应用与万古霉素相似 对耐甲氧西林金葡菌作用强于万古霉素 肾毒性低于万古霉素，几乎无耳毒性，与万古霉素有交叉过敏,46,.,第四十章 四环素与氯霉素类,47,共性,广谱抗生素 对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体和阿米巴原虫等都有抑制作用,48,.,第一节 四环素类,链球菌培养液中发现第一个四环素类：金霉素 共同结构：氢化骈四苯为母核 两性化合物，在碱性环境抗菌活性低，酸性环境稳定 分类： 天然四环素：四环素、土霉素、金霉素等 半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素,49,.,四环素,口服易吸收，但不完全，易与钙、镁、铝、铁等金属离子形成络合物，二者吸收减少 分布与全身各组织和体液，不易透过BBB。能透过PB，乳汁 肝肠循环明显，部分以原形肾排。胆汁和尿液中浓度高,50,.,抗菌机制,与30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成 增加细胞膜的通透性，使细胞内重要物质外漏 快速抑菌药，高浓度时也有杀菌作用,51,.,耐药性,耐药菌逐渐增多 耐药质粒介导，各菌株间传递 细菌细胞膜对药物摄取减少 增强主动流出系统，药物外排增加 天然药物之间交叉耐药，天然药与半合成药之间则呈不完全交叉耐药性,52,.,抗菌谱,广谱 对大多数G+和G-菌均有抑制作用 （G+ 青霉素和头孢菌素类，G- 氨基糖苷类） 对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用 间接抑制阿米巴原虫,53,.,应用,立克次体感染：如斑疹伤寒、恙虫病、Q热 支原体属感染：肺炎 衣原体感染：性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非特异性尿道炎、宫颈炎和沙眼（首选） G+、G-杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染：次选药 青霉素过敏患者或耐青霉素的金葡萄菌感染,54,.,不良反应,局部刺激：口服消化道反应，肌注剧痛，静注静脉炎 二重感染：伪膜性肠炎 影响骨骼、牙齿的生长：龋齿、抑制骨骼生长 长期大量引起肝毒性、肾毒性 过敏反应，四环素类之间交叉过敏,55,.,多西环素,速效、强效、长效 小部分肾排，大部分粪排，可用于肾功能低下者 前列腺分泌较多，可用于前列腺炎 可用于旅行预防腹泻 作用机制、抗菌谱同四环素，活性强于四环素,56,.,第二节 氯霉素,结构中含氯而命名 已知抗菌谱最广的药物 严重的毒性而限制其应用,57,.,体内过程,酸性和中性稳定，碱性失效 脂溶性高，口服吸收快而完全 广泛分布于全身，脑脊液分布最高 肝药酶抑制药,58,.,抗菌机制,与50S核糖体结合，可逆性抑制蛋白质合成 抑菌药，高浓度也有杀菌作用,59,.,耐药性,细菌耐药性产生较慢，逐渐上升 大肠杆菌、菌痢杆菌、变形杆菌耐药较常见,60,.,抗菌谱,广谱，对G+和G-均有效 G-作用最强，流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌等作用最强 G+作用弱于青霉素和四环素类 对立克次氏体、螺旋体、衣原体等均有效,61,.,应用,严格掌握适应症，不做首选药，定期查血象 耐药菌诱发的严重感染：对青霉素等耐药，且危及生命的严重感染 伤寒：非首选，首选为氟喹诺酮类或第三代头孢 立克次氏体感染：对四环素类过敏或耐药者 眼科局部用药,62,.,不良反应,抑制骨髓造血功能 可逆性的血细胞减少：停药可恢复 不可逆的再障：少见，死亡率高 灰婴综合征 新生儿和早产儿肝肾功能发育不全，对氯霉素解毒能力差，导致蓄积中毒。出现腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀、最终循环系统衰竭、休克 胃肠道反应、二重感染、过敏反应 肝肾功能不良、孕妇、哺乳期妇女禁用,63,.,甲砜霉素,胆汁中浓度高 机制、抗菌谱与氯霉素类似 引起可逆性血细胞减少发生几率高于氯霉素 未见诱导再障和灰婴综合征的报道,64,.,抗菌药的合理应用,用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药： 抗菌谱 药动学 耐药性,65,.,抗菌药的合理应用,用药原则： 3、依据患者情况：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,66,.,联合用药-目的,1. 增强疗效、减少不良反应、扩大抗菌谱 2. 延缓或减少