特异性免疫应答的特点及其机制.ppt

特异性免疫应答的特点及其机制,第十三章,特异性(specificity) 获得性(adaptiveness) 排他性(discrimination) 多样性(diversity) 记忆性(memory) 转移性(transferability) 耐受性 (immunotolerance),特异性免疫应答的特点,免疫应答的特异性,特异性表现在： 应答的启动、应答的对象和应答的结局 特异性的本质是： TCR和BCR特异性识别抗原，而TCR和BCR的多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的基础,TCR和BCR的多样性及其分子基础,机体为何能产生数量巨大、识别抗原特异性各异的TCR和BCR？ 其遗传学基础是T、B淋巴细胞在发育早期阶段存在着分隔的、一定数量的胚系基因片段，在淋巴细胞分化成熟过程中，这些基因片段发生不同的重排和组合。,重链V区基因由三种胚系基因片段：V、D、J拼接而成 轻链V区基因由V、J两个基因片段拼接成的 V区基因的下游是编码C区的C基因,V区基因和C区基因,BCR胚系基因结构,TCR胚系基因结构,、链相当于Ig重链基因，由V、D、J、C基因组成 、链相当于Ig轻链基因，由V、J、C基因组成,BCR、TCR基因的重排,重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育过程中 BCR和TCR胚系基因中隔开的V、（D）、J基因片段通过基因片段的重排，形成V（D）J连接重排后的DNA。 转录初级RNA，剪接形成mRNA(含C基因) 翻译为重链（ 、链）或轻链（ 、链）,Ig轻链基因的重排,Ig重链V区基因重排,h,Ig重链C区基因重排,重组及重组信号序列 重组酶特异性识别并切除RSS,基因的重排的机制,等位排斥和同种型排斥,指轻链和轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种链或链。,等位排斥,指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达。保证一个B细胞只表达一种轻链和一种重链。,同种型排斥,免疫球蛋白类别转换,抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。,类别转换,(class switching,isotype switching),膜型Ig和分泌型Ig重链基因重排,发生时间：在转录加工中造成 由两个外显子决定（SC分泌型、MC膜型） 在转录时，若是转录到SC，则为分泌型Ig。 若包括MC，而将SC剪切掉，则为膜型Ig。,二、抗原识别受体多样性产生的机制,组合造成的多样性 （BCR/TCR） 连接造成的多样性 （BCR/TCR） 体细胞高频突变造成的多样性 （BCR）,TCR多样性机制与BCR的区别,TCR无体细胞高频突变 TCR的N-核苷酸插入多于BCR,免疫应答的记忆性,可传递记忆-指围产期个体抵抗病原微生物的保护性记忆 获得性记忆-个体通过感染或接种而再次接触相同抗原，可产生较初次应答更快、更强的应答,免疫记忆细胞的生物学特征,记忆性T、B细胞 是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的淋巴细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。,记忆性T细胞,中枢性记忆性T细胞 具有较强TCR信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多 效应性记忆性T细胞 具有直接胞毒活性，可产生大量的细胞因子和穿孔素,记忆性细胞的产生,记忆性T细胞的产生 中枢性记忆性T细胞,来源于刚刚活化的初始T细胞，因IL-2水平较低或存在高水平IL-15而分化为记忆性T细胞 效应性记忆性T细胞，来源于部分效应性T细胞，因难以启动AICD而存活分化为记忆性T细胞,记忆性细胞的产生,记忆性B细胞的产生 记忆性B细胞在生发中心形成 部分活化的B细胞停留在终末分化期，并失去分泌IgG的能力而成为记忆性B细胞 记忆性B细胞的产生机制与抗凋亡因子的持续表达、抗原持续刺激和多克隆刺激剂的作用有关,免疫记忆的维持,抗原的作用 特异性抗原的持续刺激 低水平抗原的周期性刺激 抗原抗体复合物的作用,免疫记忆的维持,T细胞激活信号强度的作用 低强度信号诱导中枢性记忆性T细胞形成 强信号促进效应性T细胞形成 在应答晚期，信号强度的降低可使部分效应细胞转变为效应性记忆细胞 过强信号刺激可导致效应性T细胞发生AICD,免疫记忆的维持,细胞因子的作用 IL-15 IL-4,免疫耐受,一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,胚胎期嵌合体形成中的耐受,红细胞嵌合体,嵌合体小鼠,免疫耐受(immune tolerance),指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态 其本质是对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。,免疫耐受与免疫抑制的比较,1、抗原类型,蛋白单体,不能被APC细胞提呈,T细胞不被活化,B细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B细胞产生抗体,抗原因素与免疫耐受,抗原剂量过低,低带耐受,抗原剂量过高,诱导应答细胞凋亡,抑制免疫应答,高带耐受,2、抗原剂量,诱导调节性T细胞活化,不足以激活T及B细胞,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-数年） B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原B细胞耐受持续时间短（数周）,T、B细胞耐受的区别,3、抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受,耐受分离,口服抗原，易产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受现象。,静脉注射最易诱导耐受,免疫耐受形成的机制,外周耐受,中枢耐受,指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,启动细胞凋亡，致克隆消除,减少出生后自身免疫病的发生,中枢免疫耐受,中枢耐受主要针对体内各组织细胞普遍存在的自身抗原,克隆忽略,T、B细胞克隆对组织特异性自身抗原具有低亲和力或这种抗原浓度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔离，不能活化相应的T 、B细胞，这种自身应答T 、B细胞克隆与相应组织特异抗原并存的现象，称为克隆忽略。,外周耐受,外周耐受主要针对体内外周器官表达的组织特异性自身抗原,克隆失能,如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆失能状态（clonal anergy)凋亡克隆清除,T细胞克隆失能,外周耐受,B细胞克隆失能,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈失能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病,外周耐受,克隆清除,T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种抗原浓度高者， T细胞克隆可由于AICD机制被清除。,活化诱导的细胞死亡（AICD）,被抗原激活的CD4+T细胞高表达Fas及FasL，从而引起自身和邻近的激活T细胞凋亡。,抑制性调节机制,如耐