仿制药一致性评价.doc

仿制药一致性评价一：背景信息1)2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。2)根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。二：认识与建议虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下：1)不等不靠、主动研究。2)要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。3)重视药学研究。仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。4)时间紧迫仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。5)逐步开展，分段进行。仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。6)仿制药一致性评价应分为四个阶段开展阶段开展工作内容第一阶段策略与计划初定争取专家与官方的意见，确定策略与计划遴选及备案参比药第二阶段药学等效研究可能的配方及工艺的二次开发新的质量标准建立、工艺验证研究第三阶段BE豁免研究与申请确定适用的BE研究方法BE研究方案及BE研究备案执行BE研究第四阶段申请递交与审评审评跟踪、审评补充与批准三：优势与业绩仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。1)咨询拥有的优势包括以下几方面： 建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一； 合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题； 集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排； 18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。 18年经验丰富的GMP顾问团队，帮助药企提升GMP体系，为工艺的稳定性提供保证。2)我们的成绩：已完成近百个国内药品注册，有丰富的药品注册、变更经验。CMC研究 迄今为止，已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发，包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液（小针和输液），注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。 受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。 目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉，改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶，以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。 申请制剂相关专利8项，其中5项已获授权。BE试验 超过50个FDA BE研究经验 1个EMA BE研究经验 超过20个CFDA BE预实验和正式试验项目经验（2016年签署的部分项目） 盐酸厄洛替尼 瑞舒伐他汀钙片 沙格列汀片 盐酸厄洛替尼片 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 吉非替尼片4.我们能够提供的服务1)产品有效成份的BCS分类研究与确定2)参比制剂的选择指导与备案3)产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究4)BCS类和类产品的溶解性与渗透性研究5)基于BCS分类的生物等效豁免研究6)仿制药处方与工艺开发 参比制剂的处方拆解与反向工程 仿制药处方调整与工艺开发 仿制药工艺确定与转移 三批中试产品的工艺验证 仿制药质量标准建立与分析方法验证7)生物等效性豁免申请 研究数据的分析与判断 高渗透性的数据与文献支持材料搜集与整理 体外溶出曲线提供与分析 BE豁免申请策略、资料的编制与递交 BE豁免申请审评过程的追踪与补充8)一致性评价涉及的动物试验所需要补充研究的内容9)BE试验 BE试验的策略制定与方案的起草 人员招募与试验 生化分析的方法开发与验证 生化样品分析 临床试验数据统计与分析 BE注册资料的整理与递交10)一致性审评与审批 审评、审批过程跟踪 审评发补的补充昨日（5月26日），国家食药监总局发布关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告，明确289个必须于2018年年底前完成一致性评价的化学药品仿制药口服固体制剂品种及其相应的规格。逾期未完成的怎么办？按照此前的规定，不予再注册。通知规定：（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。谁抢跑谁有三年市场独占权这289个品种进行一致性评价的截止时间为2018年年底，在BE机构严重缺乏的情况下，这些品种压力非常大。更重要的是，在招标降价严重，药企利润微薄，怎样承担得起数百万/品种的评价费用？所以，对于拥有这些品种的企业来说，确定要进行一致性评价的品种，是目前最为紧迫的任务。此前，据赛柏蓝了解，由于资源紧张，目前已经有药企开始谈垄断医院BE资源，双方约定，该医院只做这家公司一家的BE实验，从文号上就挤压竞争对手。所以，药企在筛选出品种的同时，对确定BE资源也应未雨绸缪。此外，国家局还规定自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。相当于药监部门给药企三年的市场垄断权，这意味着，这些品种的一致性评价实际上也是迫在眉睫，因为谁率先完成了一致性评价，谁就抢得了市场三年独占权。有了一致性评价的质量保证，对外资的过期原研药将形成直接冲击。所以，未来两年半的时间对于有这289个品种的厂家来说，是关系生死的两年半。需要做一致性评价品种最多的20药企品种生死也事关药企的生死，对于有的药企来说，除了竞争对手的抢跑压力外，本身品种如何抉择也是个重要的选择题。根据丁香园旗下的Insight数据库的统计，下面是一致性评价中，拥有药品批准文号最多的20家药企：附：292个仿制药一致性评价产品清单（截至2016年3月5日）序号药品通用名称剂型规格1复方磺胺甲噁唑片片剂100mg:20mg（磺胺甲唑:甲氧苄啶）400mg:80mg（磺胺甲唑:甲氧苄啶）2盐酸小檗碱片片剂每片含盐酸小檗碱30mg3诺氟沙星胶囊胶囊0.1g4甲硝唑片片剂0.2g5红霉素肠溶片肠溶片0.125g（12.5 万单位）0.25g（25 万单位）6异烟肼片片剂50mg100mg300mg7利福平胶囊胶囊0.15g0.3g8维生素B6片片剂10mg9维生素B2片片剂5mg10mg10盐酸雷尼替丁胶囊胶囊0.15g11布洛芬片片剂0.1g0.2g12对乙酰氨基酚片片剂0.5g13头孢氨苄胶囊胶囊0.125g0.25g14马来酸氯苯那敏片片剂每片重0.37g（含马来酸氯苯那敏1mg）15阿司匹林肠溶片肠溶片0.3g16卡托普利片片剂12.5mg片剂25mg17硝苯地平片片剂5mg10mg18氨茶碱片片剂0.1g0.2g19头孢拉定胶囊胶囊0.25g0.5g20碳酸氢钠片片剂0.3g0.5g21阿莫西林胶囊胶囊0.125g0.25g22双氯芬酸钠肠溶片肠溶片25mg23双嘧达莫片片剂25mg24阿司匹林片片剂0.3g0.5g25琥乙红霉素片片剂0.125g（12.5 万单位）0.25g（25 万单位）26枸橼酸喷托维林片片剂25mg27醋酸泼尼松片片剂5mg28盐酸乙胺丁醇片片剂0.25g29尼群地平片片剂10mg30头孢氨苄片片剂0.125g0.25g31磺胺嘧啶片片剂0.2g0.5g32地西泮片片剂2.5mg5mg33利福平片片剂0.15g0.3g34盐酸氯丙嗪片片剂12.5mg25mg50mg35卡马西平片片剂0.1g0.2g36醋酸地塞米松片片剂0.75mg37盐酸二甲双胍片片剂0.25g0.5g38盐酸异丙嗪片片剂12.5mg25mg39盐酸环丙沙星片片剂0.25g0.5g40盐酸普罗帕酮片片剂50mg100mg41苯妥英钠片片剂50mg100mg42头孢氨苄颗粒颗粒剂0.05g0.125g43舒必利片片剂10mg50mg100mg44葡萄糖酸钙片片剂0.5g45复方氢氧化铝片片剂已批准的所有规格46盐酸克林霉素胶囊胶囊0.15g47阿苯达唑片片剂0.1g0.2g48盐酸多西环素片片剂50mg100mg49甲氧氯普胺片片剂5mg50氢氯噻嗪片片剂10mg25mg51阿替洛尔片片剂12.5mg25mg50mg52酚酞片片剂50mg100mg53盐酸雷尼替丁片片剂0.15g54联苯双酯片片剂25mg55格列本脲片片剂2.5mg56氯氮平片片剂25mg50mg57盐酸普萘洛尔片片剂10mg58硫酸阿托品片片剂0.3mg59奥美拉唑肠溶胶囊胶囊10mg20mg60呋喃妥因肠溶片片剂50mg61吡嗪酰胺片片剂0.25g62克拉霉素胶囊胶囊0.125g0.25g63硝酸异山梨酯片片剂5mg64苯巴比妥片片剂15mg30mg100mg65阿莫西林颗粒颗粒剂0.125g0.25g66艾司唑仑片片剂1mg2mg67尼莫地平片片剂20mg30mg68复方利血平片片剂已批准的所有规格69阿普唑仑片片剂0.4mg70格列吡嗪片片剂5mg71诺氟沙星片片剂0.1g72盐酸苯海拉明片片剂25mg73消旋山莨菪碱片片剂5mg10mg74呋塞米片片剂20mg75盐酸乙胺丁醇胶囊胶囊0.25g76枸橼酸铋钾颗粒颗粒剂每袋含0.11g 铋77盐酸氟桂利嗪胶囊胶囊5mg78阿奇霉素片片剂0.25g（25 万单位）79盐酸金刚烷胺片片剂0.1g80奋乃静片片剂2mg4mg81氟康唑胶囊胶囊50mg100mg82盐酸环丙沙星胶囊胶囊0.25g0.5g83盐酸溴己新片片剂8mg84盐酸维拉帕米片片剂40mg85氢化可的松片片剂10mg20mg86布洛芬胶囊胶囊0.1g0.2g87茶碱缓释片片剂0.1g88阿奇霉素胶囊胶囊0.25g（25 万单位）89螺内酯片片剂4mg12mg20mg90阿苯达唑胶囊胶囊0.1g0.2g91辛伐他汀片片剂10mg20mg92制霉素片片剂10 万单位25 万单位50 万单位93熊去氧胆酸片片剂50mg94氯雷他定片片剂5mg10mg95盐酸地芬尼多片片剂25mg96盐酸美西律片片剂50mg100mg97复方甘草片片剂已批准的所有规格98克拉霉素片片剂0.125g0.25g99叶酸片片剂0.4mg5mg100利巴韦林片片剂0.1g101醋酸甲萘氢醌片片剂2mg4mg102法莫替丁片片剂20mg103胶体果胶铋胶囊胶囊50mg（以铋计）104磷酸氯喹片片剂75mg250mg105复方地芬诺酯片片剂盐酸地芬诺酯2.5mg，硫酸阿托品25g106替硝唑片片剂0.5g107盐酸哌唑嗪片片剂1mg2mg108口服补液盐散散剂已批准的所有规格109吲达帕胺片片剂2.5mg110乳酶生片片剂0.15g0.3g111盐酸胺碘酮片片剂0.2g112丙硫氧嘧啶片片剂50mg100mg113盐酸地尔硫卓片片剂30mg114盐酸赛庚啶片片剂2mg115阿莫西林克拉维酸钾片片剂阿莫西林:克拉维酸=2:1阿莫西林:克拉维酸=4:1阿莫西林:克拉维酸=7:1116阿昔洛韦片片剂0.2g117甲状腺片片剂40mg118己烯雌酚片片剂0.5mg1mg2mg119阿奇霉素颗粒颗粒剂0.1g（10万单位）120甲硝唑胶囊胶囊0.2g121口服补液盐散散剂已批准的所有规格122对氨基水杨酸钠肠溶片肠溶片0.5g123格列美脲片片剂1mg2mg124枸橼酸铋钾胶囊胶囊0.3g（含0.11g铋）125氨苯蝶啶片片剂50mg126阿莫西林片片剂0.125g0.25g127苯磺酸氨氯地平片片剂5mg128吡喹酮片片剂0.2g129布洛芬缓释胶囊缓释胶囊0.3g130醋酸甲羟孕酮片片剂2mg4mg0.1g0.25g131氯硝西泮片片剂0.5mg2mg132别嘌醇片片剂0.1g133红霉素肠溶胶囊肠溶胶囊0.125g（12.5万单位）0.25g（25万单位）134酒石酸美托洛尔片片剂25mg50mg135克拉霉素颗粒颗粒剂0.125g0.25g136盐酸多塞平片片剂25mg137氟康唑片片剂50mg100mg138格列吡嗪胶囊胶囊5mg139环孢素软胶囊软胶囊已批准的所有规格140马来酸依那普利片片剂5mg10mg141硫酸亚铁片片剂0.3g142枸橼酸他莫昔芬片片剂10mg143甲巯咪唑片片剂5mg144秋水仙碱片片剂0.5mg145硝酸甘油片片剂0.5mg146盐酸苯海索片片剂2mg147碳酸锂片片剂0.25g148吡嗪酰胺胶囊胶囊0.25g149丙戊酸钠片片剂0.1g0.2g150氯雷他定胶囊胶囊5mg10mg151米非司酮片片剂10mg25mg200mg152尼莫地平胶囊胶囊20mg30mg153头孢呋辛酯片片剂0.125g0.25g154盐酸氯米帕明片片剂10mg25mg155乙酰唑胺片片剂0.25g156甲睾酮片片剂5mg157维生素D2软胶囊软胶囊5000单位10000单位158地高辛片片剂0.25mg159盐酸特拉唑嗪片片剂2mg160替加氟片片剂50mg100mg200mg161氟哌啶醇片片剂2mg4mg162联苯双酯滴丸滴丸剂1.5mg163五氟利多片片剂20mg164盐酸氟桂利嗪片片剂5mg165盐酸左氧氟沙星片片剂0.2g0.5g166盐酸倍他司汀片片剂4mg167奥美拉唑肠溶片肠溶片剂10mg20mg168地红霉素肠溶片肠溶片剂0.125g0.25g169利培酮片片剂1mg2mg170柳氮磺吡啶肠溶片肠溶片0.25g171蒙脱石散散剂3g172腺苷钴胺片片剂0.25mg173阿法骨化醇软胶囊软胶囊0.25g0.5g174阿昔洛韦胶囊胶囊0.2g175氨茶碱缓释片缓释片0.1g176司莫司汀胶囊胶囊10mg50mg177替加氟胶囊胶囊50mg100mg200mg178缬沙坦胶囊胶囊80mg179盐酸氨溴索片片剂30mg180盐酸二甲双胍肠溶片肠溶片0.25g0.5g181多潘立酮片片剂10mg182氨苯砜片片剂50mg100mg183地红霉素肠溶胶囊肠溶胶囊0.125g0.25g184地塞米松片片剂0.75mg185多巴丝肼胶囊胶囊0.25g（0.2g:0.05g）（左旋多巴:苄丝肼）0.125g（0.1g:0.025g）（左旋多巴:苄丝肼）186氯化钾缓释片缓释片0.5g187尼尔雌醇片片剂1mg2mg5mg188齐多夫定胶囊胶囊100mg189巯嘌呤片片剂25mg50mg190盐酸昂丹司琼片片剂4mg8mg191乙胺嘧啶片片剂6.25mg192阿立哌唑片片剂5mg10mg193布洛芬颗粒颗粒剂0.1g0.2g194富马酸比索洛尔胶囊胶囊2.5mg5mg195枸橼酸铋钾片片剂0.3g（含0.11g铋）196华法林钠片片剂已批准的所有规格197磷酸伯氨喹片片剂13.2mg198马来酸氨氯地平片片剂5mg199奈韦拉平片片剂200mg200齐多夫定片片剂300mg100mg201双氯芬酸钠缓释胶囊缓释胶囊50mg100mg202盐酸吗啡片片剂已批准的所有规格203佐匹克隆片片剂3.75mg7.5mg204法莫替丁胶囊胶囊20mg205磷酸可待因片片剂15mg30mg206羟基脲片片剂0.5g207石杉碱甲片片剂50g208头孢呋辛酯胶囊胶囊0.125g0.25g209盐酸左氧氟沙星胶囊胶囊0.2g0.5g210吲达帕胺缓释片缓释片1.5mg211口服补液盐散剂已批准的所有规格212硫唑嘌呤片片剂50mg100mg213阿莫西林克拉维酸钾颗粒颗粒剂125mg:31.25mg（4:1）（阿莫西林:克拉维酸）200mg:28.5mg（7:1）（阿莫西林:克拉维酸）214白消安片片剂0.5mg2mg215布洛芬缓释片缓释片0.3g216富马酸喹硫平片片剂25mg100mg217硫酸亚铁缓释片缓释片0.45g218氯化钾颗粒颗粒剂已批准的所有规格219鞣酸小檗碱片片剂50mg100mg220司他夫定胶囊胶囊已批准的所有规格221替硝唑胶囊胶囊0.5g222盐酸二甲双胍肠溶胶囊肠溶胶囊0.25g0.5g223奥美拉唑钠肠溶片肠溶片10mg20mg224苯唑西林钠胶囊胶囊0.25g225琥乙红霉素胶囊胶囊0.125g（12.5万单位）0.25g（25万单位）226甲氨蝶呤片片剂2.5mg227聚乙二醇4000散散剂已批准的所有规格228劳拉西泮片片剂0.5mg1mg229磷霉素氨丁三醇散散剂3.0g230硫酸吗啡片片剂已批准的所有规格231石杉碱甲胶囊胶囊50g232双氯芬酸钠缓释片缓释片剂50mg100mg233头孢拉定片片剂0.25g0.5g234硝苯地平缓释片缓释片20mg30mg235盐酸阿米替林片片剂25mg236盐酸氨溴索分散片分散片30mg237盐酸布桂嗪片片剂30mg238盐酸吗啡缓释片缓释片已批准的所有规格239盐酸帕罗西汀片片剂20mg240盐酸坦洛新缓释胶囊缓释胶囊0.2mg241阿法骨化醇胶囊胶囊0.25g0.5g242阿法骨化醇片片剂0.25g0.5g243阿卡波糖片片剂50mg244阿立哌唑口腔崩解片口腔崩解片5mg10mg245阿莫西林克拉维酸钾片片剂阿莫西林:克拉维酸=7:1246苯唑西林钠片片剂0.25g247复方炔诺酮片片剂已批准的所有规格248复方左炔诺孕酮片片剂已批准的所有规格249富马酸比索洛尔片片剂2.5mg5mg250利巴韦林胶囊胶囊0.1g251硫酸吗啡缓释片缓释片已批准的所有规格252硫酸氢氯吡格