可耐在hsct过程中cmv防治的应用.ppt

可耐（膦甲酸钠） 独特的CMV防治的药物,CMV（Human Cytomegalovirus）,巨细胞病毒(CMV)是一种疱疹病毒，分布广泛。CMV感染可引起泌尿生殖系统、中枢神经系统、肝脏、肺、血液循环系统等病变，并与恶性肿瘤的发生可能有关。新近报道，艾滋病与CMV感染可能有关。 不同国家及不同经济状况感染率不同。在中国约90%的人口受感染（发达国家40-60%） 上海第二军医大学长征医院对134例病人进行血清检测，结果131例CMVIgG(+)(感染率97.8%),45例CMVIgM(+)(感染率33.6%). 据上海市儿童医院王丹明主任研究,1岁内儿童肝炎1/3与CMV感染有关,器官移植受者合并CMV感染，其死亡率可高达7090%。 CMV感染是异体造血干细胞移植后重要并发症及致死原因。 对于免疫功能低下的患者（AIDS、严重粒细胞减少、大剂量使用免疫抑制药物如肿瘤化疗、放疗、器官移植等），CMV感染有致命的危险，它可以引起CMV脑炎、CMV间质性肺炎、CMV胃肠炎、CMV视网膜炎。,CMV（Human Cytomegalovirus）,CMV感染途径（环）表,呼吸道感染,成熟不良儿,体重增长慢,(免疫抑制剂等诱发),肺炎,无侵袭 感染,第一军医大学附属南方医院 allo-HSCT后CMV感染的分析（1997-2000）,allo-PBSCT前 allo-BMT前 受者静止性感染 38（1642） 受者静止性感染 40.8（1127） 供受者活动性隐性感染16（742） 供受者活动性隐性感染15（727） allo-PBSCT后 allo-BMT后 受者活动性隐性感染40.5%(17/42) 受者活动性隐性感染37.0%(10/27) CMVIP 19.0%(8/42) CMV-IP 18.5%(5/27) CMV-IP死亡率62.5%(5/8) CMV-IP死亡率60（35）,可耐 Foscarnet 正式品名：膦甲酸钠（别名：膦甲酸、膦甲酸三钠） 化学名： 二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物 英文名： Foscarnet Sodium （PFA）,可耐 作用最强的焦磷酸盐类似物,可耐为焦磷酸盐类似物，不属于核苷类； 其同系物为磷乙酸钠(Fosfonet Sodium)、磷丙酸钠( Phosphonoformate Sodium)，均具有抗病毒活性，但以磷甲酸钠为最强； 70年代后期，它作为一种低毒、高效药物替代了其它焦磷酸盐抗病毒药物。同时收录于美国和欧洲药典,可耐 独特的药理作用机制,核苷类抗病毒药 Aciclovir ；Ganciclovir 等,磷酸化产物,膦甲酸钠,非竞争性抑制,竞争性抑制,直接抑制,病毒逆转录酶,可耐 广谱抗病毒药物,可耐独特的CMV感染治疗药物,直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位 不涉及胸腺嘧啶激酶，对耐更昔洛韦病毒株仍有抑制作用 作用机制独特，与其它抗病毒药联用，有协同增效作用 无核苷类抗病毒药物的骨髓累积毒性 无核苷类抗病毒药物的致畸和生殖毒性,药代动力学 代谢和排泄,可耐在体内不代谢； 静注后主要经肾脏排泄； 可耐的清除分为三相； 蛋白结合率为14 17%.,膦甲酸钠 移植领域CMV感染的经典药物,可耐在干细胞移植CMV 防治应用中的优点,1可做为一线用药，疗效与更昔韦相似； 2移植后造血重建早期； 3脐血移植者及无关供者移植； 4无法接受更昔洛韦者及更昔洛韦耐药者； 5合并HBV、HHV6等敏感病毒感染者； 6与更昔洛韦联用有助迅速缓解病状； 7CMV+供者（可避免影响造血细胞采集质量）,大量临床证据显示， 可耐（膦甲酸钠）具有良好的防治CMV感染的疗效,欧洲EBMT的多中心随机临床研究表明,异源SCT后，使用膦甲酸钠进行preemptive的治疗，和更昔洛韦具有相似的有效性。相比更昔洛韦，膦甲酸钠发生严重中性细胞下降的几率更少，而这种血液毒性作用将导致抗病毒治疗的中断。 After allogeneic SCT, preemptive therapy of CMV infection with foscarnet shows similar efficacy as with ganciclovir, but is associated with a lower proportion of patients who develop severe neutropenia and who require discontinuation of antiviral therapy due to hematotoxicity,Ref：Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002 ；99（4）：1159,欧洲的多中心随机临床研究,Ref：Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002 ；99（4）：1159,Foscarnet（可耐） vs. Ganciclovir（更昔洛韦） in CMV-Ag(+) of allo-BMT,Foscarnet Ganciclovir P n=12 n=13 Age 38 37 ns Sex(M/F) 8/4 8/5 ns T depletion 7 2 0.003 CsA alone 2 6 ns CsA+MTX 3 5 ns Donor CMV+ 10 13 ns Recipient CMV+ 10 12 ns Clearence 9/12 10/13 ns CMV-IP 3 3 ns Surviving 8/12(62%) 9/13(69%) ns Foscarnet 180ng/kg/d , Ganciclovir 10gm/kg/d,Ref： Bacigalupo A, et al. Early treatment of CMV infections in allogeneic bone marrow transplant recipients with foscarnet or ganciclovir BMT 94;13(6):753,Foscarnet vs. Ganciclovir in CMV-Ag(+) of allo-BMT,Foscarnet Ganciclovir p (n=20) (n=19) Side-effects Cr Cytopenia Dose reduction in 15d 9 10 0.43 Clearance of CMV-Ag(+) 17 11 0.12 Failure 3 8 0.06 Reactivation during treatmant 2 3 0.5 CMV-IP 1 2 0.5 l-year TRM 12% 25% 0.3 Moretti S, et al. BMT 98;22(2):175,可耐剂量与CMV预防效果的关系 （n=20）,方案 mg/kg/d (1-30/31-100天) ANC0.5109/L Plt30109/L CMV-Ag(+) 阳性细胞量 CMV-IP 2年TRM (天) (天) (例) (个/2105) 60/30 16 19 4/5(80%) 13 3/9(33%) 47% 120/60 21 16 2/4(50%) 120/90 17 17 3/5(60%) 2 0/11(0%) 19% 120/120 15 17 1/6(18%) P值 0.5 0.5 0.04 0.01 0.01 0.03 Bregante S, et al BMT 2000;26(1):23,可耐期临床研究 活动性CMV感染疗效分析,期临床研究协作组成员 北京医科大学人民医院 血液病研究所 上海市第一人民医院 上海第一医科大学中山医院 第二军医大学长征医院 上海第二医科大学瑞金医院,可耐180mg/kg/d 更昔洛韦10mg/kg/d 诱导3W，见效后减量维持3W,（显效率）,对CMV病毒作用的检测,可耐180mg/kg/d 更昔洛韦10mg/kg/d 诱导3W，见效后减量维持3W,不良反应发生率,Foscarnet vs. Ganciclovir allo-HSCT过程中不良反应的比较,试验组 对照组 P n=22 n=20 白细胞下降 0 9 (45%) 0.001 血小板下降 0 4 (20%) 0.05 恶心 1 (4.5%) 2 (10%) 呕吐 1 (4.5%) 0 肝功损害 1 (4.5%) 1 (5%) 肾功损害 1 (4.5%) 0 麻木 2 (9%) 0 电解质异常 2 (9%) 0 合计 8 (36%) 16 (80%) P 0.001,可耐（膦甲酸钠）是针对 耐更昔洛韦CMV感染的首选药物,CMV耐药的出现是治疗失败和疾病进展的重要因素,耐药CMV的出现致使 CMV感染恶化 疾病进展 移植物排斥 甚至患者死亡,国外医学流行病学传染病学分册20O3年6月,耐药的发生率增加,1986年分离到第一例耐更昔洛韦的CMV株 欧洲 28的研究中心发生更昔洛韦耐药 2002年，Limaye等报道耐药的CMV感染占到肺移植患者的10 周琳等报道16例心肺移植患者，LiPA技术检测发现4例患者存在HCMVUL97基因突变，突变分别发生在编码于520，595及603,Reusser P, et al. BMT 96; 17(5):813 Lirmye AP et dJ Infect Dis，20O2；185(1)：2027 周琳 :中华传染病杂志-2002年20卷1期 -37-40页,耐药与UL97 基因突变密切相联系,Sall RK et al: Arch Dermatol, 1989 Nov, 125:11, 1548-50,耐药原因主要是病毒株编码磷酸化激酶的uL97区DNA突变使核苷类药不能被激酶磷酸化而失去抗病毒作用 膦甲酸钠不需磷酸化就能发挥抗病毒效能，故对耐药的病毒感染有效。,磷酸化酶突变,磷酸化产物,核苷类抗病毒药 Aciclovir ；Ganciclovir 等,膦甲酸钠,其他耐药位点,UL97突变的毒株对GCV耐药而对PFA和CDV敏感 UL54突变的毒株对GCV和CDV交叉耐药 若UL97和UL54联合突变的毒株则对GCV高度耐药，同时也对PFA和CDV耐药,ERICE AClin Microbiol Rev，1999，12(2)：286297 SMITH I L，CHERRINGTON J M，JILES R E，et alJ Infect Dis，1997，176 ：6977,GCV耐药的高危因素,HCMV耐药株出现的高危因素包括： 长期用药 由于组织(如眼部)中药物浓度低和生物活性低(如口服GCV)而采用不恰当的药物浓度； 由于药物毒性而频繁中断治疗； 病毒载量过高或增值活跃(高水平的DNA血症、抗原血症和病毒血症)；HCMV疾病频繁发作； 持续严重的免疫抑制状态(CD4计数50个 uL1)； 供者阳性受者阴性(D R )的器官移植受者； 肺(肾)-胰腺联合移植,BALDANTI F，LILLERI D，CAMPANINI G，et a1 J Antimicrob Chemother，2004，53：536539,全剂量使用膦甲酸钠（最低 60 mg/kg q8h 静脉注射) 已经被成功的用于更昔洛韦耐药病毒造成的CMV疾病 使用磷甲酸钠替换更昔洛韦87的病例病毒得到了清除,可耐被公认用于GCV耐药,Sia IG, Patel R. New strategies for prevention and therapy of cytomegalovirus infection and disease in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2000 Reusser P, et al. BMT 96; 17(5):813,可耐用于无法接受更昔洛韦的病例, 由于血细胞减少或骨髓衰竭，约1/3的病例不能持续接受更昔 洛韦的预防方案。 39例来自多中心的因骨髓抑制无法接受更昔韦者，其中2439（62）为实施TCD（T细胞移除，T-cell depletion）者，给予可耐60mg/kg/d的预防方案（共22 60d）。结果CMVAg 阳性率639（15），CMV感染相 关死亡率239（5）。 Ref：Pierre Reusser et al. Blood 2002 ；99（4）：1159 Ippoliti C, et al. BMT 97 ；20(6) : 491,可耐（膦甲酸钠）在BMT的 治疗方案,CMV Infection in Transplant Patients and Antiviral Prophylaxis HERPES 7:1 2000,allo-BMT后的CMV治疗,可耐与更昔洛韦联合使用,联用方案：可耐180mg/kg/d更昔洛韦10mg/kg/d 诱导15d 可耐180mg/kg/隔日更昔洛韦10mg/kg/隔日 维持2W以上 结果：32例allo-HSCT后CMVAg(+)者，均在诱导15天内获清除， 一年移植相关死亡率23。 具可比性的同期18例联合者，一年移植相关死亡率13 15例单用者，一年移植相关死亡率47（P0.02） 联用者较单用者，能更迅速清除CMV，尤利于CMVAg阳性细胞 数目较高者。 Bacigalupo A , Transplantation 96;62(3):376,可耐在Prophylactic 和Pre-emptive 两种策略方法的差异,Stocchi R认为: 两者在CMVAg(+)率及CMVIP发生率方面无差异。 Pre-emptive Therapy减少用药量及持续时间而副作用发生率减少，三年TRM较前者减低。 Haematologica 99;84(1):71,第一军医大学附属南方医院可耐临床应用的初步分析（19992001）,CMV活动性感染的病例 allo-HSCT 29例 allo-PBSCT 26例 allo-BMT 2例 allo-CBT 1例 auto-HSCT 2例 auto-PBSCT 2例 男21例 女10例 年龄1251岁,方法,CMV检测： CMVIgM/IgG 酶免法 CMVAg(McAb酶免法)2个5104细胞 CMVDNA（PCR法） 可耐用法： 120180mg/kg/d （单用）2W 120mg/kg