自身免疫性肝病的诊疗.ppt

王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科,自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases,2,自身免疫性肝病包括,自身免疫性肝炎（AIH） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 自身免疫性胆管炎（AIC） 重叠综合征 (Overlap Syndromes),3,自身免疫性肝病（AILD）发病机理,宿主易感性 免疫耐受的打破 诱发因素 靶细胞的损害和疾病,4,宿主易感性,AIH，PBC 女性多见， 伴随其他自身免疫疾病 PSC 男性多见 溃疡性结肠炎（60%） 伴随其他自身免疫疾病 HLA相关的自身抗体 DR3：抗肌动蛋白抗体 DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA,5,免疫耐受打破,免疫耐受状态 机体免受自身攻击的调节机制 免疫耐受的打破 是自身免疫性疾病发生的关键 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击,6,诱发因素,机体对自身抗原的免疫反应 内源性抗原的暴露 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原 机体免疫监控功能异常 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应,7,自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis (AIH),免疫介导的肝细胞损害 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 -球蛋白增高 自身抗体 女性多见 (4:1) 激素治疗有效,Czaja AJ 36:479-497,8,AIH发病机理,McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed 53:255,9,Potential mechanisms of immune-mediated damage in AIH,10,AIH的病理变化特点,界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变,11,AIH-Interface hepatitis,12,AIH-Plasma cell infiltration,13,分型 N IH/PN BN LH RLC CN PPI (%) (%) (%) (%) (%) (%) I型 21 100 57.1 95.2 71.4 33.3 95.2 II型 5 100 80.0 100 100 80.0 20.0 IH/PN：界面炎/碎屑样坏死 RLC：玫瑰花样肝细胞 LH：小叶内炎 PPI：明显的浆细胞浸润 CN：小叶中央区融合性坏死,赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：2730,我国AIH组织学比较,14,AIH的临床表现,症状、体征 乏力，消化道症状体征 肝外表现： 关节炎，甲状腺炎，SLE等 实验室检查 生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等,15,我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）,分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；,赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：2730,16,AIH的自身抗体,自身抗体 抗核抗体（ANA） 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）,17,ANA,ANA在AIH阳性率为67（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。 AIH患者ANA 滴度中位数为1:320 (1:401:16384)，74患者的ANA 滴度大于1:40。 ANA最常见的靶抗原是组蛋白，RNA和DNA。 常用检测方法为利用HepG2细胞系，采用间接免疫荧光技术，也可用酶免疫技术。 ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。,18,SMA,SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。 SMA滴度的中位数为1:160(1:401:5120)，80AIH患者滴度大于1:40。 SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括F-肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。,19,抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1),抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。 抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测，LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）组分，分子量为50Kda。,20,抗可溶性肝/胰抗原抗体 （抗SLA/LP）,抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。 其靶抗原是50Kda的细胞质组分，可能是转运核糖核蛋白复合体（tRNP(Ser)Sec) 。 抗SLA/LP不能区分不同AIH型，但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。,21,抗中性粒细胞核周抗体 pANCA,pANCA在AIH约90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,22,抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）,抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）在诊断AIH中具有一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。 抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。 32抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性 有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。,23,抗肌动蛋白抗体 (抗-actin),抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。 初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLA DR3型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。 但该抗体敏感性较SMA差，不能取代SMA在AIH诊断中的地位。,24,抗唾液酸糖蛋白受体抗体 （抗ASGPR）,抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与ANA，SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。 抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。 该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。,25,AIH诊断,诊断依据： 肝脏损害表现：ALT升高 免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 儿童1：20。AMA阴性 组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等,26,AIH诊断,排除诊断： 排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等 排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d 排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史,27,AIH诊断的积分系统,28,自身免疫性肝炎的分型,29,治 疗,抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗 支持对症治疗 免疫抑制剂治疗 肝移植,30,31,免疫抑制治疗药物选择,32,糖皮质激素治疗的适应症,33,儿童治疗药物和用法,34,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（6周） 血清胆红素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及 强的松60mg/d或 组织学恶化 强的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d 肝脏酶学检查增加67 疗程至少一个月 出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量,35,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 部分应答 部分临床和生化检查 改善 减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压,36,强的松治疗建议,40mg/日, 一周 30mg/日, 二周 20mg/日, 二周 15mg/日, 二周 10mg/日, 二周 5mg 维持二年后减量至停药,37,其他治疗方法,原位肝移植: 终未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后长期存活达90以上。尽管移植后AIH仍可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且可防治可能再复发的AIH。 新的免疫抑制剂如Mycotenolate Mofetie与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。 此外尚有应用免疫调节剂如IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初步研制阶段。,38,AIH小结,AIH诊断要点： 女性多见（90） 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等 自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸 排出其他原因肝损害 AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。,39,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis (PBC),40,PBC的基本特征,进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎 自身免疫性疾病：AMA，M2 ALP，GGT升高 女性多见 (622:1), 4065岁 早期无黄疸，无肝硬化,Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013,41,Gish RG and Mason A. Autoimmune liver disease-current standards, future directions. Clinics in liver disease. 2001, 5(2):,原发性胆汁性肝硬化 自身免疫性胆管炎？,42,PBC流行病学,43,PBC发病机理,与PBC相关的微生物 线粒体抗原 肠杆菌 戈登分枝杆菌 逆转录病毒 支原体,44,PBC发病机理,Autoimmunity Reviews 2 (2003) 1924,45,发病机理小结,T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用 B和 T 淋巴细胞均参与PBC 时胆管的破坏和炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cells 丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。 HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159167）,46,PBC的病理变化特点,慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎 小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏 淋巴细胞，浆细胞浸润 小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生 汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成 肝细胞羽毛状变性 肝纤维化和肝硬化,47,48,病理分期,I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成 II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成 IV期：肝硬化,49,病理特点,50,PBC的临床表现,临床表现 乏力 (70%) 搔痒 (69%) 黄疸 (30%) 色素沉着 (55%) 肝大 (50%) 脾大 (30%) 黄色瘤 (20%),无症状 (30%) 门脉高压 代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍 尿路感染 肿瘤,51,伴随疾病及临床表现 concomitant diseases,干燥综合征(7090%) 肾小管酸中毒 (60%) 胆结石 （30%） 风湿性关节炎 (1520%) 甲状腺疾病 (1525%) 硬皮病（15%） 雷诺综合征（15%） 脂肪泻(celiac disease) 炎性肠病,52,生化检查,AKP，GGT (34倍以上） ALT/AST （小于5倍） Bilirubin Cholesterol,53,PBC相关自身抗体,AMA 95以上 RF 70 SMA 66 甲状腺抗体 41 ANA 23 抗DNA抗体 22,54,B超,早期可以无任何变化 沿肝内胆管走行可见回声增强 呈”干树枝”改变 胆管闭塞 其他肝病表现,55,PBC 诊断,ALP GGT 胆红素， 胆固醇 B超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检 ERCP PBC AMA阴性PBC （ 肝活检）,Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013,56,PBC的治疗,对症治疗 保肝治疗 抗纤维化治疗 并发症治疗,57,PBC的治疗,对症治疗 搔痒的治疗 消胆胺(cholestyramine): 4g开始（最大24g/天） 利福平: 150mg, Bid (10mg/kg/day) 苯巴比妥钠：60mg, Qn 阿片受体拮抗剂: 纳络酮(naloxone) 血浆置换 保肝治疗 甘草甜素制剂 抗自由基治疗,58,PBC的治疗,抗纤维化治疗 维生素C 维生素E 丹参制剂 其他有关药物 并发症治疗 门脉高压 骨质疏松： 维生素D(1000IU/d)和钙剂 (1.5g/d) 激素替代疗法（HRT） 脂溶性维生素补充,59,PBC的治疗,熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA） 免疫抑制剂 糖皮质激素 硫唑嘌呤(azathioprine) 环磷酰胺(cyclosporine) 氨甲蝶呤(methotrexate) 肝移植,60,熊去氧胆酸（UDCA）,UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1。 UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石 对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等 化学合成制剂和生物提取制剂,61,熊去氧胆酸（UDCA）作用机理,减轻内源性胆盐毒性 稳定肝细胞膜 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 利胆作用 抑制肠道吸收毒性内源性胆盐 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 减轻线粒体膜通透性改变 阻止Bax移位,62,熊去氧胆酸（UDCA）作用机理,免疫调节作用 影响肝脏HLA表达 抑制B细胞，降低免疫球蛋白 抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等 抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化 抑制-IFN产生 影响细胞内信号传导 UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用,63,UDCA治疗PBC的荟萃分析结果,1000余例PBC应用UDCA 815mg/kg/d 治疗 3060%病人搔痒改善 使ALP/GGT水平下降 2880 血清胆红素下降340 180例PBC应用UDCA 1315mg/kg/d，4年治疗 76（68/89）有效，显著优于对照组（52） 减缓门脉高压和腹水的发生发展 222例PBC，14mg/kg/d，24个月 AST下降，胆固醇和IgM水平明显降低,64,PBC病程经过,无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶段 610年 610年 610年 GGT，ALP 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸 AMA、M2 ALT，胆汁酸 门脉高压 胆管炎 碎屑样坏死 硬化结节 胆管减少 胆管减少、闭塞 肝硬化 纤维间隔形成,65,PBC小结,诊断要点 中老年女性 临床表现：乏力，搔痒，黄疸 生化检查：ALP，GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其IgM升高 自身抗体：AMA和(或)M2阳性，ANA和SMA B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞 病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄 治疗 熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植,66,原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),男性 胆汁淤积表现 自身抗体：ANCA B超：肝内外胆管狭窄，闭塞 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失。,67,PSC病因,肝移植后常常再发 儿童PSC与免疫缺陷有关如低丙种球蛋白血症 AIDS，CMV， 隐孢子虫属,68,PSC发病机理,69,基因与PSC,B8TNF*2DRB3*0101DRB1*0301DQA1*0501DQB1*0201（高度相关） DRB3*0101DRB1*1301DQA1*0103DQB1*0603 （高度相关） DRB5*0101DRB1*1501DQA1*0102DQB1*0602（低度相关） DRB4*0103DRB1*0401DQA1*03DQB1*0302（免于患病）,70,PSC病理,早期： 胆管炎症，增殖 后期： 胆管梗阻，闭塞，胆汁淤积 肝硬化,71,72,73,ERCP,74,PSC临床表现,黄疸 ALP，GGT升高 自身抗体阳性：ANCA（6090） 60伴有溃疡性结肠炎,75,PBC抗体,Anti-nuclear antibody (ANA) 777% Anti-smooth muscle antibody (ASMA) 1320% Anti-endothelial cell antibody (AECA) 35% Anti-cardiolipin antibody 466% Thyroperoxidase 716% Thyroglobulin 4% Rheumatoid factor （RF） 15% Antimitochondrial antibody 0-10%,76,PSC的治疗,内科治疗: 免疫抑制剂 UCDA 内镜及介入治疗 内镜下扩张、经乳头放置胆管内支撑管、胰胆管引流胆道清洗 经皮肝穿扩张胆管或置管等。 外科手术: 肝移植,77,PSC小结,诊断要点 男性 进行性加重的胆汁淤积 自身抗体：ANCA ERCP显示肝内外胆管闭塞 病理表现为汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 外科治疗和肝移植,78,自身抗体比较,79,自身免疫性胆管炎 Autoimmune Cholangitits (AIC),兼有PBC和AIH表现 AMA阴性，但ANA高滴度 IgM增高不明显 生化改变和病理与PBC相似 大量浆细胞浸润 无玫瑰样肝细胞及多核细胞浸润 治疗：UCDA联合激素（515mg/日）,80,重叠综合症 Overlap Syndromes,AIH和PBC：10% 20% AIH和PSC： 2% 8% 儿童AIH和PSC：autoimmune sclerosing cholangitis.,81,Mayo clinic 162 patients with AIH, 37 with PBC and 26 with PSC. Gregorio et al. A large series of English children with clinical AIH and found that 27 of 55 (49%) had cholangiographically proven PSC,82,10例重叠综合征总结,男性1例,女性9例, 确诊时年龄为29-78岁, 平均(50.48.9)岁。 所有患者从出现症状至确诊时间平均18个月,最长5年,最短的6个月 隐匿性或慢性发病者9例,急性发病者1例。 伴随的疾病有类风湿关节炎2例,干燥综合症4例,甲状腺功能亢进1例,骨关节炎1例。,83,10例重叠综合征总结,以黄疸起病者4例, 以瘙痒起病者2例, 以乏力起病者2例,1例患者以自觉口干和眼干起病。2例以瘙痒起病者在瘙痒出现后半年至2年之后,才出现临床黄疸,1例患者黄疸和瘙痒几乎同时出现。 入院时临床症状为黄疸10例, 瘙痒6例, 乏力9 例,纳差6例,腹痛2例,关节酸痛4 例,发热2例。体征：黄疸10例，肝大3 例,脾大4 例, 肝掌8例,蜘蛛痣6例，皮疹例。,84,生化检查,入院时10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和 DBIL，ALT和 AST 不同程度升高。有4例病人肝损伤程度重,ALT、AST水平达正常值上限5倍升高，另有5例病人ALP和GGT显著升高，伴有明显血清胆红素升高。2例血小板降低, 6例伴高胆固醇血症,2例伴低蛋白血症。在治疗过程中例病人血清胆红素浓度显著升高且持续不退,85,10例重叠综合征患者入院时情况,病 性 年 病程 ALP GGT TBIL DBIL ALT AST 例 别 龄 年 U/