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维生素（Vitamins）,维生素是维持生命正常代谢过程的必需的一类微量的有机物质。通常人体自身不能合成或合成的量不足以供机体的需要，而必需从食物中摄取。维生素不提供人体所需的能量，也不是机体细胞的组成部分，但不能缺少，否则会导致疾病。 很早以前，人们已发现，有意识地摄取一些食物，可治好一些疾病。如为远航的水手补充柠檬汁，可避免坏血病；多吃动物的肝脏 ，可治好夜盲症、“雀目症”。在上一个世纪初，随着实验药理学和化学的发展，科学家从一些食物中分离提取到一些有机物质，确定了化学结构，并证明这些物质对维持正常代谢的功能是不可缺少的。如1897年Eijkman在米糠中分离出抗脚气病的成分，1932-1933年King和Wangh分离和确认了抗坏血酸,20世纪初，生物化学家Funk认为，这些只能从食物中获得的物质为生命所必需，叫做Vitamine，以后又被改名为Vitamin,现译成维生素。维生素是人类食物中必需的六大类营养素（碳水化合物、蛋白质、脂肪、水、矿物质、维生素）之一。 在20世纪50年代后期和60年代，对维生素的作用机制有了深入的了解。许多维生素是体内酶的辅酶或辅酶的一部分，是各种不同的代谢反应中必需的化学因子。如维生素B1（盐酸硫胺），在体内转变为硫胺焦磷酸酯，作为脱羧酶的辅酶参与体内代谢。,第一节 脂溶性维生素 Fat Soluble Vitamins,一、维生素A类（Vitamins A） 1913年McCollum 等发现动物脂肪或鱼肝油的醚提取物可显著促进小鼠的生长。该脂溶性的因子后定名为维生素A，以后又发现可用作预防和治疗干眼病。在1913年从海鱼的鱼肝油中提取出结晶的维生素A1，又称视黄醇（Retinol）；从淡水鱼中分离提取到维生素A2，比维生素A1多一个双键，即3-脱氢维生素A。维生素A1和A2，及其衍生物统称为维生素A类化合物。,维生素A1,维生素A2,植物中仅含有能在动物体内转变成Vitamin A的胡萝卜素（Carotene），称之为前维生素A（Provitamin A）。植物中至少有10种胡萝卜素可转化为Vitamin A，如、-胡萝卜素和玉米黄素等，但它们的转化率并不相同，其中以-胡萝卜素（-Carotene）的转化率最高。在人类营养中约2/3的Vitamin A来自-Carotene，在小肠中的15,15-加氧酶作用下，生成两分子Retinol。,-胡罗卜素,-胡罗卜素,-胡罗卜素,Vitamin A的侧链上有4个双键，理论上有16个顺反异构体，但由于甲基的空间位阻，实际上许多异构体不存在，天然的Vitamin A主要为全反型（all-trans），还有少量9-cis、13-cis和9,13-di-cis型异构体。在各种异构体中，全反型活性最高，余者活性为其1/21/5。,Vitamin A的结构有高度特异性。侧链上的4个双键必须与环内的双键共轭，否则活性消失。环状结构中增加双键活性下降（如Vitamin A2）；Vitamin A分子中的双键完全氢化或部分氢化，亦丧失活性。增长或缩短脂肪链，活性大为减少。将伯醇基酯化或将羟甲基转换成醛基活性不变，但换为羧基时（即维生素A酸），其活性仅为维生素A的1/10。,维生素A醋酸酯（Vitamin A Acetate）,全反式-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环已烯基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯； (all-E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol acetate,Vitamin A的化学稳定性,Vitamin A易被空气中的氧所氧化，紫外光、加热或有重金属离子存在可促进氧化。氧化的初步产物为环氧化物。1在酸性介质中发生重排，生成呋喃型氧化物，但在无氧情况下，可加热至120才被分解破坏,Vitamin A属烯丙型醇，对酸不稳定，遇酸或无水氯化氢乙醇液，可发生脱水反应，生成脱水Vitamin A，其活性仅为Vitamin A的0.4。 因此，Vitamin A应贮存于铝制容器，充氮气密封置阴凉干燥处保存。也可将其溶于含维生素E的油中，或加入稳定剂如对羟基叔丁基茴香醚（BHA）、叔丁基对苯甲酸（BHT）等。若长期贮存也可发生异构化，使活性下降，Vitamin A制剂应避光保存于棕色瓶中,Vitamin A Acetate 的体内代谢,Vitamin A Acetate的合成,Vitamin A在视觉形成中具有重要作用。视网膜上杆状细胞中含有一种感受弱光的视色素（视紫红），它是由视蛋白和11-Z-视黄醛在弱光下结合而成的。在强光下，视紫红中的11-Z-Retinal转化为全E型Retinal，再解离成视蛋白和全E-Retinal，后者经Retinal还原酶及视黄醇异构酶的氧化还原及异构化作用，生成11-Z-Retinal，再与视蛋白结合重新生成视紫红，参与视循环,维生素A酸（Tretinoin）,本品是维生素A的活性代谢产物，与维生素A的药理作用相似。主要影响骨的生长和上皮组织代谢，在癌症的预防和治疗方面有较好的疗效。维生素A酸的抗癌机理尚不完全清楚，可能是影响了异常细胞的自我更新和增殖与分化平衡，使增殖停止，分化加强从而使细胞走向成熟,用于临床的维生素A酸类似物有依曲替酸（Etretin）及其依曲替酯。这几个药物用苯环代替了维生素A酸中的环己烯结构。具有促进表皮细胞增生、分化、角质溶解等作用,.依曲替酸,依曲替酯,维生素D (Vitamins D)类,维生素D是一类抗佝偻病维生素的总称。重要的有维生素D2和D3，分别可从麦角甾醇和7-去氢胆固醇经紫外光照射后转化得到。故又分别叫做麦角骨化醇（Ergocalciferol）和胆骨化醇（Cholecalciferol）。 维生素D2和D3都具有B环开环的甾醇结构。两者在结构上的差别很小：维生素D2比维生素D3多一个C22烯键和C28甲基。两者在人体内的作用强度相似。,维生素 D3 Vitamin D3,化学名为9，10-开环胆甾-5，7，10（19）-三烯-3b-醇（(3b,5Z,7E)-9,10- Secocholesta-5,7,10(19)-trien-3-ol）。又名胆骨化醇（Colecalciferol）。,在1800年就知道儿童佝偻病与日光照射有关，直到1922年，Mccollum发现在热鱼肝油中通入氧气仍有抗佝偻病作用，并进一步发现了在鱼肝油中存在对热稳定的而不能被皂化的甾体部分，这种物质后来被命名为Vitamin D。1930年Askewd等成功分离得到Vitamin D2，并确定了其结构。1932年Windaus等分离得到Vitamin D3并确定了结构，1948年确定了它们的立体化学结构，1960年全合成成功,麦角固醇（Ergosterol）,Vitamin D2,7-脱氢胆甾醇在体内的转化过程,1968年Deluca等从生物体内分离得到25-羟基Vitamin D3（骨化二醇，Calcifediol），1971年又进一步分离得到1a，25-二羟基Vitamin D3（骨化三醇，Calcitriol），经代谢研究阐明Vitamin D3本身在体内并无活性，进入人体后必须先在肝细胞线粒体中经25-羟化酶作用生成25-羟基Vitamin D3，它是Vitamin D3在肝中的贮存形式，也是血液中的转运形式，然后再经过肾近侧小管上皮细胞线粒体25-OH Vitamin D3-1a羟化酶催化形成1a，25-（OH）2 Vitamin D3，它才是真正起作用的“活性Vitamin D3”。现在认为Calcitriol是一种激素，而Vitamin D3则是激素原,Vitamin D3的代谢途径,1a，25-（OH）2D3作用的细胞机制,Vitamin D3的构效关系,维生素的化学合成,维生素E ( Vitamins E ) 类,由于苯并二氢吡喃环上甲基的数目和位置的不同，Tocopherols和Tocotrienols又各有四个同类物即、，它们大多存在于植物中，以麦胚油花生油玉米油中含量最为丰富。各异构体显示不同强度的生理活性。-体活性最强，-体和-体的活性为-体的1/2，-体活性更小。天然的-Tocopherols都是右旋体，具有2R,4R,8R结构，人工合成品则为消旋体。天然的Tocotrienols 具有2R,3E,7E结构。 Vitamin E的结构和活性间的关系很密切。分子中的羟基为活性基团，且必须位于杂环氧原子对位。苯环上的甲基数目减少或位置改变，活性降低；缩短和除去分子中的侧链活性降低或丧失；立体结构对活性也有影响，左旋Vitamin E的活性仅为天然品右旋Vitamin E活性的42，故天然右旋Vitamin E的活性最强。,维生素E醋酸酯 Vitamin E Acetate,化学名为（）-2，5，7，8-四甲基-2-（4，8，12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯（）3，4-Dihydro-2，5，7，8-tetramethyl-2-（4，8，12-trimethyl-tridecyl）-2H-1-benzopyran-6-ol acetate）,化学稳定性,本品为酯类化合物，与氢氧化鉀醇溶液共热时，水解得到a-Tocopherol。a-Tocopherol易被氧化，它与三价铁离子作用，则被氧化成对-生育醌（a-Tocopherol Quinone）和亚铁离子，后者与2，2-联吡啶作用生成血红色的络离子，以此进行鉴别。,Vitamin E侧链上的叔碳原子（C-4，C-8，C-12）易自动氧化，生成相应的羟基化合物。本品的乙醇溶液与硝酸共热，则生成生育红，溶液显橙红色。,Vitamin E在无氧条件下对热稳定，加热至200也不被破坏，但对氧十分敏感。遇光、空气可被氧化。部分氧化产物为a-生育醌（a-Tocopherol Quinone）及a-生育酚二聚体。,a-Tocopherol Acetate的代谢途径,维生素K (Vitamins K) 类,维生素K（Vitamin K）是一类具有凝血作用的维生素的总称。它广泛存在于绿色植物中。最初从苜蓿中得到的为维生素K1（Vitamin K1，叶绿醌，Phytonadione），从腐鱼肉中分离出维生素K2，后又相继合成K3，K4。,维生素K类的基本结构有两类 2-甲基-1,4-萘醌类 萘胺衍生物类 2-甲基-1,4-萘醌类,Vitamin K1,Vitamin K2(20, 30, 35) (n=2, 4, 5),Vitamin K4,Vitamin K3,萘胺衍生物类,Vitamin K5,Vitamin K6,Vitamin K7,Vitamin K类构效关系,萘醌环中的醌基氢化，凝血活性几乎不变，但苯环被氢化后活性降至1/41/125。以噻吩代替萘醌中的苯环，活性锐减。 将2位甲基换为乙基、烷氧基、烯丙基或氢原子，其活性降低；如换为氯原子，则成为Vitamin K的对抗物。 当3位无取代烃基时（K3），活性最强；当3位引入具有4个异戊二烯单位（20个碳原子）脂肪链时（K1），活性略低于K3；如将K1脂肪链增加两个异戊二烯单位（K2），凝血活性为K1的1/1.6。,维生素K1 ( Vitamin K1 ),2-甲基-3-（3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基）-1，4-萘二酮；2-Methyl-3-(2E,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenyl-1,4-naphthalenedione， 系反式和顺式异构体的混合物。本品有在于苜蓿、卷心菜、蕃茄和甘蓝中，现用合成法生产。,维生素K1的合成,亚硫酸氢钠甲萘醌 ( Menadione Sodium Bisulfite ),2-甲基-1，4-二氧-1，2，3，4-四氢-萘-2-磺酸钠；1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-1,4-dioxo-2-naphthalenesulfonic acid sodium salt,亚硫酸氢钠甲萘醌 的化学稳定性,第二节 水溶性维生素（Water-soluble Vitamins）,维生素B1 维生素B1（Vitamin B1）为抗神经炎的维生素。它是由一个含硫的噻唑环和一个含氨基的嘧啶环组成的，故又称硫胺（Thiamine）。Thiamine被肌体吸收后，转变为具有生物活性的硫胺焦磷酸酯（Thiamine Pyrophosphate, TPP），它是脱羧酶的辅酶。Thiamine的单磷酸酯及三磷酸酯均无生物活性。 Vitamin B1广泛存在于谷物如米糠、麦麸、蔬菜、牛奶、鸡蛋等,Thiamine,硫胺焦磷酸酯（Thiamine Pyrophosphate, TPP）,维生素 B1（Vitamin B1）,氯化3-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓盐酸盐 （3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium chloride monohydrochloride）。 别名盐酸硫胺（Thiamine Hydrochloride）,Vitamin B1 的化学稳定性,Vitamin B1水溶液随pH升高稳定性减小。在碱性溶液中很快分解。与空气长时间接触，可部分氧化成具有荧光的硫色素。遇光或有铜、铁、锰等金属离子存在时，能加速氧化反应。 硫色素溶于正丁醇呈蓝色荧光，加酸荧光消失，加碱荧光又重现，此现象作为Vitamin B1的特征鉴别,Vitamin B1在氢氧化钠存在下，经开环、自动氧化，转变为二硫化物,Vitamin B1水溶液在pH 56时与亚硫酸钠作用，可发生分解反应。因此, Vitamin B1不宜与碱性药物配伍使用，也不能用亚硫酸盐作抗氧剂。,Vitamin B1以Thiamine Pyrophosphate的形式参与体内代谢。Thiamine Pyrophosphate是糖代谢过程中-酮酸脱羧酶的辅酶，参与丙酮酸或-酮戊二酸的氧化脱羧反应和转酮酶及磷酸转酮酶的乙酰基转移作用。Thiamine Pyrophosphate先脱去H+，转变为内鎓盐后，与丙酮酸形成加成物，然后脱羧形成-羟乙基硫胺焦磷酸酯，后者再通过氧化型硫辛酸将乙酰基转给辅酶A，生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环,Vitamin B1和糖代谢关系密切，当缺乏时，糖代谢受阻，丙酮酸积累，使血液尿和脑组织中丙酮酸含量增高，出现多发性神经炎，肌肉萎缩，下肢浮肿等症状，临床上称为脚气病。Vitamin B1还有维持正常的消化腺分泌和胃肠蠕动的作用，从而促进消化功能。当Vitamin B1缺乏时会出现食欲不振消化不良症状。 Vitamin B1主要用于Vitamin B1缺乏症，如神经炎、食欲不振、消化功能不良、心脏功能障碍等,维生素B1 的合成,丙舒硫胺（Prosultiamine），又名优硫胺，作用和用途与Vitamin B1相同，但体内吸收快，不易被体内硫胺酶破坏，作用迅速而持久，对神经炎有较好疗效。 呋喃硫胺（Fursultiamine）亦不易被体内硫胺酶破坏，药效较B1迅速持久，对神经炎有较好疗效,丙舒硫胺（Prosultiamine）,呋喃硫胺（Fursultiamine）,奥托硫胺（Octotiamine，TATD），除可用于硫胺缺乏症外，尚可治疗神经痛，风湿痛和脑血管障碍。 赛可硫胺（Cycotiamine），其特点是在血中维持有效浓度较硫胺为长。,奥托硫胺（Octotiamine）,赛可硫胺（Cycotiamine）,维生素B2（Vitamin B2）,7，8一二甲基-10（2S，3S，4R）-2，3，4，5-四羟基戊基-3，10一二氢苯并蝶啶-2，4-二酮； 7,8-dimethyl-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl) isoalloxazine。,1933年从蛋清提取物中得到的结晶性维生素，称卵黄素（Ovaflavin）。因分子中含有核糖醇结构部分，又称核黄素（lactoflavin，riboflavin） 维生素B2的分子结构由异咯嗪（苯并蝶啶）部分与核糖醇二部分组成。本品易发生氧化还原反应，存在有氧化型和还原型两种型式，在体内氧化还原过程中起到传递氢的作用。,维生素B2在体内以黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的形式存在，是一些氧化还原酶的辅基，参与细胞的氧化还原系统传递氢的反应。能广泛参与体内各种氧化还原反应。故能促进糖、脂肪和蛋白质的代谢，维生素B2对维持皮肤、粘膜和视觉的正常机能均有一定的作用。,FMN,FAD,本品可与硼砂形成分子化合物，溶解度较Vit B2为大，烟酰胺亦能增大Vit B2的溶解度，配制注射液时，常将其作为助溶剂 Vitamin B2对光线极不稳定，分解速度随温度的升高而加速，pH不同其分解方式不同。在碱性溶液中分解为感光黄素，在酸性或中性溶液中分解为光化色素）。,Vitamin B2为两性化合物，可溶于酸和碱。饱和水溶液的pH为6。其水溶液呈黄绿色荧光，荧光在pH 67时最强。在酸或碱中Vit B2解离，荧光则消失。Vitamin B2在矿酸水溶液中较稳定，但在碱性溶液中极易变质。,维生素 B6（Vitamin B6 ）,4,5-二-羟甲基-2-甲基-吡啶-3-醇盐酸盐；4,5-Bis-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin-3-ol hydrochloride， 又名吡多辛（Pyridoxine）、吡多醇（Pyridoxal）,本类维生素还包括两种衍生物，即吡多醛（Pyridoxal）和吡多胺（Pyridoxamine），均有维生素B6的作用，在体内可互相转化。但作为药品则专指吡多醇。 本品在体内均以磷酸酯的形式存在，磷酸吡多醛和磷酸吡多胺在体内以辅酶的形式参与氨基酸的转氨基、脱羧和消旋过程。,Vitamin B6的结构与活性关系 本品的结构专属性很强。C-6位甲基为必要基团；如被取代，活性消失。酚羟基被氢和氨基取代或分子中的取代基变换位置，活性也消失，如C-3位羟甲基被甲基取代，则成为Vitamin B6的对抗物。,磷酸吡哆醛,磷酸吡哆胺,维生素 B6 的化学合成,维生素 C Vitamin C,L-(+)-苏糖型-2,3,4,5,6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯（L-(+)-threo-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-2-hexenoic acid-4-lactone）。 别名抗坏血酸（Ascorbic Acid）,Vitamin C是一个含有六个碳原子的酸性多羟基化合物。分子中有两个手性碳原子，故有四个光学异构体。四个异构体中以L-（+）抗坏血酸的活性最高，D-（-）-异抗坏血酸的活性仅为L-（+）抗坏血酸活性的1/20，D-（-）-抗坏血酸和L-（+）-异抗坏血酸几乎无效,化学稳定性,本品干燥固体较稳定，但遇光及湿气，色渐变黄。故应避光、密闭保存。本品在水溶液中可发生互变异构，主要以烯醇式存在，酮式量很少。两种酮式异构体中，2-氧代物较3-氧代物稳定，能分离出来，3-氧代物极不稳定，易变成烯醇式结构。,本品分子中