课件：抗癫痫药及抗精神病药.ppt

抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 中枢兴奋药,癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。 发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。 表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。 抗癫痫药物Antiepileptics可抑制大脑神经的兴奋性、用以防止和控制癫痫的发作 也称为抗惊厥药anticonvulsants,癫 痫,抗癫痫药 Antiepileptics,酰脲类（巴比妥类 苯巴比妥；乙内酰胺类 苯妥英钠） 苯二氮卓类 地西泮 三环类（二苯并氮卓） 卡马西平、奥卡西平 脂肪酸类 （ GABA类似物）丙戊酸钠、加巴喷丁,5,格鲁米特 导眠能,巴比妥类似物,甲乙哌酮,由巴比妥衍生得到的抗癫痫药-环内酰胺衍生物,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,大伦丁钠（Dilantin Sodium）,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium,苯妥英,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 钠盐水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),9,水解性,水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 约20%以原形由尿排出,临床应用：苯妥英可用于复杂部分或全身强直性-阵挛性发作和癫痫的持续状态的起始和附属治疗。 主要用于癫痫大发作，不能单独用于癫痫小发作，用于三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。 抗癫痫作用可能与其稳定细胞膜的作用有关，近年来证明能增加大脑中抑制神经递质4-羟色胺和GABA（-氨基丁酸）的作用。,13,抗癫痫药 Antiepileptics,酰脲类（巴比妥类 苯巴比妥；乙内酰胺类 苯妥英钠） 苯二氮卓类 地西泮 三环类（二苯并氮卓） 卡马西平、奥卡西平 脂肪酸类 （ GABA类似物）丙戊酸钠、加巴喷丁,卡马西平 Carbamazepine,酰胺咪嗪,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 5H-Dibenzb，fazepine-5- carboxamide,二苯并氮杂卓结构 三环系统 大的共轭体系,体内代谢,肝脏,作用,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 由于肝酶代谢系统的诱导，达稳态血药浓度需1月时间 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理和特征与苯妥英钠相似,类似药物,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好 代谢方式发生变化,19,卡马西平的制备,抗癫痫药 Antiepileptics,酰脲类（巴比妥类 苯巴比妥；乙内酰胺类 苯妥英钠） 苯二氮卓类 地西泮 三环类（二苯并氮卓） 卡马西平、奥卡西平 脂肪酸类 （ GABA类似物）丙戊酸钠、加巴喷丁,丙戊酸钠 Sodium Valproate,2-丙基缬草酸钠 2-丙基戊酸钠 脂肪酸类,GABA（-氨基丁酸）,可增加GABA的合成，同时减少GABA 的降解，使脑内GABA浓度升高，增强 GABA能神经元的突触传递功能，使神 经元的兴奋性降低而抑制癫痫,Zonisamide 唑尼沙胺,Levetiracetam 左乙拉西坦,Gabapentin 加巴喷丁,Halogabide 卤加比,Tiagabine噻加宾,Lamotrigine 拉莫三嗪,23,Anticonvulsants “Common Denominator”,抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 中枢兴奋药,抗精神病药的化学结构分类,吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 苯二氮卓类 其它类,作用靶点,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺DA过多有关。,抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,Dopamine,27,氯丙嗪的发现,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,研究构效关系时，发现Chlorpromazine，具有很强的抗精神失常作用，开辟了精神病的化学治疗的新领域,盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamine,冬眠灵,异丙嗪,组胺,Dopamine,两个苯环和一个含硫氮噻嗪杂环的三环体系,母环吩噻嗪的基本结构 三环结构 为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环 不在同一平面 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角,Chlorpromazine AND dopamine,卡马西平 Carbamazepine,二苯并氮杂卓结构 大的共轭体系,与卡马西平比较 结构有一定的相似性,三环系统,还原性,有苯并噻嗪母环，易被氧化,注射液在日光作用下变质，pH值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的 光化毒反应,33,光化毒反应,代谢过程 肝微粒体氧化，途径较多产物复杂,硫原子氧化,苯核羟化,去N-甲基,侧链的氧化,2019/8/25,35,可编辑,临床应用,多方面的药理作用 blocking DA2 、 、 M 、 5HT2 、 H1 receptors 安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,氯丙嗪的合成路线,美索达嗪,哌泊塞嗪,三氟拉嗪,奋乃静,氟奋乃静,乙酰丙嗪,Chlorpromazine类的构效关系,氯普噻吨 Chlorprothixene 泰尔登,双键 存在顺式（）和反式（） 抗精神病作用顺式比反式强7倍,生物等排体,氟哌啶醇 Haloperidol,丁酰苯类,哌替啶 Pethidine,与DA2 、 5-HT2 receptors 具有相当高的亲和力 强效安定 主要代谢途径： N-去烷基 羰基还原,氯氮平 Clozapine,氯扎平 二苯二氮卓类抗精神病药,降低了椎体外系的副作用 长期使用不产生迟发性运动障碍 新一代抗精神病药的代表,奥氮平,非经典的抗精神病药,利培酮 Risperdal,苯异噁唑类 D2受体拮抗剂和5-HT2受体拮抗剂,sertindole,5-HT2受体拮抗剂,抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 中枢兴奋药,抑郁症 疾病,情感性精神障碍 常有自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,疾病的原因,可能与脑内神经活动相关的神经递质减少关联 多巴胺（DA） 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI三环类抗抑郁药） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂（COMTIs）,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride,盐酸氯丙嗪,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,氟西汀 Fluoxetine 百忧解,舍曲林 Sertraline,西酞普兰 Citalopram,5-羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂 抑制5-HT和NA的重摄取 双重作用,文拉法辛 venlafaxine,单胺氧化酶抑制剂 MAOIs,苯乙肼,司来吉兰 Selegiline,Selective MAO-B inhibitors,吗氯贝胺 Meclobemide,Selective MAO-A inhibitors,COMT和MAO,儿茶酚胺氧甲基转移酶抑制剂（COMTIs）,托卡朋 Tolcapone,恩他卡朋 Entacapone,COMT和MAO,抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 中枢兴奋药,兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药) 咖啡因、哌醋甲酯等 兴奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等 促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等 苯丙胺类中枢兴奋药 甲基苯丙胺等,中枢兴奋药,兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药),咖啡因 Caffeine,三甲基黄嘌呤 生物碱 抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解 加强大脑皮层的兴奋过程 用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,柯柯豆碱,茶碱,兴奋延髓呼吸中枢,尼可刹米 Nikethamide,N，N-二乙基烟酰胺 无色或淡黄色油状液体 选择性兴奋延髓呼吸中枢，提高CO2敏感性，呼吸加深加快 用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救,促进大脑功能恢复的药物,吡拉西坦 Piracetam,-内酰胺，脑功能改善药 通过对谷氨酸受体通道的调节，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递 可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,苯丙胺类中枢兴奋药,甲基苯丙胺 冰毒,直接的多巴胺能和去甲肾上腺素能激动剂，提高这些神经递质的突触浓度，中枢兴奋作用 “苯丙胺精神病”，类似急性妄想精神病症状，厌食、体温升高、脱水、成瘾 抑制5-羟色胺的分泌，可导致抑郁症,苯丙醇胺 PPA,安非拉酮,亚甲二氧甲基苯丙胺 摇头丸,美沙酮,全身麻醉药 局部麻醉剂,一、 全身麻醉药(General Anesthetics) 是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术前麻醉。 吸入麻醉药：乙醚、氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷 静脉麻醉药： 羟丁酸钠、盐酸氯胺酮、丙泊酚、依托咪酯 二、 局部麻醉药 (Local Anesthetics),概 述,氨基苯甲酸酯类： 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因 酰胺类： 盐酸利多卡因、盐酸布比卡因 其它类： 氨基酮类（达克罗宁）、氨基醚类等 通过与钠离子通道的某个（些）位点结合而阻断钠离子传导来起作用。,酯类局部麻醉药,酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因( Procaine Hydrochloride)为其代表药物。 Procaine是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的,可卡因Cocaine,4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐,盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride,酰胺类局部麻醉药,在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构 Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱（Isogramine）的化学结构研究 。,生物碱Isogramine具有局麻作用,NH,Procaine,Procainamide 局麻作用，同时可直接抑制心室肌肉作用,利多卡因 （Lidocaine HCl),利多卡因为Isogramine开链类似物,Isogramine,氨基酮类局部麻醉药,盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride,法立卡因 Falicaine,氨基醚类局部麻醉药,普莫卡因 Pramocaine,奎尼卡因 Quinisocaine,亲脂部分,中间部分,亲水部分,此部分决定药物的稳定性，影响局麻药作用时间次序如下： 作用强度次序如下：,邻对位给电基取代有利于两性离子（1）的形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降,通常以23碳原子为最好,在苯环与羰基之间插入如