课件：替诺福韦进入中国早知道V.ppt

替诺福韦(TDF) 进入中国早知道,内容,TDF简介 TDF临床疗效 TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究) TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用,内容,TDF简介 TDF临床疗效 TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究) TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用,Gilead Confidential 2011 Jenh AM, Pham PA. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8(10): 10791092.,韦瑞德（Viread） 替诺福韦酯 (TDF),2001年10月：FDA批准TDF治疗HIV-1 2008年：FDA批准TDF治疗成人慢性乙型肝炎（CHB） 目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗 美国等30多个国家和地区已获得了TDF治疗CHB的适应症,TDF是替诺福韦的酯类前体药物，口服后快速水解为替诺福韦 替诺福韦是脱氧腺苷-磷酸（dAMP）的无环核苷膦酸酯（核苷酸）类似物 抑制HIV-1逆转录酶和HBV DNA聚合酶,Gilead Confidential 2011,5,替诺福韦：细胞内的代谢,抑制HIV或HBV逆转录酶 与dATP竞争 结合至病毒DNA 终止病毒DNA链 阻止病毒复制,dAMP类似物,dATP类似物,替诺福韦 替诺福韦一磷酸 替诺福韦二磷酸,替诺福韦已经在中国上市HIV,替诺福韦（商品名：韦瑞德）已经于2011年10月14日在中国上市 HIV自费市场，届时病人可以通过部分传染病医院或药店购买 希望替诺福韦早日在中国取得慢乙肝治疗的适应症，使广大慢乙肝病人尽早获益,内容,TDF简介 TDF临床疗效 TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究) TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用,TDF治疗CHB III期注册临床研究:,比较TDF与阿德福韦酯（ADV）用于CHB患者的随机、双盲、多中心、优效性III期临床研究,在北美洲（31个中心）、欧洲（60个中心）和亚太地区（15个中心）共15个国家和地区的100多个临床中心进行,Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.,研究设计 102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+),2:1随机分配,TDF 300 mg,ADV 10 mg,开放标签,双盲,TDF 300 mg,第8年,完成第5年研究的患者比例(%)： 81% HBeAg - 70% HBeAg +,TDF优于ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg - ：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%,第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可选择加用恩曲他滨（FTC）。 51例患者符合加用FTC的条件，34例患者加用FTC。,肝脏活检,肝脏活检,肝脏活检 第5年,（P0.001）,48周,384周,Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143,Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143 Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,10,102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+) 研究内组间基线特征相似,TDF持续抑制HBeAg(-)患者HBV DNA复制 5年病毒学应答结果,替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用FTC者= 失败）,TDF-TDF 83%,ADV-TDF 84%,研究时间（周）,实际治疗分析（资料缺失=排除）；TDF-TDF 99% ADV-TDF 99%,研究102,Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.,HBV DNA 400 copies/ml的患者比例(%),TDF持续抑制HBeAg(+)患者HBV DNA复制 5年病毒学应答结果,研究103,HBV DNA 400 copies/ml的患者比例(%),替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用FTC者=失败）,TDF-TDF 64%,ADV-TDF 67%,研究时间（周）,实际治疗分析（资料缺失=排除）；TDF-TDF 96% ADV-TDF 100%,Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.,TDF治疗HBeAg(+)患者 HBeAg转阴率逐年增加,13,实际处理分析（TDF-TDF；研究103）,HBeAg消失,HBeAg血清转换,Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,年 1 2 3 4 5 例数 250 220 210 201 186,年 1 2 3 4 5 例数 250 220 210 201 186,TDF治疗HBeAg(+)患者 累积HBsAg消失率达11%,10.8%,8.5%, TDF-TDF ADV-TDF,进入TDF开放标签试验,研究103 HBeAg（+）患者,HBsAg消失：14例基因型A；7例基因型D；1例基因型B；1例基因型F 5年累积抗HBs血清转换率：TDF-TDF组：8%,Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,5年累积HBsAg消失率： TDF-TDF组：11% ADV-TDF组：8.5%,TDF对亚洲患者亦有良好疗效(4年结果）,99 % 97 %,79 % 77%, Asians Non-Asians,Gane E et al., AASLD 2010; Poster #481.,Study 102 & 103,ITT 分析,Weeks on Study,HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）,双盲,开放标签, Asians Non-Asians,实际处理分析,双盲,TDF对亚洲患者亦有良好疗效(5年结果） 102、103研究,16,TDF治疗5年，亚洲患者中的疗效与非亚洲患者相当,患者比例（%）,Gane EJ, et al. AASLD 2011. Abstract1402.,ITT 分析,TDF对高基线病毒载量患者亦有良好疗效(4年结果）,98% 95%,Study 102 & 103 (TDF-TDF only),双盲,开放标签,Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.,基线HBV DNA 9 log10 copies/ml 基线HBV DNA 9 log10 copies/ml,实际处理分析,HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）,TDF持续治疗5年，未出现耐药,426,389（91%）,364（85%）,348（82%）,0,0,0,0,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,1,2,3,4,年,受试患者数,患者总数,出现耐药 患者,* 包括分别在第3年和第4年使用FTC+TDF的7例和5例患者。,Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.,Marcellin P et al.AASLD 2010; Poster #476.,Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Abstract #1375.,5,0,323（76%）,开放标签期肾脏终点,19,a.括号内的缩写指最初随机化后进入的治疗组，结果是患者数（%） b.3例为1级，2例为正常上限 c.所有均为2级，一过性且未经中断或剂量调整后改善 d.C-G=Cockcroft-Gault; e.48ml/min，经剂量减小后改善,所有TDF治疗者 （开放标签期）,TDF-TDF (n=389),ADV-TDF (n=196),Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,第4年至第5年髋骨和腰椎平均骨密度无显著改变,20,4年和第5年间未观察到T评分（下图）或Z评分（未显示）持续改变的趋势,T评分,骨质疏松骨量减少,骨量减少正常,骨量减少骨质疏松,正常骨量减少,T评分范围：正常-1，骨量减少-1 -2.5，骨质疏松-2.5；,(n=266),(n=276),Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,患者比例,(3/266),(2/266),(7/276),(8/276),(1/276),(2/276),TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 TDF强效持久抑制病毒 98%TDF经治患者HBV DNA低于可检测限（400 copies/mL） TDF保持病毒学和生化学持续应答 持久病毒学应答维持5年 绝大部分患者ALT维持复常 TDF治疗5年有11%的患者证实HBsAg消失（8%血清转换） 5年期间未检测到TDF耐药,102和103研究：HBeAg（-）和HBeAg（+）患者,结论：5年的结果,Marcellin P et al.AASLD 2011; Poster #1375.,安全性和耐受性仍然持续 进入开放标签期的患者中，有84%在第5年继续研究 1.5%的患者因不良事件中止TDF治疗 肾脏事件罕见（1.5%），仅1例患者因为轻微血清肌酐升高而停药 进一步随访1年未发现骨密度降低,102和103研究：HBeAg（-）和HBeAg（+）患者,结论：5年的结果（续）,Marcellin P et al.AASLD 2011; Poster #1375.,替诺福韦HBV III其注册临床进展,替诺福韦HBV III期注册临床在中国22家临床中心展开，目前病人入组已经完成，48周结果预计在2012年年底或2013年年初获得,23,内容,TDF简介 TDF临床疗效 TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究) TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用,TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效,TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等) TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效 TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效 TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较,内容,TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等) TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效 TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效 TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较,TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究),1:1随机分配,TDF （n=53）,TDF + FTC （n=52）,双盲,第168周 研究终点,盲法TDF 或 TDF + FTC开放标签,盲法TDF + FTC 或 TDF + FTC开放标签,第24周 确认HBV DNA 400 IU/ml的受试者可以选择加用FTC或退出试验,在ADV治疗期间（24周但 1000 copies/ml）。目前或曾经使用LAM治疗。,双盲或开放标签,Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136.,（n=16）,（n=9）,13例LAM耐药 10例ADV耐药,TDF治疗ADV应答不佳者/耐药疗效显著,Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136.,所有患者,0,20,40,60,80,100,88%,85%,100% （13/13）,基线LAM-r的患者,TDF 组,治疗156周时 HBV DNA400 copies/ml的患者比例（%）,0,20,40,60,80,100,治疗156周时 HBV DNA400 copies/ml的患者比例（%）,基线ADV-r的患者,90% （9/10）,FTC/TDF组,TDF治疗后未见肾脏实验室检查异常,Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136.,*治疗期间ALT复发；另有1例患者在停药后ALT复发,TDF用于ADV或LAM/ADV 治疗应答不佳的CHB患者（OPTIB研究）,85例经ADVLAM 治疗48周后HBV-DNA 103copies/ml的患者,TDF组 （n=13）,TDF/LAM组 （n=72）,95.8%患者基线时耐药 56.3% LAM-R 46.5% ADV-R 9.9% A181T 9.9% ETV-R,Levrero M, Cimino L, Lampertico P, et al. AASLD 2010; Abstract 138.,研究终点为治疗24周时的HBV抑制情况，早期和长期HBV抑制，HBsAg和HBeAg血清学转换，病毒耐药以及安全性监控,TDF治疗ADV或ADV+LAM应答不佳者 疗效显著,0,20,40,60,80,100,0%,4,31%,51%,24,12,62%,基线,83,85,78,74,(患者数),82%,71,48,88%,63,96,患者比例（%）,病毒学应答 (HBV DNA 69 IU/ml),(周),Levrero M, Cimino L, Lampertico P, et al. AASLD 2010; Abstract 138.,TDF用于LAM耐药且对ADV应答不佳者的CHB患者,32,60例LAM 耐药后经ADV LAM治疗24周后病毒仍明显复制或病毒学突破者 HBeAg(+)：HBV-DNA 105copies/ml HBeAg(-)：HBV-DNA 104copies/ml,TDF组 （n=38）,TDF/LAM组 （n=22）,77%男性；67%HBeAg(+) 59例患者基线时耐药,研究主要终点为治疗96周的HBV DNA水平较基线的变化；次要终点包括治疗96周的HBV DNA阴转率、病毒学突破率、耐药率、HBeAg血清学转换率及肾功能等安全性指标,Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.,多中心、开放标签、前瞻性研究,TDF治疗LAM耐药且对ADV应答不佳者 疗效明显,33,Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.,12、24、48、96周HBV DNA水平较基线平均下降分别为2.86、3.23、3.75和4.03log10IU/ml 治疗96周64%的患者达到HBV DNA15 IU/ml,TDF治疗15个月平均HBV DNA降至检测下限,34,检测下限,病毒载量（log IU/ml),Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.,检测下限：（HBV DNA 20 IU/ml）,4年结果：TDF疗效不受耐药类型的影响,单环磷酸耐药（ADV）、 L-核苷耐药（LAM、LdT）、 181共享通路突变（ LAM/LdT/ADV）及无耐药患者的病毒学应答情况无显著差异，说明TDF疗效不受耐药情况的影响,35,HBV DNA转阴： HBV DNA = 20 IU/ml,不能获得HBV DNA阴转的风险,HBV DNA转阴率（%）,左旋核苷类 (LAM/LdT),无环磷酸酯(ADV),181共享通路 (LAM/LdT/ADV /TDF),无耐药,无环磷酸酯,左旋核苷类,181共享通路,野生株,Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.,内容,TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等) TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效 TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效 TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较,TDF用于核苷/核苷酸类药物治疗失败患者的疗效,37,131例核苷(酸)类药物经治患者* 93% 曾接受LAM治疗 85% 曾接受ADV治疗 19% ADV耐药，62% LAM耐药 HBV DNA水平7.6log10 copies/ml 平均年龄，42岁 HBeAg(+)，65%,TDF 300mg/d 单药治疗至少12个月,van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.,多中心回顾性分析,*其中3例患者对ETV无应答,TDF有效抑制NAs治疗失败 （LAM和/或ADV耐药）患者的病毒复制,治疗期间，79%的患者获得完全病毒学应答 (HBV DNA400 copies/ml) TDF中位治疗11个月的HBsAg消失率为3% 未观察到病毒学突破发生,38,van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.,LAM耐药对TDF治疗应答无影响,TDF治疗12个月时，ADV耐药和非ADV耐药患者中，分别有 33%和90%达到完全病毒学应答 (HBV DNA 400copies/mL) ADV耐药患者达到完全病毒学应答的概率为 52% ，而非ADV耐药患者则为100%,39,van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.,TDF用于ADV耐药患者获得完全病毒学应答的概率与基线HBV DNA水平呈负相关,40,ADV耐药,-基线HBV DNA107,-基线HBV DNA107,ADV经治，无耐药,TDF治疗时间（月）,完全病毒学应答率（%）,基线HBV DNA107copies/ml的ADV耐药患者（P=0.007） 基线ADV耐药类型并不影响TDF应答,van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.,基线ADV耐药类型并不影响TDF应答,41,van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.,TDF治疗时间（月,n=11,基线平均HBV DNA水平：6.9log10 copies/ml,基线平均HBV DNA水平：7.9log10 copies/ml,TDF治疗时间（月,n=10,TDF用于ADV耐药患者,42,10例ADV耐药*患者换TDF 300mg/d单药治疗,*ADV耐药定义为病毒学突破（HBV DNA自最低点升高1log copies/ml），且经直接测序检测到ADV相关耐药基因突破。ADV中位治疗时间，22（11-45）个月8例存在rtN236T位点突变。,Bommel FV, et al. Antiviral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.,2019/8/24,43,可编辑,TDF可有效抑制ADV耐药患者的病毒复制,ADV耐药患者换用TDF后HBV DNA持续下降，6个月和12个月，HBV DNA水平从基线的7.6log10 copies/ml分别为降至4.4 和3.3log10 copies/ml 治疗期间ADV耐药株持续可检测到，但未出现新的耐药株 研究结论：TDF治疗期间会进一步筛选ADV耐药株，但仅导致对TDF药物敏感性的的轻微下降，对TDF的疗效不会造成明显影响,44,Bommel FV, et al. Antiviral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.,内容,TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等) TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效 TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效 TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较,TDF用于ETV应答不佳的CHB患者,46,ETV 0.5mg/1mg每天,TDF,ETV 治疗,换用TDF 前6个月,换用 TDF,12周,24周,36周,48周,60周,72周,换用TDF前24周HBV DNA下降小于1log10 copies/ml （n=14*） 中国患者，64.3%男性 85.7%HBeAg（+） 71%为C型；29%为B型,*ETV治疗前，12例为初治患者，1例LAM经治患者，1例干扰素经治患者,换用TDF时： 平均HBV DNA：3.69 (3.00-4.90)log10 copies/ml 无耐药,Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19：213-219.,TDF用于ETV应答不佳患者疗效显著,中位治疗30周，HBV DNA转阴率为100% ， ALT复常率为100% 治疗75周/84周，HBeAg转换率为16.7%,47,检测下限,HBeAg阳性患者，不伴HBeAg血清学转换 HBeAg阳性患者，伴血清学转换 HBeAg阴性患者,Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19：213-219.,TDF用于ETV耐药的CHB患者,1例43岁男性HBeAg阳性慢乙肝患者,48,LAM,LAM,ETV,TDF,0,100,200,300,400,500,600,700,IFN-,治疗时间（周）,IFN-治疗30周复发,换用LAM治疗，HBV DNA转阴， 停药后再次复发,LAM继续治疗230周，病毒载量高于108copies/ml ，发生病毒学突破，LAM耐药,联合治疗96周后，停用LAM，ETV单药继续治疗144周，HBV DNA 病毒载量低于103copies/ml 持续达70多周，HBeAg再次阳性，病毒载量增长到1.27X106copies/ml，ETV耐药,换用TDF治疗,加用ETV治疗48周， HBV DNA病毒载量下降到104copies/ml，ALT水平接近ULN,Leemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of gastroenterology 20:773-777.,TDF用于ETV耐药疗效显著,TDF治疗25天， HBV DNA病毒载量下降，并低于103copies/ ml，随后HBV DNA病毒载量出现轻微的升高，但治疗63天， HBV DNA病毒载量再次低于103copies/ ml直至治疗106周维持病毒学应答 TDF治疗第6周，患者出现HBeAg血清学转换,49,HBV DNA copies/ml,ALT (u/l),Leemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of gastroenterology 20:773-777.,内容,TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等) TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效 TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效 TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较,TDF用于NUC经治或初治患者中的 疗效比较,多中心前瞻性队列研究： 441例CHB患者 患者平均年龄45岁，74%HBeAg(+) 298例经肝活检，32%有桥接纤维化或肝硬化,51,ADV+LAM 联合经治(n=141),ADV经治(n=44),ETV经治(n=39),LAM经治(n=33),Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.,TDF用于NUC经治患者中的疗效与 初治患者的疗效相当,52,TDF治疗NUC经治 (ADV+LAM, ADV, ETV, LAM)患者的疗效与初治患者中的疗效相当,HBV-DNA 69IU/ml （%）,Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.,TDF治疗时间,小 结,TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 TDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM、ADV及ETV等单药、多药耐药者有效 目前对初治、经治病人的研究均未检测出TDF耐药。,内容,TDF简介 TDF临床疗效 TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究) TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用,TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用,TDF在代偿期肝硬化患者中的应用 TDF在失代偿肝硬化患者中的应用 TDF在妊娠期女性中的应用,内容,TDF在代偿期肝硬化患者中的应用 TDF在失代偿肝硬化患者中的应用 TDF在妊娠期女性中的应用,TDF治疗CHB III期注册临床研究:,比较TDF与阿德福韦酯（ADV）用于CHB患者的随机、双盲、多中心、优效性III期临床研究,在北美洲（31个中心）、欧洲（60个中心）和亚太地区（15个中心）共15个国家和地区的100多个临床中心进行,Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.,研究设计 102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+),2:1随机分配,TDF 300 mg,ADV 10 mg,开放标签,双盲,TDF 300 mg,第8年,完成第5年研究的患者比例(%)： 81% HBeAg - 70% HBeAg +,TDF优于ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg - ：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%,第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可选择加用恩曲他滨（FTC）。 51例患者符合加用FTC的条件，34例患者加用FTC。,肝脏活检,肝脏活检,肝脏活检 第5年,（P0.001）,48周,384周,Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143,Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143 Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,基线特征：肝硬化 vs. 非肝硬化,59,Buti M, et al. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #21 Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501,TDF治疗肝硬化和非肝硬化患者的疗效相似,60,2年疗效1,5年疗效2,1.Buti M, et al. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #21 2.Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501,P=0.178,P=0.381,P0.05,P=NS,P=NS,P=NS,P=066,患者比例（%）,基线、第1和第5年 Ishak纤维化评分分布情况,61,患者百分比,基线,第1年,第5年,Ishak纤维化评分,344/348患者具有所有三个时间点的肝活检数据,Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,基线时肝硬化患者 在第5年时Ishak纤维化评分改变情况,62,96例肝硬化患者（Ishak纤维化评分5）具有基线和第5年时成对的活检资料 74%（N=71）患者在第5年时肝硬化逆转（Ishak纤维化评分5），73%（n=70）在第5年时下降2分；25%( n=24）无改变 94例未加用FTC者，73%肝硬化逆转；26%无改变,纤维化评分自基线的改变,Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.,亚洲人群的亚组： 基线和第5年时Ishak纤维化评分改变情况,63,患者百分比,纤维化评分,88例亚洲患者在两个时间点均有肝活检资料，包括22例肝硬化患者（Ishak纤维化评分5） 86%（19/22）亚洲肝硬化患者（基线）至治疗的第5年时肝硬化逆转；基线时肝硬化患者无一例加用FTC,基线,第5年,Gane, EJ, et al. AASLD 2011; Poster #1429.,TDF治疗肝硬化患者和非肝硬化患者的不良反应发生率相似,64,1.Buti M, et al. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #21 2.Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501,TDF治疗2年（96周）肝硬化和非肝硬化组的不良反应发生率1,TDF治疗5年肝硬化和非肝硬化组均无患者发生肝性脑病或静脉曲张性出血，两组HCC 发生率分别为1.5% 和3.3%，P=NS2,TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 持久病毒抑制与组织学改善和肝纤维化逆转相关 最大规模的、具有连续肝活检慢乙肝患者数据的前瞻性研究 96%具有成对活检数据的患者出现组织学改善或无纤维化加重 98%TDF经治患者HBV DNA低于可检测限（400 copies/mL） 74%患者在第5年时肝硬化逆转,102和103研究：HBeAg（-）和HBeAg（+）患者,小结：组织学5年的结果,Marcellin P et al.AASLD 2011; Poster #1375.,内容,TDF在代偿期肝硬化患者中的应用 TDF在失代偿肝硬化患者中的应用 TDF在妊娠期女性中的应用,TDF对失代偿肝硬化患者的疗效研究 108研究,112例 Child-Pugh评分7 的CHB患者,FTC/TDF组 （n=45）,TDF组 （n=45）,ETV组 （n=22）,原发无应答和24周治疗应答不佳的患者进入FTC/TDF开放标签试验,Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72.,患者基线特征,68,Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72.,缩写: ALT, 丙氨酸氨基转移酶; CTP, ChildTurcottePugh; ETV, 恩替卡韦; FTC/TDF, 恩曲他滨/TDF; LAM, 拉米夫定; MELD, 终末期肝病模型; TDF, 富马酸替诺福韦酯; ULN, 正常值上限；Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数,TDF用于失代偿肝硬化患者疗效确切,Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72.,HBV DNA400copies/ml,患者比例（%）,0,20,40,60,80,100,70.5%,87.8%,72.7%,57%,76%,55%,21%,27%,0%,ALT复常率,HBeAg消失率,TDF 组 N=45 FTC/TDF组 N=45 ETV组 N=22,三组Child-Pugh评分均明显改善,48周时,TDF有效改善Child-Pugh评分,70,患者比例（%）,Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72.,TDF用于失代偿肝硬化患者安全性良好,Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72.,48周时,内容,TDF在代偿期肝硬化患者中的应用 TDF在失代偿肝硬化患者中的应用 TDF在妊娠期女性中的应用,妊娠期使用TDF不增加出生缺陷风险,73,妊娠中期任何 TDF制剂暴露,妊娠早期任何 TDF制剂暴露,自然出生缺陷率*,*自然出生缺陷率: CDC监测系统报告的亚特兰大市出生缺陷率(95% 可信区间) 为2.72% (2.682.76%),TDF为妊娠期用药风险分级B级药物,逆转录病毒登记处Antiretroviral Registry)数据： 与TDF使用相关的出生缺陷率与自然出生缺陷率相当,Date from Antiretroviral registry.,31/1370例活产儿 2.3% (1.5%, 3.2%),18/782例活产儿 2.3% (1.4%, 3.6%),2.72% (2.682.76%),初始缺陷发生率,TDF预防HBV垂直传播的有效性和安全性,回顾性试验 纳入标准 单纯HBV感染 妊娠期妇女 持续HBsAg和HBeAg阳性至少6个月 妊娠后期开始使用TDF 300mg治疗 TDF治疗前HBV DNA 6 log10 copies/ml 患者基线特征 平均年龄29岁（范围23-45岁） 中位孕龄：29周（范围28-32周） 中位HBV DNA水平：9.00 （范围7.70-9.40）log10 copies/ml 3例患者ALT升高1.5 ULN,74,Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9.,TDF降低母体病毒载量的疗效和安全性,75,HBV DNA水平显著下降,平均HBV DNA水平 （log10 copies/ml）,P0.001,55%患者分娩时HBV DNA 106copies/ml TDF治疗期间肌酐水平无明显变化 分娩*的中位孕龄：39周(范围37-41周) 分娩期间无患者发生产科并发症,*7例为剖宫产，4例自然分娩,Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9.,TDF降低母体病毒载量的疗效和安全性,55%患者分娩时HBV DNA 106copies/ml TDF治疗期间肌酐水平无明显变化,76,Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9.,分娩*的中位孕龄：39周(范围37-41周) 分娩期间无患者发生产科并发症,GA：分娩时孕龄；VA：顺产；CS：破宫产；MSAF：羊水胎粪污染；Rx：治疗,TDF的母婴阻断疗效及对胎儿的安全性,所有患者出生后28-36周保持HBsAg阴性 所有婴儿Apgar评分良好（9-10），无出生缺陷和先天畸形发生,77,11例由HBV携带母亲分娩的婴儿的特征,F：女性；M：男性；BW：出生体重； a出生12h内肌肉注射200IU乙肝免疫球蛋白，并在0（出生后24h内）、1和6个月注射3剂乙肝疫苗,Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9.,小结,TDF治疗肝硬化患者亦安全、有效 TDF为妊娠期用药风险分级B级药物,总结,TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 TDF对于各种CHB患者均有良好的疗效 TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于ADV TDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM、ADV及ETV等单药、多药应答不佳及耐药者均有效 TDF治疗肝硬化患者亦安全、有效 TDF为妊娠期用药风险分级B级药物 TDF在中国的HIV自费市场已经上市，HBV III期注册临床进展顺利，它将给中国的患者带来新的治疗选择,End Thank You,慢乙肝交叉耐药环境中 抗病毒药物耐药类型和途径,81,82,Combined Clinical Summary Year 6 (102; HBeAg- and 103; HBeAg+),Virologic Intention to treat analysis (LTE-TDF): 102 - HBV DNA 400 copies/mL : 81 % (281/345) 103 - HBV DNA 400 copies/mL : 62 % (157/251) On-treatment analysis: 102 - HBV DNA 400 copies/mL : 99.6% (283/284) 103 - HBV DNA 400 copies/mL : 99 % (167/169),Safety Overview 80% of patients entering open label phase remained