课件：抗心律失常药.ppt

抗 心 律 失 常 药,徐州医学院药学院 吴云明,antiarrhythmic drugs,第十九章,主 要 内 容,正常心肌电生理 心律失常发生机制 抗心律失常药物的作用机制和分类 常用抗心律失常药,心律失常分类：缓慢型和快速型,缓慢型：包括窦性心动过缓(60次/分以下)； 传导阻滞(心房 房室结 心室） 常用阿托品或异丙肾上腺素等治疗,?,快速型： 窦性心动过速; 心房早搏、心室早搏； 房扑、房颤、心室纤维颤动 ； 阵发性心动过速(室上性、室性),第 一 节 心律失常的电生理学基础,（一）正常心肌细胞电生理特性,静息电位 极化，膜内较膜外 90mV,动作电位 0相(除极期)： Na+大量内流 1相(快速复极初期)：K+ 外流 2相(缓慢复极期): Ca2+和Na+缓慢内流、K+外流 3相(快速复极末期)：K+外流 4相(静息期)：Na+外流与K+内流，恢复极化状态 心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶工作,Na+,Na+Ca+,K+,细胞膜内,细胞膜外,离子转运机制,APD,K+,K+,Na+,K+,0相至3相的时程合称为动作电位时程(action potential duration, APD)， 为膜电位除极和恢复所需时间 4相为静息期 非自律细胞的膜电位维持在静息水平， 自律性细胞舒张期自发性缓慢除极，达到阈电位时引发新的动作电位,（二）快、慢反应电活动 根据0相除极速度、幅度和传导速度分类 快反应电活动 为Na+内流所致，膜内外电位差较大(80 95mV)，除极快，传导速度快；心脏工作肌、传导系统细胞属于此类 慢反应电活动 为Ca2+内流所致，膜电位较小 (50 70mV)，除极慢，传导也慢；窦房结、房室结细胞属于此类,心肌缺血缺氧时，膜电位减小，此时快反应细胞 可表现出慢反应电活动,（三）有效不应期（ERP）,心肌除极后，膜电位必须复极到-60 mV时细胞才对刺激产生可扩布的动作电位； 从除极开始到复极至 60 mV的一段时间即为有效不应期( ERP) ERP反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间,+20 0 20 40 60 80 100,绝对不应期,有效不应期,动作电位时程,后除极,窦房结的兴奋 传导通路 心脏兴奋 心律失常发生的原因 冲动形成异常(自律性异常、后除极) 冲动传导异常(传导障碍、折返激动) 两者都有,（四）心律失常发生机制,A. 冲动形成异常 1. 自律性异常 4相舒张期自动缓慢除极速率加快 阈电位水平下移 最大舒张电位水平上移 正常自律机制改变: 窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高 异常自律机制形成: 非自律细胞出现自律性,2. 后除极 某些情况下，心肌细胞在动作电位完成前出现的除极化，称为后除极 早后除极 (early afterdepolarization, EAD) 迟后除极 (delayed afterdepolarization, DAD),B.冲动传导异常 1、传导障碍:传导减慢、传导阻滞 2、折返激动(reentrant excitation, reciprocal excitation) 一次冲动下传后，又可沿环行通路返回，并再次激动(是引起心律失常的重要机制) 单次折返期前收缩(早搏) 连续折返心动过速、扑动或颤动,折返激动(reentrant excitation) 产生折返激动的条件 (解剖或功能性)环形通路存在 单向传导阻滞 相邻细胞ERP不一致,单向传导阻滞 正常电位冲动可快速通过病变较重区域，通过后速度减慢，并缓慢通过病变较轻区域； 正常电位冲动在通过病变较轻区域时，信号强度减弱，无法通过病变较重的区域，形成单向传导阻滞,重病变区,轻病变区,膜电位 60 70 80 mV,缓慢通过,折返激动的形成 冲动沿环行通路返回到起始部位并再次引起激动的现象,正常传导,单向阻滞、折返激动,病变区,折返激动,第 二 节,抗心律失常药物 分类和作用机制,阻滞钠通道，抑制快反应细胞自律性 阻断受体，抑制心脏的交感效应 阻断钾通道，适度延长有效不应期 阻滞钙通道，抑制慢反应细胞自律性,一、抗心律失常药物分类,（一）降低自律性 1. 减慢4相自动除极速率 2. 提高阈值 3. 增加静息电位绝对值 4. 延长APD,受体阻断药 Na+ 、Ca2+通道阻滞药 促进K+外流 腺苷和乙酰胆碱 K+通道阻滞药,(二)减少后除极 1. 减少早后除极: 阻Na+或Ca2+内流 缩短APD的药物 2. 减少迟后除极: 减少Ca2+蓄积，抑制一过性Na+内流 奎尼丁或维拉帕米,后除极,（三） 消除折返 1、加快或减慢传导性(改变膜反应性) 加快传导：消除单向阻滞，终止折返激动 减慢传导：变单向阻滞为双向阻滞，终止折返激动 2、延长ERP 绝对延长：延长APD、ERP，但ERP延长更显著 相对延长：ERP/APD增大 缩短APD、ERP，但APD缩短更显著 使邻近细胞不均一的ERP趋向均一性,折返激动,促进K外流， 增加膜电位水平 加快传导,抑制Na内流， 降低0相除极速度 成双向阻滞,抑制Na内流 同时抑制K外流,抑制Na内流， 促进K外流,阻断快钠通道：抑制4相Na+内流降低自律性； 不同程度减慢0相除极速率减慢传导速度,类 钠通道阻滞药,复活时间常数：药物对通道的阻滞作用时间， 反应钠通道阻滞药的作用强度,根据复活时间常数的不同，分为3个亚型Ia .Ib .Ic,二、常用抗心律失常药物,Ia类:适度抑制Na+内流，抑制传导；抑制K+、Ca2+通透性，延长复极(APD、ERP)过程，以延长ERP为主 奎尼丁、普鲁卡因胺广谱（抑制Na+、 K+、Ca2+） Ib类: 轻度抑制Na+内流，对传导抑制较轻；促进K+外流，缩短或不影响复极(APD、ERP)过程 利多卡因、苯妥英钠（抑制Na+、促 K+） Ic类:明显抑制Na+内流，明显抑制传导；适度延长复极过程(APD、ERP) （抑制Na+通道） 普罗帕酮广谱,自律性?,Ia类 奎尼丁、普鲁卡因胺 基本作用 适度阻滞钠内流，减慢4相除极，降低自律性； 降低0相上升速率，减慢传导； 抑制K+外流，延长复极过程(APD、ERP)，以延长ERP为主，变单向阻滞为双向阻滞,延长ERP,奎尼丁（quinidine） 药理作用 抑制Na+内流、抑制K+外流 1. 降低自律性：减慢4相Na+内流自律性 对正常起搏点(窦房结)影响小，可抑制异位起搏点 2. 减慢传导：抑制0相Na+内流，除极速度 传导性 3. 延长不应期：（阻滞K+外流）产生双向阻滞 负性肌力作用：减少Ca2+内流所致 抗胆碱作用：阻断M-受体 扩血管低血压：阻断受体,?,临床应用 广谱抗心律失常药 用于室上性和室性心动过速； 室上性和室性早搏； 房颤、房扑 复律前后的辅助用药,quinidine,2019/8/23,28,可编辑,不良反应 安全范围小，毒副作用大 1.胃肠道反应 用药早期 2.低血压 阻断-受体、抑制心肌收缩力 3.心脏毒性 室内传导阻滞(心动过缓，较重)； 4.金鸡钠反应 久用耳鸣、听力减退、视力模糊、 神志不清、谵妄、精神失常,quinidine,【禁忌症】 1.重度(度)房室传导阻滞 2.充血性心力衰竭 3.强心苷中毒 4.严重低血压 5.对金鸡纳类过敏,quinidine,普鲁卡因胺(procainamide),作用与奎尼丁相似而较弱,Ib类 利多卡因、苯妥英钠,轻度阻滞Na+通道 基本作用 抑制4相Na+内流，降低自律性； 阻止Na+内流，降低0相除极速率； 促进K+外流，缩短复极(APD、ERP)过程， 相对延长ERP,利多卡因（lidocaine） 药理作用 抑制Na+内流 促进K+外流 降低自律性: 减慢4相Na+内流降低4相去极化速率 促进K+外流最大舒张电位下移远离阈电位 影响传导：抑制Na+内流 心肌缺血减慢传导(单向阻滞变双向阻滞) 缩短复极过程，相对延长ERP,B类,药动学 首过消除明显，需静注给药 2 min起效，作用仅维持1020 min 临床应用 各种室性心律失常，为首选药,急性心肌梗死 洋地黄中毒 外科手术引起的室性心律失常,其他作用,lidocaine,不良反应 1. 中枢神经系统：思睡、头痛、视力模糊 2. 过量时抑制心脏:窦性停搏、血压下降和房室传导阻滞 禁忌 、度房室传导阻滞禁用,lidocaine,药理作用特点 与利多卡因相似，主要作用于传导系统 与强心苷竞争 Na+-K+-ATP 酶 对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞,苯妥英钠（phenytoin sodium）,临床应用 室性心律失常(特别是强心苷中毒) 抗癫痫 不良反应 常见中枢不良反应 头晕、震颤、共济失调,phenytoin sodium,Ic类 基本作用 抑制4相Na+内流，降低自律性； 抑制Na+内流，显著降低0相上升速率和幅度，减慢传导； 适度延长复极过程(APD、ERP) 作用较小,普罗帕酮（propafenone，心律平） 药理作用 1. 降低自律性 2. 减慢传导 3. 延长复极过程(APD、ERP),Ic类,临床应用 室上性及室性心动过速；室上性和室性早 搏；伴心动过速或房颤的预激综合征 不良反应 1.心律失常：房室传导阻滞 2.加重心衰、低血压 不宜与其他抗心律失常药合用,II类 -肾上腺素受体阻断药,阻断心脏受体，拮抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用 1. (窦房结、心房和普肯野纤维) 自律性 2.（房室结）0相除极速率 传导速度 3. (房室结) ERP延长 代表药物：普萘洛尔 对交感神经功能增强的心律失常 或与折返激动形成有关的心律失常效果明显,普萘洛尔（propranolol）,药理作用 1. 降低自律性 2. 降低 0相除极速率 减慢传导速度 3. 延长ERP 临床应用 1. 室上性心律失常 2. 与交感兴奋有关的心律失常 不良反应 心动过缓,III类 延长动作电位时程药,钾通道阻滞药 延长APD、ERP 对自律性和传导性影响较小 代表药物： 胺碘酮,药理作用 抑制多种离子通道：K+(主)、Na+、Ca2+ 阻断 、 受体 1.膜稳定作用 1)延长APD与ERP: 阻滞 K+ 通道APD 阻滞Na+通道ERP 2)减慢传导: (阻滞Na+通道) 3)降低窦房结自律性： (阻断Ca2+通道),胺碘酮（amiodarone）,减少折返,2 阻断、受体(非竞争性) 松弛血管平滑肌外周阻力减少心肌耗氧量；扩冠增加冠脉血流量 药动学 口服吸收慢，F=40%；消除t1/2长(25d60 d) 血浆蛋白结合率 95% 临床应用 广谱抗心律失常药 房扑、房颤、室上速和室速,amiodarone,不良反应 1.心血管反应：心动过缓、房室传导阻滞 2.角膜微粒沉着 3.肝功能异常和甲状腺功能异常 4.肺间质纤维化,amiodarone,IV类 钙通道阻滞药 维拉帕米,抑制Ca2+内流，降低自律性(窦房结)； 减慢传导(房室结)，消除房室结区的 折返激动；延长复极过程(APD、ERP),药理作用 1.降低自律性 降低窦房结4 相除极速率 2. 减慢传导 降低房室结、房室结0 相上升速率和振幅 3. 延长APD和ERP 延长3相末段Ca2+ 通道恢复开放时间,维拉帕米（verapamil）,不良反应,胃肠道反应等 禁用 、度房室传导阻滞、心衰、心源性休克 慎用 老年人、肾功能不良,临床应用 室上性和房室结折返引起的心律失常 阵发性室上性心动过速，为首选药物,verapamil,思考题,心律失常形成的原因 抗心律失常药物的分类及对心脏电位活动的影响 各类抗心律失常药物对离子通道的影响及作用特点,抗心律失常药歌谣,适度抑钠奎尼丁，传导自律双双下 ； 抑钾外流双阻滞 ，降低血压金鸡纳 。 利多卡因抑钠轻，降低传导自律性； 室性失常做首选，也可用来救心梗。 奎尼丁可降低自律性，减慢传导。 变单向阻滞为双向阻滞。 均为不良反应。,抗心律失常药歌谣,普萘洛尔抗交感，抑制房室窦房结； 降低传导自律性，室上过速能解决。 阻钾当属胺碘酮，消除缓慢一月功 ； 纠正失常是广谱，传导阻滞常发生 。 维拉帕米钙阻截，抑制房室窦房结； 房室结处消折返 ，室上过速可终结。 停药后作用仍可持续4周以上。 传导