课件：第章免疫毒性.ppt

第10章 化学毒物的免疫毒性,化学毒物可通过干扰神经内分泌网络，使机体的免疫功能异常，表现为过敏反应、自身免疫性疾病、继发感染和肿瘤等。 1 机体免疫系统及免疫功能 2 化学毒物的免疫毒性 及其机制,1 机体免疫系统及免疫功能,1.1 免疫的概念与免疫系统的组成 1.2 免疫应答的类型及作用 1.3 免疫细胞 1.4 免疫组织与器官,1.1 免疫的概念与免疫系统的组成,免疫的概念：是机体对自身与非自身物质的识别，并清除非自身的大分子物质，从而维持机体内外环境平衡的生理学反应。 免疫系统的组成：狭义组成包括中枢淋巴器官、外周淋巴器官、免疫细胞和免疫分子；广义还包括组织细胞的物理屏障、局部细胞分泌的抑杀病原生物的活性物质。,1.2 免疫应答的类型及作用,免疫应答是抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化、分化和免疫效应的过程。其类型包括： 固有性免疫应答 适应性免疫应答,固有性免疫应答,是机体遇到病原体后，首先并迅速（96小时内）起防御作用的免疫应答。包括： 皮肤粘膜的物理阻挡作用及局部细胞分泌的抑杀病原生物物质的化学作用； 吞噬细胞的吞噬病原体作用； 自然杀伤细胞（NK细胞）对病毒感染靶细胞、肿瘤细胞的识别及杀伤作用； 血液和体液中存在的抗菌分子的细胞溶解作用。,适应性免疫应答,它是T、B 淋巴细胞识别病原体后被活化，经4-5天后生成效应细胞，对已被识别的病原体施加杀伤清除作用的免疫应答。 其是继固有免疫应答后发挥效应的，在最终清除病原体、促进疾病愈合及防止再感染中起主导作用。包括： B细胞介导的体液免疫； T细胞介导的细胞免疫。,1.3 免疫细胞,B细胞 T细胞 单核吞噬细胞 NK细胞,B细胞,B细胞是骨髓依赖的淋巴细胞的简称。 B细胞在鸟类法氏囊和哺乳类骨髓中发育成熟。 成熟B细胞分布于淋巴结、脾脏的淋巴小结和外周血液。 B细胞在抗原（能刺激机体产生抗体和致敏淋巴细胞并能与之结合引起特异性反应的物质）刺激下分化成浆细胞（生存期仅数天）并产生特异性抗体（机体免疫活性细胞受抗原刺激后，在血清和体液中出现的一种能与相应抗原发生特异性反应的免疫球蛋白）。,T细胞,T细胞是胸腺依赖的淋巴细胞的简称。 T细胞胸腺中发育成熟，并分布于周围淋巴器官。 T细胞有多种具有识别功能的膜受体： 细胞毒T细胞（Tc）:对靶细胞施加杀伤作用。 辅助性T细胞（Th）：正反馈调节各种免疫细胞功能。 抑制性T细胞（Ts）：抑制其它免疫细胞功能。,单核吞噬细胞,小吞噬细胞：存在于骨髓和外周血液中以嗜中性粒细胞为代表。存活短，能吞噬并破坏异物，还能吸引其他吞噬细胞向异物移动。 大吞噬细胞：主要存在于组织中，寿命长，不仅能分泌免疫活性分子，而且具有强大的吞噬能力。,NK细胞,概念：是一群既不依赖抗体参与，也不需要抗原刺激和致敏就能杀伤靶细胞的淋巴细胞。 功能：非特异性的杀伤肿瘤细胞、抵抗多种微生物感染及排斥骨髓瘤细胞的移植，有一定的免疫调节作用。,1.4 免疫组织与器官,骨髓 胸腺 淋巴结 脾脏 粘膜淋巴样组织 淋巴细胞的循环,骨髓,为造血器官。是各种免疫细胞发生和分化的场所。 造血干细胞中的淋巴干细胞分化产生B细胞和T细胞前体；粒细胞、单核细胞、巨噬细胞都来自骨髓相应干细胞谱系。 骨髓中各种前体细胞的增殖和成熟都在细胞介素的刺激下进行。,胸腺,是T细胞成熟的场所。 人体在正常情况下,随着年龄的增长而逐步退化。 它产生多种胸腺激素，对诱导TC成熟起重要作用。,淋巴结,是过滤和清除异物和产生免疫应答的场所。 皮质部有淋巴小结，受抗原刺激后出现生发中心，使免疫细胞进一步分化成熟。 皮质深层和淋巴小结周围富含来自胸腺的T细胞和巨噬细胞，是传递免疫信息的场所。 髓质区由B细胞、浆细胞和网状细胞集结成索状-髓索。是过滤淋巴液和执行体液免疫的场所。,脾脏,是最大的外周淋巴器官。 只有血液循环而无淋巴循环。 其功能是滤过血液、滞留淋巴细胞、产生吞噬细胞增强激素、活化B、T细胞和作为对血液中的抗原进行免疫应答的场所。,粘膜淋巴样组织,它广泛弥散地分布于呼吸及消化道的粘膜下或形成完整的淋巴小结。 其内的B细胞、浆细胞、巨噬细胞及T细胞受局部入侵的病原体的激活。 除执行固有免疫外，还活化B细胞分化为浆细胞，产生抗体，执行局部特异性免疫功能。,淋巴细胞的循环,淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环进行有规律的迁移-淋巴细胞循环（P167图10-3）。 其意义在于： 增加淋巴细胞与抗原接触的机会，被活化的淋巴细胞变为效应细胞参与免疫应答； 是B、T细胞和记忆细胞很快地分布到全身的组织器官。,2 化学毒物的免疫毒性 及其机制,2.1 免疫抑制 2.2 超敏反应 2.3 自身免疫反应 2.4 化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,2.1 免疫抑制,2.1.1 具有免疫抑制的外源化学物质（P168） 2.1.2 核因子与免疫抑制: 转录因子Kappa B T细胞活化核因子 2.1.3 第二信使与免疫抑制: 酪氨酸蛋白激酶与酪氨酸磷酸酶 G蛋白和腺苷酸环化酶 钙离子,转录因子Kappa B,又名基因结合因子（NF- B）：在正常淋巴细胞活化中可调节许多重要免疫因子（如白介素）的表达。 NF- B可进入细胞核与DNA作用，调节染色体上的基因表达。 在未受刺激的细胞， NF- B与抑制蛋白分子（I B ）形成无活性的复合物保存于胞浆中。受刺激后， I B 降解使NF- B迁移至细胞核并激活相应的淋巴细胞基因 许多免疫抑制剂或外源化学物质可使NF- B合成减少，和/或I B合成增加，或通过抑制正常时能激活NF- B的各种活性物质，而抑制的正常免疫功能。,T细胞活化核因子,T细胞活化核因子（NF-AT）在神经贮钙蛋白的作用下进行脱磷酸反应，脱磷酸后NF-AT可进入细胞核内，诱导白介素-2（IL-2）基因转录，后者活化T细胞。 免疫抑制剂环胞霉素A（CsA）可与神经贮钙蛋白形成复合物，而抑制后者的功能，从而使NF-AT脱磷酸受阻，进而不能诱导IL-2的合成，使T细胞不能活化。,酪氨酸蛋白激酶与酪氨酸磷酸酶,酪氨酸蛋白激酶（PTK）：可使淋巴细胞膜磷脂水解成三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG），后二者引起钙动员并激活蛋白激酶C，从而引起淋巴细胞应答反应。外源化学物可引起淋巴细胞氧化应激而破坏PTK。 酪氨酸磷酸酶（PTPs）：对淋巴细胞活性有双向调节作用。首先PTPs参与抗原受体信号的启动，而抗原受体信号启动后，则起终止信号的作用。外源化学物（如H2O2）可通过淋巴细胞氧化应激而抑制PTPs。,G蛋白和腺苷酸环化酶,鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)通过其偶联受体传递免疫信号，从而促进NFB等免疫因子的合成。 腺苷酸环化酶（AC）可促进三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP）。在生理水平下， cAMP可激活cAMP依赖的蛋白激酶（PKA），PKA参与免疫反应和磷酸化反应。 外源化学物可通过抑制G蛋白和AC的作用而抑制免疫功能。如大麻素可与G蛋白偶联受体-大麻素受体（CBR）结合成复合物而抑制G蛋白偶联反应，也可与AC结合而抑制AC促进cAMP合成的功能。,2019/8/23,25,可编辑,钙离子,钙离子是调节许多细胞内生化过程的主要因素，包括激活某些酶如钙依赖性调节蛋白激酶（CAM-）、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)、蛋白激酶C（PKC）和钙依赖蛋白酶等。故钙离子在免疫信号的转导和免疫反应中起重要作用。 外源化学物质如多环芳烃类和卤代烃类可通过干扰钙信号转导，导致细胞内钙离子浓度降低，从而抑制免疫功能。,2.2 超敏反应,超敏反应（变态反应）：是机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。往往是一种过强的免疫反应。 2.2.1 常见外源化学物引起的超敏反应 2.2.2 外源化学物引起超敏反应的机制,2.2.1 常见外源化学物引起的超敏反应,接触性皮炎：反复接触某些染料、油漆、金属、塑料、药物、化妆品中的香料、防腐剂、颜料、基质等，由致敏T细胞引起型变态反应，而表现为局部皮肤红肿、硬结、组织坏死、溃疡及剥脱性皮炎等。 过敏性肺病：甲苯二异氰酸酯、各种刺激性气体、某些高分子化合物遇热的分解产物等，可引起哮喘、喘息型支气管炎等。,2.2.2 外源化学物引起超敏反应的机制,型超敏反应,又称速发型超敏反应。 经呼吸道、皮肤、消化道淋巴组织接触抗原后产生IgE， IgE 经血液循环到靶位肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合。 当再次接触相同抗原时， IgE 与抗原结合而引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放免疫介质和Th2细胞因子，诱导合成白三烯（LTs）和血栓素。 后者促进血管扩张、支气管收缩和炎症反应。,型超敏反应,又称抗体依赖细胞毒型超敏反应。 淋巴组织接触抗原后产生IgG、IgM。 IgG、IgM与巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的 Fc受体结合： 激活补体（经活化后可辅助和补充特异性抗体,介导免疫溶菌、溶血作用的具有酶活性的蛋白质）系统而溶解靶细胞，并通过补体C3b和C3d结合在靶细胞表面，对效应细胞起趋化作用； 与靶细胞表面结合，而使靶细胞溶解。,型超敏反应,又称免疫复合物介导型超敏反应。 淋巴组织接触抗原后产生IgG、IgM。 IgG、IgM与抗原结合成复合物而沉积于靶部位（肺、关节、肾血管内皮、皮肤、心瓣膜等），激活补体系统而溶解靶细胞，并在靶部位对效应细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和血小板）起趋化作用。,型超敏反应,又称迟发型超敏反应。包括接触型和结核菌素型。 其中接触型是始发于皮肤表面接触抗原，且最初病变在表皮。 首先半抗原穿透表皮并与蛋白载体形成复合物而致敏，该复合物经郎罕树突状细胞处理后迁移至局部淋巴结，并将抗原信号传递给记忆T细胞； 再次接触同一半抗原时，经郎罕树突状细胞处理后迁移至局部淋巴结的记忆T细胞而激发，T细胞分泌细胞因子，诱导皮肤角质细胞和内皮细胞分泌粘附分子，从而促进炎细胞迁移至皮肤而发病。,2.3 自身免疫反应,它是对自身正常组织细胞产生免疫的反应。 原因是外源化学物诱导免疫细胞产生抗正常组织细胞的抗体。 如肼苯哒嗪和普鲁卡因酰胺与组蛋白和DNA结合而产生抗核抗体，引起系统性红斑狼疮；甲基多巴诱发抗红细胞抗体而引起自身溶血性贫血。,2.4 化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,2.4.1 肿瘤抗原及其特点 2.4.2 化学致癌物诱发肿瘤抗原性的特点 2.4.3 机体抗肿瘤的免疫机制: 2.4.3.1 细胞免疫机制 2.4.3.2 体液免疫机制 2.4.4 免疫毒性与致癌作用,2.4.1 肿瘤抗原及其特点,概念：是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。 产生机制：细胞癌变过程中合成了新的蛋白质；因糖基化反应导致异常的细胞蛋白质的特殊降解产物产生；因突变使蛋白质分子结构发生改变；使隐蔽的抗原表位暴露；多种蛋白质分子异常聚集；胚胎抗原或分化抗原的异常表达。 类型：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）,肿瘤相关抗原,是指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其它组织上也存在的抗原。其在正常细胞含量很少，难以检测出来，但在细胞癌变时，其含量明显增加，可用免疫学方法检测出来。 如癌胚抗原和甲胎蛋白。它们在胚胎发育阶段由胚胎组织产生，在出身后消失或仅存留微量。但在细胞癌变时，又可重新合成。,肿瘤特异性抗原,是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于相应正常细胞的新抗原。 检测这类抗原应采用灵敏度高的方法。否则易引起漏检或误检。常用的有： 肿瘤移植排斥试验：将肿瘤细胞移植到正常近交系动物后可见免疫排斥反应。 肿瘤细胞免疫抗体检测：用肿瘤细胞免疫动物后会产生抗体，通过抗体分析肿瘤细胞表面的抗原分子。,2.4.2 化学致癌物诱发肿瘤抗原性的特点,诱发肿瘤抗原性强度：首先，不同的致癌因子诱发肿瘤抗原性强度不同（病毒最强，化学致癌剂次之，自发肿瘤及X射线最弱）；其次，具有明显的个体差异。 诱发肿瘤抗原的特异性：致癌因子诱发的肿瘤抗原特异性高，每个肿瘤的抗原间很少出现交叉反应。其为该肿瘤的免疫学诊断和治疗带来极大困难。,2.4.3.1 细胞免疫机制,T细胞的细胞毒作用 NK细胞的杀伤作用 巨噬细胞的抗瘤作用 淋巴因子激活的杀伤细胞 肿瘤浸润淋巴细胞,T细胞的细胞毒作用,CD8+CTL是肿瘤免疫的主要细胞，一方面通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原并与之结合，直接溶杀肿瘤细胞；另一方面通过分泌多种细胞因子（干扰素、肿瘤坏死因子）而间接杀伤肿瘤细胞。 CD4+Th也参与肿瘤免疫，其主要通过释放的细胞因子如白细胞介素2、肿瘤坏死因子等，激活单核-巨噬细胞、NK细胞和CD8+CTL；其次也可直接杀伤肿瘤细胞。,NK细胞的杀伤作用,NK细胞的抗瘤作用先于CTL。因为它不依赖抗体或补体、不需预先活化即可直接杀伤肿瘤细胞。 其杀伤作用无肿瘤特异性和组织相溶抗原（MHC）的限制性，抗瘤谱广，能抗同系、同种或异种肿瘤细胞。 其对淋巴瘤和白血病细胞作用强，而对实体瘤作用弱。,巨噬细胞的抗瘤作用,巨