课件：第二章食品毒理学基本概念.ppt

第二章 食品毒理学基本概念,基本内容,第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量质反应关系和剂量量 反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值,第一节 毒物、毒性和毒作用,毒物及其分类 毒性及其分级 毒作用及其分类 损害作用与非损害作用 毒效应谱 靶器官 生物学标志,毒物及其分类,在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）。,毒物及其分类,按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,毒物及其分类,按毒物的化学性质分： 挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。 非挥发毒物：吗啡，生物碱等。 阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。 金属毒物：砷、汞、镉等。,毒物及其分类,按毒物在生物体中的作用机理分： 腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。 实质毒：指能引起脏器病变及损害的毒物，如砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。 酶系毒：指抑制正常的生理活动的酶系的毒物，如有机磷氧化物，二氧化磷等 血液毒：指引起血液变化的毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐等。,毒性,一种化学物质能够造成机体损害的相对能力，称为该物质的毒性(toxicity)。 毒性的高低与毒性的大小,毒性,毒性高低及影响因素 毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。衡量毒性高低的指标是剂量。,毒性,影响毒性的因素： 剂量； 接触途径（经静脉、经口、经皮等）； 接触期限、接触速率和接触频率；,接触期限（强度差别和性质差别） 急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒 亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒 慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒,毒性,毒性,接触频率 对于具体外源化学物而言，接触间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。（相反）,毒 性,选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。,毒性,毒性的大小 卫生部制定标准：将各种物质按其对大鼠经口LD50的大小，把毒物分为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6级来表示毒物毒性的大小（毒性程度） 毒性的大小同样是由剂量（或半数致死量）所决定的。,毒作用及其分类,化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒性反应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。,毒作用及其分类,毒作用的分类： 速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏性反应 特异体质反应,毒作用及其分类,速发或迟发性作用： 速发性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。 迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。,毒作用及其分类,局部与全身作用： 局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。,毒作用及其分类,可逆与不可逆作用： 可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。,毒作用及其分类,过敏性反应： 过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。 特异体质反应： 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。,损害作用与非损害作用,损害作用(adverse effect)的特点： 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。 机体功能容量降低。 功能容量：以解剖学、生理学、生物化学或行为学方面的各项指标来表示。如进食量，体力劳动的负荷能力，血容量等。,3. 机体维持稳态能力下降和机体对外加应激的代偿能力降低。 稳态：指机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。如体温。 应激状态：指各种外界不利因素引起机体的所有非特异性生物学作用的综合表现。如受惊吓，心跳、呼吸加快。 代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变部功能降低，此时健部组织通过自身功能的加强来弥补病变部的能力不足的能力。 4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。,损害作用与非损害作用,非损害作用(non-adverse effect)的特点： 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变； 不引起机体功能容量的降低； 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。,损害作用与非损害作用,损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。,毒效应谱(spectrum of toxic effects)： 机体接触外源化学物后，可引起多种变化，取决于外源化学物的性质和剂量，可以表现为： 机体对外源化学物的负荷增加 意义不明的生理和生化改变 亚临床改变 临床中毒 甚至死亡,毒效应谱,毒效应谱,化学物质与机体接触后引起的毒性效应包括肝脏、肺、肾脏等实质器官损伤、内分泌系统失调、免疫抑制、神经行为改变、致癌、致突变和致畸胎等多种形式。毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床表现，甚至死亡。这种化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。,外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。 毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所，例如铅。 毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官，出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。,靶器官,某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 该器官的血液供应； 存在特殊的酶或生化途径； 器官的功能和在体内的解剖位置； 对特异性损伤的易感性； 对损伤的修复能力； 具有特殊的摄入系统； 代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡； 毒物与特殊的生物大分子结合等。,靶器官,生物学标志(biomarker，biological marker) 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。,生物学标志,接触生物学标志(biomarker of exposure) 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，作为吸收剂量和靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,生物学标志,效应生物学标志(biomarker of effect) 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(disease)三类标志物。,生物学标志,易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,生物学标志,2019/8/23,33,可编辑,生物学标志,接触标志,效应标志,暴露,吸收剂量,靶剂量,生物学效应,健康效应,易感性标志,图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平； 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度； 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,生物学标志,第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系,剂量 量反应和质反应 剂量量反应关系和剂量质反应关系 剂量反应曲线,剂 量,剂量(dose) 指给予机体或与机体接触的毒物的数量是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。单位：mg/kg体重；mg/L水 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。 到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,量反应与质反应,效应(量反应，effect) ，即生物学效应，指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变。通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应也称为量反应。,反应（质反应，response）： 指接触一定剂量的化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例，生物学效应常以阳性、阴性等表示，为质化效应或称计数资料。,量反应与质反应,剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系,剂量效应关系 （dose-effect relationship，DER） 表示化学物质的剂量与其在个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量反应关系 （dose-response relationship，DRR） 表示化学物质的剂量与其在某一群体中质反应发生率之间的关系。,剂量-反应曲线,对称S形曲线 S形曲线 非对称S形曲线 直线 抛物线,第三节 表示毒性常用指标,致死剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带,第三节 表示毒性常用指标,毒性的 描述方法,比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,毒性参数,毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）,毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）,致死剂量,致死剂量或浓度 指外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0),致死剂量,绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。,阈剂量和最大无作用剂量,阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。 急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。 慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。,阈剂量和最大无作用剂量,观察到的损害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。,观察到作用的最低水平（lowest observed effect level，LOEL） 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用非有害作用的最低剂量或浓度。,阈剂量和最大无作用剂量,最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,阈剂量和最大无作用剂量,未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。,未观察到作用水平（no observed effect level，NOEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。,毒作用带,毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。,毒作用带,急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,毒作用带,慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为： Zch= Limac /Limch Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,第四节 安全限值,安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。,第四节 安全限值,安全限值 动物试验外推到人通常有三种基本的方法： 利用不确定系数(安全系数)； 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)， 利用数学模型。,第四节 安全限值,每日容许摄入量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。 最高容许浓度(maximal al