课件：第16章-抗癫痫药与抗惊厥药.ppt

第十六章 抗癫痫药与抗惊厥药 Antiepilepsy Drugs,郑州大学药理学 杨万雷,第一节 抗癫痫药,癫痫（epilepsy）：一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为大脑局部神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。,正常神经元：；调节 每秒1-10次 病 数百次、上千次,癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。 表 现：突发、短暂、反复发作（临床上有运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱，并伴有异常脑电图） 原发性：（病因未明） 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。 脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重（如图所示）,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,癫痫分类：较复杂，尚未一致 一、大发作（癫痫持续状态） 二、小发作 三、精神运动性发作,大发作连续发生，患者持续昏迷称癫痫持续状态，为危重急症。？ 抗癫痫药的作用方式有两种： 1.抑制病灶神经元过度放电。 2.作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散。 作用机制：增强GABA的作用或干扰等离子通道,因为：意识不恢复，伴有高热、脑水肿、酸中毒、电解质紊乱、呼吸循环衰竭等并发症,第二节 常用抗癫痫药 抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,苯妥英钠,苯妥英钠（phenytoin sodium），又名大仑丁，dilantin)：二苯乙内酰脲的钠盐。常用抗癫痫药，1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药。,膜稳定作用：对各种组织的可兴奋膜，包括神经元和心机细胞膜，有稳定作用：是抗、治疗和抗心率的药理作用基础 阻滞Na+通道，减少Na+内流，使用-依赖性 抑制Ca+通道，抑制Ca+内流 ，使用-依赖性 抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。 2. 抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Cl内流增加而出现超极化。,作用机制,临床应用,1.抗癫痫：治疗大发作和部分（局限）性发作的首选药。 IV可用于癫痫持续状态 对小发作无效，有时甚至使病情恶化 2.治疗中枢疼痛综合征：如三叉神经痛坐骨神经和舌咽神经痛，与癫痫有相似发作机制。 3.抗心率失常：有专节讨论。,体内过程,1.口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，用药需个体化。 2.强碱性，刺激性大，不宜IM 3.消除速率与血药浓度有密切关系：低于10时，一级消除；高于此浓度时，零级消除，t0.5延长，且血药浓度与剂量不成比例的迅速升高，易出现毒性反应。由于常用量时血药浓度有较大的个体差异，又受多种因素的影响，故最好TDM给药,不良反应,轻症：眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤。 长期用药：牙龈增生、巨幼细胞性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、偶见肝损害。 定期血常规和肝功能检查。,不良反应及注意： 1、局部刺激 胃肠道反应，静注可致静脉炎（少 用）。 2、齿龈增生 久用常见胶原代谢障碍，引起结缔 组织增生所致。 3、神经系统反应 主要小脑前庭功能障碍（眼球震 颤、眩晕、共济失调等）停药36个月可消退。 4、过敏反应 粒细胞，血小板，再障，肝功能 损害。 5、妊娠禁用（致畸） 药物相互作用： 本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。,卡马西平,卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗪 最初用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代在欧美开始用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。 对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳。 还用于治疗尿崩症,2019/8/23,15,可编辑,作用机制： 与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。 不良反应： 头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。,苯巴比妥和扑米酮,扑米酮（primidone，扑痫酮）：体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。 中枢抑制作用明显，临床少用。,苯巴比妥 苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作、癫痫持续状态疗效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，故不作为首选，不作长期维持用药。在控制癫痫持续状态时，临床上用戊巴比妥钠 扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,乙琥胺（ethosuximide）：失神小发作，首选。 副作用少，虽说疗效不如氯硝西泮、丙戊酸钠,丙戊酸钠:,各种类型都有效。 对失神小发作疗效优于乙琥胺。但肝毒性严重致肝衰竭死亡，临床人仍选用乙琥胺。,苯二氮卓类,地西泮：控制癫痫持续状态的首选药。,（sodium valproate）,氟桂利嗪、抗痫灵、拉莫三嗪、托吡酯,乙琥胺（ethosuximide） 小发作首选药，对其他癫痫无效，主要不良反 应：粒细胞 丙戊酸钠（Sodium Valproate） 属广谱类抗癫痫药，大发作合并小发作时的首选。 机制：抑制GABA代谢，增强GABA功能。不良 反应：可致肝损伤，SGPT，注意查肝功能， 致畸。 苯二氮 类 地西泮 癫痫持久状态首选（iv）。 硝西泮(nitrazepam) 氯硝西泮（clonazepam）,艹,卓,主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选,抗癫痫药物应用的一般原则 一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、 脑电图） 大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 癫痫持续状态 地西泮首选（iv） 精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等 小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。 二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。 四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。 五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,第二节 抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、中枢兴奋药中毒等） 常用药物：巴比妥类、地西洋（iv） 、水合氯醛和 硫酸镁（magnesium sulfate） 特点：给药途径不同，作用不同。 1口服 下泻利胆 泻药（驱虫、排毒），十二指肠胆汁引流 2注射 抗惊厥、降压 主要用于产前子痫等惊厥 机理：Mg+对抗Ca+ 肌松 中枢作用 注意：严格掌握剂量（滴注速度） 严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等） 备用Ca+剂 抢救 3局部外用 50%高渗溶液湿敷 消炎消肿。,抗惊厥药,惊厥（eclampsia）：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。 巴比妥类、水合氯醛、地西泮。,硫酸镁,Mg2+ 特异地竟争Ca+受点，拮抗 Ca+的作用，使肌肉松弛。 过量呼吸抑制、血压骤降死亡。 静注氯化钙拮抗Mg2+作用,OVER,苯妥英纳(phenytoin sodium；又名大仑丁，dilantin) 作用特点： 1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连 续服用的治疗量610天达稳态血浓。 2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度 显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药， 剂量个体化。 3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不 同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习 工作。 4、不影响智力发育。,作用机理： 1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周 神经元、心肌