课件：高泌乳素血症的诊疗规范.ppt

高泌乳素血症诊疗共识,2006年6月 首届北京协和垂体瘤论坛,泌乳素的正常生理（一）,催乳素（PRL）的分泌和调节 由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌 其合成与分泌受下丘脑多巴胺的张力性抑制作用 催乳素的生理功能 PRL是产后乳汁产生和哺乳期所必须的激素,催乳素的正常生理（二）,催乳素的生理变化（一） 昼夜节律：入睡后渐渐升高，早晨醒来前可达到24小时峰值，醒来后下降，下午2点降至一天中谷值 随年龄变化： 刚出生的婴儿高，3个月后逐渐下降，到3个月时降至正常水平 在青春期轻度上升达成人水平 绝经后的第一个18个月内妇女体内的PRL水平逐渐下降50 男性：老年人与年轻人相比平均血清PRL浓度约下降50 月经周期变化 部分妇女在月经周期的中期PRL水平高，而在卵泡期水平低 妊娠期变化 在整个妊娠过程中逐渐上升，到足月时可以上升10倍，超过200ng/ml,催乳素的正常生理（三）,催乳素的生理变化（二） 妊娠期变化 在整个妊娠过程中逐渐上升，到足月时可以上升10倍，超过200ng/ml 产后泌乳过程变化 在产后最初的46周内，基础PRL水平在授乳的妇女持续升高，每次哺乳动作触发垂体PRL的快速释放 在下一个412周，基础PRL水平和刺激状态PRL水平均下降；如果坚持严格的授乳，基础PRL水平会持续升高，并有产后闭经 应激情况下变化 PRL是应激导致的垂体释放激素之一，应激诱导的PRL升高基本上是23倍的上升，持续少于1小时 其他：刺激乳头,高催乳素血症的定义,高催乳素血症是指各种因素引起外周血清催乳素(Prolactin,PRL)水平持续高于正常值的状态 在正常育龄妇女通常认为至少须经二次严格按要求进行测定的血清值均大于25ng/ml30ng/ml 这一定义是依据血清PRL测定值而判断，因此首先需要保证实验室测定技术的准确可靠（具体见附件“血清催乳素水平的测定规范”）,高催乳素血症的流行病学,未经选择的正常人群中约为0.4 计划生育诊所就诊的人群中发生率为5 单纯闭经的患者中约有15 闭经伴有溢乳的患者中约有70,无排卵患者中占15，无排卵伴有溢乳者中占43，无排卵的多囊卵巢患者中占310% 女性不孕不育症患者中催乳素增高占19.5，男性不育症患者高催乳素血症的发生率约为5,高催乳素血症是年轻女性最常见的垂体-下丘脑轴内分泌紊乱。检测人群的不同往往造成高催乳素血症的发生率的报告不尽相同，国外文献报道：,高催乳素血症的流行病学（二）,垂体PRL腺瘤是导致病理性高催乳素血症最常见的原因， 其流行病学特点如下： 垂体腺瘤是常见的颅内功能性肿瘤，约占所有颅内功能性肿瘤的1015 催乳素腺瘤是最常见的垂体腺瘤，约占全部垂体腺瘤的45 催乳素腺瘤多为良性肿瘤，依照大小可分为微腺瘤（10mm)和大腺瘤（10mm) 催乳素腺瘤的年发病率约为610/百万，患病率约为60100/百万 最近的研究表明，催乳素腺瘤总体的患病率可能远不止此而要在此基础上增加35倍,高催乳素血症的原因,多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神类药物、胃复安 多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平 多巴胺转化抑制剂：如阿片肽 多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定）,组胺和组胺受体拮抗剂 单胺氧化酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 性激素类药物 麻醉药 其他：异烟肼、达那唑、促甲状腺激素释放激素,可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类 生理性：前述 药理性：任何影响DA代谢的药物等都可能通过拮抗PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而减弱DA类受体水平的作用，而促进PRL分泌，导致高催乳素血症，但一般都在100ng/ml以下。常见包括：,高催乳素血症的原因,病理性：常见原因包括： 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻，使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除 见于下丘脑或垂体柄病变（常伴有全垂体前叶功能减退）或垂体柄由于外伤或手术而受损，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合症、损伤、手术、精神创伤等 原发性和/或继发性甲状腺功能减退 见于假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎 获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株 见于垂体PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及癌肿之异源PRL分泌 传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用 见于各类胸壁炎症性疾病，如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性级肿瘤性疾病等 PRL肾脏降解受损 见于慢性肾功能衰竭或肝硬化 肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱,高催乳素血症的原因,特发性： 临床上除上述生理性、药物、垂体肿瘤或其他器质性病变所导致的PRL升高，均考虑为特发性高催乳素血症 但对部分伴月经紊乱而PRL高于100ng/ml者，需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能，这些患者随访可发现PRL渐升高，影像学复查出现阳性变化 大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常,诊 断,临床上对于存在提示高催乳素血症的临床表现或在检查其他疾病过程中发现血催乳素水平异常的患者均应怀疑高催乳素血症。高催乳素血症的诊断包括两步： 首先确定诊断存在高催乳素血症 综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症 需要确定病因 通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查排除生理性或者药物性因素导致PRL水平升高、寻找病理性因素 最常见的病因为垂体腺瘤,临床表现,女性 月经量减少、月经稀发、继发或原发性闭经 不孕或习惯性流产 性欲减退 溢乳 体重增加 进行性的骨痛、骨密度减低（见于长期高PRL） 部分可见多毛、脂溢及痤疮,男性 性欲减退 精子数目减少导致不育 女性样乳房发育 阳痿 骨质疏松 垂体前叶腺瘤的压迫症状 头痛 颅神经病（如视野缺损） 垂体功能低下 癫痫发作 脑脊液漏,血PRL异常升高,由于血PRL水平受许多生理因素和应激的影响，因此确诊高PRL有严格的采血要求 安静（休息1小时）、上午1011时采血测定PRL水平升高超过正常 轻度升高的患者需两次重复测定确定 需注意一些临床表现和血PRL水平不一致的情况 PRL水平升高，而没有高PRL血症的临床表现：考虑巨泌乳素血症 检查标本在测定前应该经聚乙二醇（PEG）沉淀可鉴别 临床高PRL症状明显，而实验室检查测定值却很低或正常：考虑PRL水平太高超过了实验室所能测定的范围 需采用倍比稀释的方法重复测定患者的血清PRL水平,病史采集,需要针对性地从高催乳素血症地生理性、病理性和药理性原因（具体见前）这三方面了解病人地有可能相关的病史，包括： 月经史、分娩史、手术史和既往病史 服用抗精神病药物、镇静药、止吐药、胃动力药吗丁啉、抗高血压药或避孕药史 采血时有无应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查等）,实验室检查,根据病史选择进行如下检查以明确是否存在相关的生理性或病理性原因： 妊娠试验 甲状腺功能 肾功能,影像学检查,可疑高催乳素血症的患者均需进行鞍区影像学检查 MRI：首选 特点：对软组织分辨率高，可以多方位成像，在垂体微小腺瘤的检出、鞍区病变的定性和定位诊断、治疗随访等各个方面都明显优于CT，并且无放射线损伤，可以多次重复进行 增强、动态扫描可提高微腺瘤的检出率 CT扫描：无条件行MRI的情况下，考虑使用 特点：软组织分辨率方面不及MRI，常不能显示小的病变，如垂体微腺瘤；但是对于较大病变的诊断，CT可以满足临床的需要；并且CT对显示钙化、骨质结构的改变较MRI更敏感,鞍区影像学检查流程,高催乳素患者,MRI平扫,MRI表现正常,可疑征象,异常征象,常规增强,诊断明确,随诊或动态增强 检查除外微腺瘤,怀疑微腺瘤 做动态增强,诊断明确,了解钙化和骨质 情况做鞍区CT,诊断流程,可疑患者,是否确 实存在 提示高 泌乳素 血症的 临床表 现,重新考量临 床表现，考 虑其他诊断,复查是否 确实存在 PRL升高,病史是 否找到 生理性、 药理性 或病理 性因素,其他实验室 检查以确定 是否存在妊 娠、甲减、 肾功能低下 等原因,MRI / CT,特发性 高PRL 血症， 随访观察,随访监控 症状，定 期复查 PRL水平,停药(不可轻易 停用神经精神 药)4872小时 后PRL，生 理因素不存在 时PRL,存在明确 原因，进行 相应处理,PRL腺瘤 其他鞍区病变,是,是,否,否或 PRL 100ng/ml,阴 性,不明确,不明确,是， 反证 确定,是,阳性,治疗：概述,治疗目标：抑制催乳素分泌、减少乳汁分泌、缩小肿瘤、改善压迫症状以及恢复正常月经、排卵和生育能力 治疗选择 是否需要治疗 存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等表现的患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗 仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察 治疗方案：根据患者表现和需求，综合应用药物、手术、放疗等 多巴胺激动剂是首选的治疗选择 对于药物治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药的患者可选择手术治疗 药物和放射治疗均可用于部分患者手术后的继续治疗,药物治疗,多巴胺激动剂药物治疗指征：所有高PRL血症并且存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等症状的患者(包括垂体PRL腺瘤) 常用药物 溴隐亭（Bromocriptine） 卡麦角林（Cabergoline) 喹高利特（Quinagolide）,药物治疗：溴隐亭,第一个在临床应用于治疗高催乳素血症的多巴胺激动剂，也是国内应用最广泛的治疗药物 用法用量： 从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量(如果反应不大，可在几天内增加到治疗量) 常用剂量为每天2.5mg15mg，分23次服用，大多数病例每天7.5mg已显效(剂量的调整依据是血PRL水平) 达到疗效后可分次减量到维持量，通常每天1.25mg 2.5mg,治疗药物：溴隐亭,不良反应和处理 常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干 多数病例短期内消失 由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量 大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常 少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至导致短暂性意识丧失 开始服药时不要做那些可使血压下降的活动，如热水淋浴或泡澡 个别病例发现腹膜后纤维化，是否与药物使用相关尚不明确,药物治疗：溴隐亭,临床效果： 在7090%病例效果满意 表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体肿瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、教正男性不育 约10的患者对溴隐亭不敏感、疗效不满意或不能耐受治疗剂量的溴隐亭，可更换其他药物或手术治疗。其中： PRL大腺瘤治疗后血PRL正常而垂体大腺瘤不缩小，应重新审视诊断是否为非PRL腺瘤或混合性垂体腺瘤，考虑手术治疗 治疗前有视野缺损的患者，每周查2次视野，如有效治疗2周内可改善。对视野缺损无改善或只有部分改善的应在溴隐亭治疗后13周内复查MRI，以决定是否需要手术治疗缓解视交叉压迫,药物治疗：溴隐亭,溴隐亭敏感试验： 对使用溴隐亭的疗效有预测价值，可作为是否采用多巴胺激动剂治疗的参考 维持和停药： 维持：溴隐亭治疗PRL腺瘤的使肿瘤可逆性的萎缩，并不能消除肿瘤细胞，停止治疗后重新出现血PRL水平升高和垂体腺瘤增大，因此需要长期维持治疗 停药：小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失的病例5年后可试行停药，若停药后血PRL水平又升高者，仍需长期用药,药物治疗：其他药物,卡麦角林和喹高利特 特点：高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少，作用时间更长 疗效：溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果仍不满意)或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改用新型多巴胺激动剂仍有50以上有效 用法用量 卡麦角林：常用剂量0.52.0mg，每周12次 患者顺应性较溴隐亭更好 喹高利特：75ug300ug，每天1次 目前国内市场上没有供应,药物治疗长期随访,所有经药物治疗达到治疗目的的患者均需要进行长期监测 监测项目包括：临床情况、血清PRL水平以及影像学检查 临床情况：包括症状变化和药物不良反应 出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRL 血清催乳素水平 监测以寻找控制PRL水平正常的最小有效剂量 剂量稳定后每年监测12次 MRI/CT 血清催乳素水平维持正常的情况下，没有必要频繁复查 大腺瘤患者可酌情复查 在适当药物治疗的基础上，仍然出现血PRL水平升高、症状增多、眼科和神经外科的鞍区占位压迫表现时，应及早复查,外科治疗,适应症：药物治疗效果不好、不能耐受药物治疗的患者可考虑外科治疗 药物治疗失败的原因与肿瘤囊性变、出血或肿瘤缺乏多巴胺受体有关 肿瘤突然出血可能导致急性垂体卒中，为一种少见的神经外科急症，可能需要外科手术治疗 一些伴有精神症状的垂体腺瘤患者，若多巴胺激动剂治疗会加重期精神症状时也应该考虑手术,外科治疗后的随访和处理,任何垂体手术后，均需要进行全面的垂体功能评估 存在垂体功能低下的患者，需要给予相应的内分泌激素替代治疗 手术后存在肿瘤残留的患者，仍需要采用药物或放射治疗,放射治疗,放射治疗的低位 与其他类型的垂体腺瘤相比，催乳素腺瘤需要进行普通放射治疗的病例愈来愈少 随着立体定向放射外科(-刀、-刀、质子射线)的发展，文献中对部分选择性的催乳素腺瘤患者采用立体定向放射治疗的报告日渐增多 放射治疗主要使用于： 大的侵袭性肿瘤、术后残余或复发的肿瘤 药物治疗无效或不能耐受药物治疗的副作用的患者 有手术禁忌或拒绝手术的患者，以及部分不愿长期服药的患者,放射治疗,放射治疗的方法 分次放射治疗(包括普通放疗、适形放疗、调强适形放疗IMRI)：因照射野相对较大，易出现迟发性垂体功能低下等并发症，目前仅用于有广泛侵袭的肿瘤术后的治疗 立体定向放射外科：适用于边界清晰的中小型肿瘤。肿瘤与视交叉之间的距离最好大于23mm，一次性治疗剂量可能需达到1830Gy 注意：多巴胺激动剂可能具有放射保护作用，因此，建议在治疗催乳素腺瘤的同时最好停用多巴胺激动剂治疗,放射治疗,疗效评价 肿瘤局部控制率较高，而PRL恢复至正常水平则较为缓慢 文献报告，即使采用立体定向放射外科治疗后，2年后也仅有2529%的患者PRL恢复正常，其余患者可能需要更长时间随风南个或需加用药物治疗 并发症 垂体功能低下：分次放射治疗后210年，约有12100的患者出现垂体功能低下 视力障碍或放射性颞叶坏死：12的患者 垂体功能受损的患者可能影响生育,妊娠相关处理,基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内 PRL腺瘤患者多巴胺激动剂应采取口服避孕药意外的避孕措施 由于溴隐亭的安全性已经确立，而卡麦角林的资料比较少，对于有妊娠要求的女性基本上选用溴隐亭 微腺瘤的患者 应在明确妊娠后停用溴隐亭，因为肿瘤增大的风险较小 停药后应定期测定学PRL水平和视野检查 当患者血PRL水平显著超过治疗前的PRL水平时，要密切监测血PRL及增加视野检查密度 一旦发现视野缺损或海绵窦综合症，立即加用溴隐亭可望在1周内改善缓解。若不见好转，应考虑手术治疗,妊娠相关处理,大腺瘤妇女 需在溴隐亭治疗PRL腺瘤缩小后方可允许怀孕 目前没有明确的最好治疗方法，在清楚的讨论了多种治疗方案并记录之后，病人必须做出高度个体化的选择。 可选择方案包括（一） 在整个孕期应持续给予溴隐亭 只用溴隐亭时认识可以导致2025的人出现临床上严重的肿瘤增大 关于持续用溴隐亭治疗对发育中的胎儿影响的资料还很少，使用这种治疗不可能不加以谨慎 服用溴隐亭的妇女发现已经妊娠，并且妊娠已经较长时间，现有的资料可以确定没有理由建议治疗性流产,妊娠相关处理,大腺瘤妇女 可选择的治疗方案（二） 在妊娠前作经蝶鞍的手术缩小肿瘤的体积 该方法能够极大的降低严重肿瘤增大的风险 但是存在导致垂体功能低下的风险，手术之后仍有妊娠过程中出现明显肿瘤增大的病例，在手术减小肿瘤体积之后，仍需要溴隐亭恢复正常的PRL水平和排卵 妊娠前的放疗（随后用溴隐亭） 尽管可将肿瘤增大的危险率降到只有4.5 但放疗很少能够治愈，还可以导致长期的垂体功能低下，所以这种治疗方法的可接受性较小，不建议使用,妊娠相关处理,妊娠期监测 所有垂体催乳素腺瘤合并妊娠的患者，在妊娠期需每2个月评估一次血PRL水平和视野 假如在妊娠期间，发生显著的PRL水平升高、视野改变时，再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害可能比手术小 尽管这个手术不增加先天畸形的危险，但妊娠过程中的任何手术导致早孕期流产发生率上升1.5倍、中孕期上升5倍。因此再