课件：第七节影响单基因.ppt

第七节 影响单基因遗传病分析的因素,。,上面介绍了单基因疾病遗传的几种主要遗传方式及特点。理论上，各种单基因遗传的性状在群体中呈现出各自的分布规律。对于一种遗传性疾病，通过多个家系的调查和系谱分析，即可对该疾病的遗传方式做出初步估计，也可预测家系中子女的发病风险。但某些突变基因性状的遗传存在着不符合孟德尔式遗传的例外情况，这是由于受到遗传背景或环境因素的影响所致。,一、不完全显性遗传,不完全显性（incomplete dominance）也称为半显性（semi-dominance）遗传，它是杂合子Aa的表型介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa表型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。 例如人类对苯硫脲（PTC）的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。苯硫脲是一种白色结晶状物质，因含有N-C=S基因而有苦涩味。有人能尝出其苦味，称PTC尝味者；有些人不能尝出其苦味，叫PTC味盲者。在我国汉族居民中，味盲者约占1/10。,二、共显性遗传,共显性（codominance）是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都完全表现出来。例如人类的ABO血型系统（ABO blood group）（MIM 110300）、MN血型系统（MN blood group）（MIM 111300）和组织相容性抗原等都属于这种遗传方式。,ABO血型是一组复等位基因（IA、IB和i）所控制的，定位于9q34。复等位基因（multiple alleles）来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。,三、延迟显性,带有显性致病基因的杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因并不表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，称为延迟显性（delayed dominance）。 例如Huntington舞蹈病 常于3040岁间发病，但也有在10岁以前和60岁以后发病的病例，属于延迟显性的一个例子。脊髓小脑性共济失调型是另一种比较常见的延迟显性遗传病。,亨延顿病（Huntington舞蹈病）是一种常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病，可发生于所有人种，白种人发病率最高，我国较少见，本病临床特点是好发于30-50岁，5%-10%患者发病于儿童和青少年，10%在老年，绝大多数有阳性家族史，起病隐袭，缓慢进行性加重，主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动、精神症状和进行性痴呆，脑电图可有弥漫性异常，头颅CT或MRI科显示大脑皮质和尾状核萎缩。,四、不规则显性遗传,不规则显性（irregular dominance）遗传是杂合子（Aa）的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传（skipped generation）的现象。换而言之，在具有某一显性基因的个体中，并不是每一个杂合子个体都能表现出该显性基因所控制的性状。这些不表现出显性性状的个体称为顿挫型（forme fruste），他们本身虽然不表现出显性性状，但却可以把显性等位基因传递下去，使后代具有该显性性状。,例如，多指（趾）症A型（MIM174200）就是不规则显性的典型例子，图1为一个多指（趾）症A型的系谱，从系谱上下代的分析可知3为顿挫型个体，这涉及一个外显率的问题。 外显率（penetrance）是在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分比。如图2的家系中具有致病基因的个体数为5人，而实际具有多指（趾）表型为4人，据此推测多指（趾）症A型致病基因的外显率为4/5100%80%。外显率等于100%时称为完全外显（complete penetrance），低于100%时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。当然一个基因的外显率不是绝对不变的，而是随着观察者所定观察标准的不同而变化。上述的多指（趾）症A型致病基因的外显率是以肉眼观察指（趾）的异常与否为标准的。若辅以X线检查，就可发现肉眼认为不外显的“正常人”也有骨骼的异常，若以此为标准，则多指（趾）症A型致病基因的外显率将有所提高。,五、表现度,表现度（expressivity）是在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。 例如常染色体显性遗传的成骨不全型（MIM 166200），主要症状有多发性骨折、蓝色巩膜、传导性或混合性耳聋。由于表现度的不同，轻症患者只表现出蓝色巩膜；重症患者可表现出早发、频发的骨折，耳聋和牙本质发育不全等症状。在一个家庭中即可看到受累器官的差异及严重程度的不同，称为表现度不一致。 多指（趾）症A型也是一种常染色体显性遗传病，不同的杂合子（Aa）患者可以表现为多指（趾）的数目不同，或多出指（趾）的长短程度不同。而这些差异既可出现在不同个体身上，也可出现在同一个体的不同部位。 表现度与外显率是两个不同的概念，其根本的区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。,六、基因的多效性,基因的多效性（pleiotropy）是一个基因可以决定或影响多个性状。 在生物个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的方式，从而决定性状的形成。因此，一个基因的改变可能直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状发生相应改变。,2019/8/20,18,可编辑,例如，Marfan综合征是一种全身性结缔组织病，患者既有身材瘦高、四肢细长、手足关节松弛、指（趾）纤细呈蜘蛛指（趾）样等骨骼系统异常，晶状体脱位、近视等症状，还有二尖瓣功能障碍、主动脉扩张、主动脉瘤等心血管系统畸形。造成基因多效性的原因.,从两个方面进行分析:,一是基因通过转录和翻译形成的产物（蛋白质或酶）直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应，如半乳糖血症型由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏导致的智力发育不全等神经系统异常，黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，以及白内障等症状； 二是在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应，例如镰状细胞贫血由于存在异常血红蛋白（HbS）产生镰状红细胞，进而使血液黏滞度增加、局部血流停滞、各组织器官的血管梗塞、组织坏死等各种临床表现，这些都属于基因的次级效应，是基因多效性的另一原因。,七、遗传异质性,与基因多效性相反，遗传异质性（genetic heterogeneity）是一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。遗传异质性又可分为基因座异质性和等位基因异质性。 基因座异质性是指同一遗传病是由不同基因座的突变引起的，例如智力低下，即可能是常染色体隐性遗传的半乳糖血症、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆的致病基因所致，也可能是由X连锁的脆性X综合征的致病基因所致。 等位基因异质性是同一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的，例如，dystrophin基因的不同改变，既可能引起症状严重的Duchenne肌营养不良（MIM 310200） ，也可能引起症状较轻的Becker肌营养不良（MIM 300376）。,黑朦性痴呆,Duchenne肌营养不良（MIM 310200）,八、同一基因可产生显性或隐性突变,现在已经发现许多同一基因的不同突变引起显性或隐性遗传病的病例。 如定位于11p15.5的珠蛋白基因127位密码子的突变使链的127位氨基酸从正常的谷氨酰胺变成了脯氨酸，从而形成Hb Houston（MIM 141900. 0319），导致+-Houston-地中海贫血，其遗传方式为常染色体显性；珠蛋白基因26位密码子的突变，则使链的26位氨基酸从正常的谷氨酸变成了赖氨酸，形成Hb E（MIM 141900. 0071），导致+-E-地中海贫血，其遗传方式为常染色体隐性。类似的例子还有许多。,+-E-地中海贫血,九、遗传早现,遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传过程中，发病年龄逐代提前和/或病情严重程度逐代增加的现象。 例如，脊髓小脑性共济失调型 是一种常染色体显性遗传病，本病多在3040岁发病，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、吞咽困难、上肢共济失调、摇头和舞蹈样动作等。由图可见:,脊髓小脑性共济失调型,十、遗传印记,越来越多的研究显示一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当它们发生相同的改变时，所形成的表型却不同，这种现象称为遗传印记（genetic imprinting），也称基因组印记（genomic imprinting）或亲代印记（parental imprinting）。 由于印记效应，一些单基因遗传病的表现度和外显率也会受到突变基因亲代来源的影响。例如Huntington病的致病基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样；如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前。这种由于遗传印记导致发病年龄提前的父源效应会持续存在于一个个体的一生中，但这不是一种突变，也不是永久性的改变。在下一代配子形成时，旧的印记将被消除并根据个体本身的性别产生新的印记，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性的后代的发病年龄不会提前。 其他一些疾病，如脊髓小脑性共济失调型 的印记效应与Huntington病相类似，而强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等疾病正好相反，经母亲传递的患者发病年龄提前或是病情加重。,Huntington病,十一、从性遗传,从性遗传（sex-influenced inheritance）是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 例如，秃顶（MIM 109200）是常染色体显性遗传，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发。一般35岁左右开始出现秃顶，而且男性秃顶明显多于女性，这是由于只有女性纯合子（AA）才会表现出秃顶的症状，女性杂合子（Aa）仅表现为头发稀疏而不会表现秃顶症状。出现这种情况是因为秃顶的发生除了秃顶基因的作用，还要受到体内雄性激素水平的影响。,十二、限性遗传,限性遗传（sex-limited inheritance）是指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由于男女性在解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。 如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。,十三、X染色体失活,Lyon假说认为女性的两条X染色体在胚胎发育早期就有一条随机失活，即为X染色体失活（X-chromosome inactivation，lyonization），因此女性体细胞的两条X染色体只有一条在遗传上是有活性的。平均说来，女性一半细胞表现父源染色体，另一半细胞表现母源染色体。如 一女性为X连锁杂合子，预期半数体细胞中是带有突变基因的X染色体失活，细胞是正常的； 另外半数体细胞是带有正常基因的X染色体失活，细胞将为突变型。 这就是X连锁显性遗传病中，女性杂合子患者的病症较男性患者轻的原因；另外在X连锁隐性遗传病中，Lyon化可导致女性杂合子体细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而使女性杂合子表现出或轻或重的临床症状，这种现象称为显示杂合子（manifesting heterozygote）。,十四、拟表型,由于