课件：单抗在人体内的应用.ppt

单克隆抗体在人体内的应用,主要内容 历史回顾及现状 肿瘤治疗 免疫系统相关疾病的治疗 在人体内的应用 器官移植 其它 我国单克隆抗体药物的研究,单抗药物的历史回顾及现状,抗体被用于治疗可追溯到19世纪90年代的血清治疗，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。但目前随着纯化技术的改进和人血清来源制品的使用，多克隆抗体仍用于一些疾病的治疗和预防，但以仅限于很小的范围。,单抗在人体内治疗上的应用发展缓慢，主要原因是： 、鼠源性单抗应用于人类有较强的免疫原性，诱发产生人抗小鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA)反应；,、鼠单抗通常不能有效地激活人体的生物效应功能，如补体依赖的细胞毒（）及抗体依赖的细胞毒（）作用。,单抗药物的历史回顾及现状,单抗药物的历史回顾及现状,减少或避免HAMA反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源性抗体。 鼠单抗人源化（嵌合抗体，改型抗体，镶面抗体）、抗体库技术及转基因小鼠技术成为人源化和人源性抗体制备的三大主要技术，在治疗性抗体的研制中起到关键作用。,表1 FDA批准上市的治疗性人源化抗体,一、肿瘤治疗,已上市的单抗 Herceptin(trastuzumab，曲妥珠单抗 )由Genentech公司生产，商品名为赫赛汀。 人源化IgG1单抗，其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2(HER一2)。 1998年9月被FDA批准上市，用于转移性乳腺癌的治疗，与化疗药物paclitaxel联合作为一线治疗，单药作为二线和三线治疗。另据Bucbler等报道，Herceptin还可用于胰腺癌的治疗， 体内外试验已证明，Herceptin对与高表达HER一2抗原的胰腺癌细胞有抑制生长作用。,已上市的单抗,Rituxan(Rituximab,Mabthera，利妥昔单抗 )，Genentech公司生产,商品名为美罗华。 IgG1人-鼠嵌合抗体，靶向抗原为CD20 。 是1997年第一个被美国FDA批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体，最初被用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤， 总有效率达60%，现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。 是抗癌市场上取得商业化成功的第一只单抗产品。,已上市的单抗,Campath(alemtuzumab)由Millennium 和 ILEX Partners公司生产，是一个由大鼠抗CD52抗体Campath一Ig经CDR移植改造成的人源化抗体，靶向抗原是在大多数正常和恶性成熟淋巴细胞膜表面高表达的CD52抗原。 2001年5月7日美国FDA正式批准其上市，用于传统治疗无效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。 同年7月12日又获得欧洲医药产品评价机构（EMEA）批准在欧洲上市，是第1个用于治疗CLL的单抗。,已上市的单抗,Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)由Wyeth一Ay-erst公司生产，是人源化抗CD33单抗与抗肿瘤抗生素cali-cheamicin的偶联物。 2000年5月18日美国FDA批准上市。 本品含有约98.3%人源氨基酸序列，CDR区来自抗CD33抗原鼠源性抗体。抗体通过双功能连接物连接在N一乙酞一r一calicheamicin上。其适应症为复发性急性髓样白血病(AML)的老年患者(60岁以上).,已上市的单抗,瑞士罗氏（Roche）制药的贝伐珠单抗（Bevacizu-mab，商品名Avastin安维汀）是一种重组人源化单克隆抗体，于年获批准，最初用于治疗转移性结肠癌，可抑制血管内皮生长因子（VEGF），现用于治疗各类转移性癌症。是美国第一个获批上市的抑制肿瘤血管生成的药. 年月获我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准 。,2019/8/20,13,可编辑,二 、免疫系统相关疾病的治疗,已上市的抗体 Remicade ，由Centocor公司生产，在1998年8月24日获得FDA批准用于炎症性肠病后，在1999年11月10日又获批准用于类风湿关节炎； 2000年12月29日再获FDA批准与氨甲喋呤合用用于治疗类风湿关节炎病人关节的结构性损伤； 其靶向抗原为a 肿瘤坏死因子 ,为人鼠嵌合抗体。,已上市的单抗,2003年6月，FDA最新批准Xolair(Genenteeh公司)上市，它是靶向为肥大细胞与嗜碱粒细胞表面IgE受体的人源化单抗，可以阻断IgE与其受体的结合从而限制过敏反应介质的释放程度，用于治疗成人及12岁以上青春期中、重度哮喘患者。,已上市的抗体,2009年9月25日，FDA批准强生公司治疗中重度银屑病的Steara上市。该药是强生公司近年批准上市的最具新颖性药物的代表，属于单克隆抗体制剂，可靶向作用于细胞因子白细胞介素-12和白介素-23,治疗中-重度牛皮癣。,已上市的单抗,由英国ambridge Antibody Technology(CAT)与美国雅培制药公司联合研制的肿瘤坏死因子（TNF）-全人单克隆抗体阿达木单抗（修美乐）于年首次在美国上市。用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎和克罗恩病。 年月日在中国上市。,三、器官移植,已上市的单抗 1986年，美国FDA批准抗CD3鼠单抗OKT3作为第一线药物或激素治疗无效的肾移植排斥病人，改善了许多病人移植肾的存活。,已上市的单抗,1997年12月FDA批准Zenapax(daclizumab，PDL公司生产)上市。靶向为CD25抗原的人源化单抗，是第1个无严重不良反应的免疫抑制剂。适应症为预防无高度免疫的同种异体肾移植患者的器官排斥反应，与包括环抱素和皮质类固醇的免疫抑制剂方案合用。 Novartis Pharm生产的 Simulect于1998年经FDA批准上市，为人-鼠嵌合抗体，靶向抗原为CD25，用于移植排斥反应治疗。,四、其他疾病,1994年，FDA批准了第一个用于治疗心血管疾病的单抗Reopro上市； 1998年，FDA批准靶向呼吸道合胞病毒(RSVF) 蛋白A抗原表位的Synagis(Palivizumab，Med Immune公司)用于治疗婴幼儿严重下呼吸道合胞病毒(RSV)感染。,我国单克隆抗体药物的研究 到年，我国批准的诊断性单抗有31个，已有7个治疗性单抗产品获准在我国上市应用，其中为国外进口产品的是：,鼠源性抗人T淋巴细胞CD3单抗莫罗莫那-CD3 (Muromonab-CD3)，是最早从国外引进的单抗，用于抑制排斥反应。 罗氏（Roche）公司的利妥昔单抗注射液（Rituximab），用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤 。 罗氏（Roche）公司及基因工程技术公司（Genentech）曲妥珠单抗（Herceptin赫赛汀Trastuzumab)，用于治疗乳腺癌。 诺华制药的巴利昔单抗注射液，用于临床各种器官移植的抗排斥治疗，尤其是在对肾移植后急性排斥反应的治疗。,我国自行开发的批准上市的治疗性抗体药物有个，分别是：, 武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体），也是最早批准上市的国内自行研制的抗体，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应； 东莞宏远逸士生物技术药业有限公司的抗人IL（白细胞介素）-8单克隆抗体乳膏（恩博克乳膏） ，用于牛皮癣的治疗； 上海美恩生物技术有限公司开发的碘131I人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液