课件：传出神经系统药理.ppt

传出神经系统药理概论,一、传出神经系统的解剖 运动神经 交感神经 植物神经 副交感神经 药物主要在突触部位影响递质和受体起作用,传出神经系统药理概论,二、递质Transmitter 乙酰胆碱 Acetylcholine Ach 去甲肾上腺素 Noradrenaline NA Norepinephrine NE,传出神经系统药理概论,三、传出神经系统按递质分类 1.去甲肾上腺素能神经 2.胆碱能神经,传出神经系统药理概论,胆碱能神经 兴奋时末梢释放Ach 包括：极少数交感神经节后纤维 副交感神经节后纤维 交感和副交感神经节前纤维 运动神经纤维,传出神经系统药理概论,去甲肾上腺素能神经 兴奋时末梢释放NA 包括绝大多数交感神经节后纤维,去甲肾上腺素,乙酰胆碱,传出神经系统药理概论,四、受体Receptor 1.胆碱受体 选择性和Ach结合 毒蕈碱型 M受体：心脏、平滑肌、腺体等 M1受体：神经组织和腺体细胞 M2受体：心脏组织 M3受体：平滑肌和腺体细胞 烟碱型N受体 NN（N1）受体：神经节 NM（ N2）受体：骨骼肌,传出神经系统药理概论,2 肾上腺素受体 选择性和去甲肾上腺素或肾上腺素结合 受体 1 受体 血管和内脏平滑肌 2受体 突触前膜 受体 1受体 心脏 2受体 支气管、 血管平滑肌，骨骼肌 3受体 脂肪组织,传出神经系统药理概论,受体的效应 M受体： 心脏抑制，血管扩张 内脏平滑肌收缩 瞳孔缩小 腺体分泌增加 NN受体：交感、副交感神经节兴奋 NM受体：骨骼肌收缩,传出神经系统药理概论,受体： 皮肤粘膜、内脏血管收缩 1受体： 心脏功能增强 2受体： 支气管平滑肌扩张 血管扩张 骨骼肌收缩 3受体： 脂肪分解,传出神经系统药理概论,传出神经系统药理概论,五、传出神经系统药物作用方式 1 直接作用于受体 激动药：产生拟似作用 阻断药或拮抗药：作用相反 2 影响递质 影响递质生物合成 密胆碱（Ach合成）、甲基酪氨酸（NA合成） 影响递质释放 麻黄碱（NA释放）、碳酸锂（NA释放） 影响递质生物转化 新斯的明（抑制胆碱酯酶） 影响递质转运、储存 丙咪嗪（阻断摄取-1）、利血平（阻断囊泡摄取）,胆碱受体激动药,第一节 直接激动胆碱受体药 一、M受体激动药,。,毛果芸香碱,一、药理作用 毛果芸香碱（Pilocarpine）又名匹鲁卡品，选择性直接激动M受体，产生M样作用，其中对腺体、眼作用强。 1 对腺体作用 吸收后表现分泌增加,毛果芸香碱,2 对眼作用 1）缩瞳 2）降低眼内压 3）调节痉挛，近视清楚，远视模糊,M受体激动药-毛果芸香碱,毛果芸香碱,二、临床应用 1 青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼 2 虹膜炎 和扩瞳药交替应用，防止虹 膜和晶状体粘连 3 阿托品中毒解救,三、不良反应 滴眼时应压迫内眦部避免吸收。药物吸收后的不良反应有流涎、流泪、流涕、流汗、呼吸道分泌增加；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；胸闷、气紧、呼吸困难等，可用胆碱受体阻断药阿托品治疗。,二、M、N受体激动药 乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach） 药理作用 1 M样作用 心血管系统抑制 内脏平滑肌兴奋 瞳孔缩小、眼压降低、调节痉挛 腺体分泌增加,2 N样作用 神经节兴奋 骨骼肌兴奋 表现： 心血管系统兴奋(交感节占优势) 内脏平滑肌兴奋(付交感节占优势) 腺体分泌增加(付交感节占优势) 骨骼肌兴奋,临床应用 乙酰胆碱无临床实用价值。本类药中醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱因不易被胆碱酯酶水解，故可用于术后腹气胀尿潴留、口腔粘膜干燥症及滴眼治疗青光眼。,三、N受体激动药 烟碱（Nicotine，尼古丁） 对N受体作用呈双相性，无临床实用价值，仅有毒理学意义。,第二节 间接激动胆碱受体药 抗胆碱酯酶（AChE）药（胆碱酯酶抑制药） 根据酶-药物复合物稳定性分两类 一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明 毒扁豆碱 二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,乙酰胆碱+胆碱酯酶 乙酰胆碱-胆碱酯酶复合物 胆碱+乙酰化胆碱酯酶 乙酸+胆碱酯酶,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明+胆碱酯酶 新斯的明-胆碱酯酶复合物 三羟苯三甲铵+二甲胺基甲酰化胆碱酯酶 二甲胺基甲酸+胆碱酯酶,新斯的明Neostigmine,一、体内过程 为季铵类，口服吸收少而不规则，口服剂量为皮下注射剂量10倍；不易通过血脑屏障、角膜 二、作用机制 可逆性抑制AchE表现出M样和N样作用,新斯的明Neostigmine,三、作用及应用 1 兴奋骨骼肌 抑制AchE，使Ach蓄积 直接激动骨骼肌终板上NM受体 促进运动神经末梢释放Ach * 治疗重症肌无力 一般可口服，严重或紧急可皮下或肌肉注射,新斯的明Neostigmine,2兴奋胃肠及膀胱平滑肌 * 治疗术后腹气胀和尿潴留 3 减慢心室频率 * 治疗阵发性室上性心动过速 4 其他：用于非除极化型肌松药过量和 缓解阿托品等抗胆碱药中毒的外周症状， 也可用于青光眼治疗,新斯的明Neostigmine,四、不良反应 治疗量副作用少 中毒量可引起胆碱能危象（肌无力症状加重） 禁忌症：哮喘、房室传导阻滞、机械性肠梗阻、尿路梗阻,毒扁豆碱Physostigmine,作用与机制同新斯的明，但因是叔胺类化合物，易跨膜转运，吸收毒性大，故除解救抗胆碱药中毒外，不作全身应用，主要用于滴眼治疗青光眼，作用比毛果芸香碱强、快、持久，可致睫状肌强烈收缩，引起头痛、眼睑抽搐。,本类药还可用于老年痴呆症（阿尔茨海默病），用于临床的有他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏、石杉碱甲，还有敌百虫（难逆性抗胆碱酯酶药），能改善和提高认知能力，有一定疗效。,二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,有机磷酸酯中毒及解救,一、有机磷酸酯化学,二、中毒机制,有机磷酸酯类+胆碱酯酶 有机磷酸酯-胆碱酯酶复合物 磷酰化胆碱酯酶 磷酸+胆碱酯酶,三、中毒途径 非职业中毒 口服 职业中毒 吸入,四、中毒表现 M样症状：眼、腺体、平滑肌表现为主 N样症状：激动NN受体 全部植物神经兴奋 激动NM受体 肌肉震颤 中枢症状： 先兴奋后抑制,五、病情分级（国家标准）,简易 评分法,轻度中毒 13分 中度中毒 47分 重度中毒 811分,六、解救原则 迅速清除未吸收毒物 冲洗皮肤、洗胃、导泻 及早使用特效解毒药 联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶复活药 对症处理,胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是指能使有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物 目前常用的药物有 氯解磷定（Pralidoxime PAM-Cl） 碘解磷定（Pralidoxime iodide PAM）,胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药,一、解救疗效 对不同有机磷酸酯类中毒的疗效存在差异，对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷疗效好，对敌百虫、敌敌畏疗效稍差，对乐果无效。解除N样症状显著，迅速制止肌肉震颤；解除M样症状差；还能解除部分中枢神经系统症状。 二、应用原则 早期、足量、重复用药。根据中毒程度确定首次剂量（氯解磷定）：轻度中毒0.51g,中度中毒11.5g,重度中毒1.52g,静注或肌注，每隔12小时重复给药,但每日总量不宜超过8g,症状消失,病情稳定48小时后停药。,胆碱酯酶复活药,三、作用机制 1 复活胆碱酯酶 2 与游离的有机磷酸酯类结合,作用机制,1有机磷酸酯类+胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 磷酰化解磷定 + + 解磷定 复活的胆碱酯酶 2 解磷定 +有机磷酸酯类 磷酰化解磷定,四、不良反应 1 局部刺激性（碘解磷定） 2 静脉注射过快（500mg/分钟）可出现头痛、乏力、眩晕、视力模糊、复视、恶心、心动过速 3 剂量过大（8g/24小时）反可抑制胆碱酯酶，神经-肌肉传导阻滞,胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药（Cholinoceptor blocking drugs）是一类与胆碱受体结合而本身不产生拟胆碱作用，却能妨碍胆碱能神经递质或胆碱受体激动药与受体结合，从而产生抗胆碱作用的药物。 依受体选择性不同可分为两类,胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱,阿托品（Atropine）,一、体内过程 口服吸收良好,1小时血药浓度达峰值，作用维持3-4小时（对眼作用可维持数日）；肌内注射15-20分钟达峰值。 分布广泛，可通过血脑屏障。 1/3以原形肾排泄，2/3水解并和葡萄糖醛酸结合排泄；半衰期为24小时。,M胆碱受体阻断药-阿托品,二、药理作用及应用 竞争性、非选择性阻断M受体 大剂量也有阻断NN受体（神经节）的作用 随着剂量的增加依次出现的作用： 腺体分泌减少、瞳孔扩大、心率加快、内脏平滑肌松弛、胃液分泌减少、中枢神经兴奋,M胆碱受体阻断药-阿托品,1 腺体分泌减少 唾液腺、汗腺 最敏感 泪腺、呼吸道腺体 其次 胃液分泌减少，胃酸影响不大 应用：流涎、盗汗、麻醉前给药,M胆碱受体阻断药-阿托品,2 对眼作用 扩瞳 阻断瞳孔括约肌M受体而使其松弛， 开大肌相对占优势 升高眼压 虹膜角间隙变窄，房水回流受阻 调节麻痹 阻断睫状肌M受体而松弛，悬韧 带拉紧，晶状体屈光度降低，因而近视模糊， 远视清楚 应用：虹膜睫状体炎 检查眼底 验光,M胆碱受体阻断药-阿托品,3 对心血管作用 心脏作用 0.5mg 短暂且不显著的心率减慢(阻断突触前膜M1受体) 1-2mg 心率加快(阻断窦房结M2受体)，心率加快程度与迷走张力有关 应用 迷走神经兴奋所致的缓慢型心律失常,M胆碱受体阻断药-阿托品,对血管和血压的影响 治疗量 无影响 大剂量 血管扩张(与阻断M无关)，可能机制直接扩张血管代偿反应 应用 用于感染性休克,M胆碱受体阻断药-阿托品,4 松弛内脏平滑肌 特点：有一定选择性 胃肠、逼尿肌、胆管和输尿管、子宫平滑肌 和功能状态有关 过度活动或痉挛状态松弛作用明显 应用：胃肠绞痛、遗尿症、膀胱刺激症、 胆绞痛、肾绞痛（加用度冷丁） 5 兴奋中枢神经系统 中毒剂量可致谵妄、幻觉、惊厥,M胆碱受体阻断药-阿托品,6 拮抗Ach 应用：抢救有机磷中毒 用药原则：早期、足量、反复用药，达到阿托品化后减量维持 用法：一般根据中毒程度确定首次剂量：轻度中毒25mg，中度中毒510mg，重度中毒1020mg，以后每隔1020分钟注射半量，直至阿托品化，再减量维持（如每隔24小时注射12mg）2448小时。,阿托品化 瞳孔较前扩大、颜面潮红、皮肤粘膜干燥、轻度躁动不安、心率加快（100-120次/分）、体温升高（39）、肺部罗音明显减少或消失。,M胆碱受体阻断药-阿托品,三、不良反应 治疗量常见不良反应有口干、视力模糊、畏光、皮肤干燥、潮红、心悸、体温升高、排尿困难等 过量中毒 时上述症状加重，还可出现谵妄、幻觉、惊厥等，可用毛果芸香碱、毒扁豆碱对抗，但抢救有机磷中毒时出现的阿托品中毒禁用抗胆碱酯酶药。阿托品的最低致死量，成人为80130mg，儿童约为10mg 禁忌症 青光眼 前列腺肥大,M胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药,阿托品的合成代用品 扩瞳药 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品 解痉药 季铵类：异丙托溴胺（异丙托品） 治疗老年性哮喘最有效 。丙胺太林（普鲁本辛） 用于溃疡病及胃肠道、泌尿道痉挛 。 叔胺类：贝那替秦（胃复康） 适用于兼有焦虑症的溃疡病人。苯海索（安坦）用于帕金森病。,N胆碱受体阻断药,NN受体阻断药 神经节阻断药 NM受体阻断药 骨骼肌松弛药 和神经肌肉接头处运动终板上受体结合，阻断神经冲动向肌肉传递，导致骨骼肌松弛。依据作用机制分为两类： 非除极化型和除极化型,肾上腺素受体激动药 （拟肾上腺素药）,为一类化学结构（胺类）和药理作用与肾上腺素相似的药物。因其作用和交感神经兴奋的效应相似，故又称为拟交感胺。根据对受体选择性不同可分为三类,肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药,共性 1 基本结构为苯乙胺 2 作用主要表现在心血管方面 3 通过再摄取、MAO、COMT破坏消除 MAO 单胺氧化酶 COMT 儿茶酚氧位甲基转移酶 4 主要用于休克、心脏骤停、支气管哮喘,肾上腺素受体激动药,受体激动药 去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA）,人工合成，化学性质不稳定，口服易破坏，皮下或肌内注射可致局部组织缺血坏死,必需静脉滴注，在体内被摄取和COMT、MAO破坏 一、药理作用 主要激动受体，对1受体作用弱，对2受体几无作用 1 收缩血管 冠脉以外全身血管均收缩 2 兴奋心脏 但心率减慢 、心排出量不变或下降 3 升高血压 收缩压和舒张压，脉压 4 其他 如对机体代谢作用都不显著,受体激动药-去甲肾上腺素,二、临床应用 1 休克和低血压 2 上消化道出血 三、不良反应 1 滴注局部组织缺血坏死 2 急性肾衰 四、禁忌证 高血压、动脉硬化、心脏病 及少尿、无尿患者,受体激动药 间羟胺,特点 直接作用+间接作用化学性质稳定，可肌注作用温和，较少引起肾衰和心律失常不易被MAO破坏，作用较持久可出现快速耐受性 应用 常作为NA代用品用于各种休克早期或其他低血压状态,1受体激动药 去氧肾上腺素(新福林) 作用机制与间羟胺相似，不易被MAO代谢，作用与NA相似但较弱，无型作用。 用于防治低血压、阵发性室上性心动过速和作为扩瞳药，滴眼用于眼底检查，因收缩血管而减少房水生成，故不致眼压升高,、受体激动药,肾上腺素 （ Adrenaline ， AD ） 动物肾上腺提取或人工合成，性质不稳定 体内过程 口服无效，常用皮下注射，作用维持约1小时，肌内注射维持1030分钟；可以再摄取，可被MAO、COMT 破坏,、受体激动药-肾上腺素,一、作用 对、受体有强大的激动作用 1 兴奋心脏 激动1受体 ，心肌收缩性，传导性，兴奋性，心率心律失常 2 收缩和舒张血管 激动1和2受体 皮肤、粘膜、腹腔内脏血管收缩； 脑、肺血管收缩作用弱 骨骼肌血管、冠状血管扩张 3 升高血压 治疗量收缩压上升、舒张压不变或略下降，大剂量均升高。AD的典型血压改变呈双相反应。,、受体激动药-肾上腺素,4 扩张支气管 对膀胱逼尿肌、妊娠子宫肌也有松弛作用 5 提高代谢 提高机体代谢(耗氧量)， 促进 脂肪分解，血糖（促进糖原分解、糖异生、抑制胰岛素释放），促进肾素分泌，抑制过敏介质释放。 二、应用 1心脏骤停 2过敏性休克 首选强心、升压扩张支气管抑制过敏介质释放升高血糖 3支气管哮喘急性发作 扩张支气管抑制过敏介质释放消除支气管粘膜水肿 4其他过敏性疾病 血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、枯草热 5 局部应用 与局麻药配伍和局部止血 三、不良反应 心悸、头痛、血压升高、心律失常等。禁用于高血压、动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢。,、受体激动药 麻黄碱 （Ephedrine）,一、体内过程 脂溶性较好,唯一可口服吸收 二、作用 直接作用+间接作用 1 外周作用 似AD但为慢效、弱效、长效 2 中枢作用 兴奋作用显著 3 快速耐受性 短期内反复给药，作用减弱。停药数小时后，可以恢复。可能与受体饱和、递质耗竭、亲和力下降有关。,三、应用 1 支气管哮喘 预防和轻症治疗 2 充血性鼻塞 长期应用损害粘膜，小儿及高血压、心脏病患者禁用 3 防治低血压状态 4 缓解荨麻疹、血管神经性水肿的皮肤粘膜症状 四、不良反应 与AD相似，但有中枢兴奋副作用可引起失眠,、受体激动药 多巴胺,（Dopamine ， DA） 为NA前体，多巴胺能神经递质 一、体内过程 口服易破坏，常采用静滴给药 不易透过血脑屏障，故外源性DA无中枢作用,二、药理作用 激动、1、D1受体 1 兴奋心脏 加强收缩加快心率 2 收缩和 舒张血管 治疗量 舒张血管（D1受体）收缩血管（1受体） 大剂量 血管收缩 3 升高血压 治疗量 收缩压， 舒张压不变或稍升高 大剂量 收缩压， 舒张压 4 改善肾功能 治疗量肾血管舒张排钠利尿（D1受体）,三、临床应用 1 休克 特别是伴有尿少者效好 2 急性肾功能衰竭 常与利尿药合用 四、不良反应 剂量过大或滴注过快可致心悸、心律失常、肾功能下降,受体激动药 异丙肾上腺素（Isoprenaline）,一、体内过程 口服无效，常静脉给药，舌下给药可经舌下静脉吸收，气雾剂吸入可经气管和支气管粘膜的毛细血管吸收，且吸收迅速。主要被COMT代谢，较少被摄取。,受体激动药-异丙肾上腺素,二、作用 强大的1、2受体激动作用 1 兴奋心脏 具典型的1效应 2 舒张血管 骨骼肌（主要）、冠状、肾、肠系膜等血管舒张 3 血压 收缩压升高，舒张压下降，脉压增大 4 支气管 平滑肌舒张 5 其他 促进糖原和脂肪分解，抑制组胺释放,受体激动药-异丙肾上腺素,三、应用 1 心跳骤停 2 房室传导阻滞 3 支气管哮喘 4 感染性休克 四、不良反应 心悸、心律失常等,1受体激动药,多巴酚丁胺 作用 激动1受体，具有强大的正性肌力作用，其特点为在治疗量下能显著增加心肌收缩力，增加心输出量，但对心率影响不大，心肌耗氧量增加不多。临床主要用于心功能不全。,2受体激动药 沙丁胺醇（舒喘灵） 特布他林（间羟舒喘灵） 是一类重要的一线平喘药，能有效控制哮喘急性发作 利托君 是一类重要的子宫平滑肌抑制药，主要用于防止早产,肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药（Adrenoceptor blocking drugs）是一类能与肾上腺素受体结合本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却妨碍肾上腺素能神经递质或受体激动药与受体结合，从而产生抗肾上腺素作用的药物。依据对受体选择性可分为三类,肾上腺素受体阻断药,受体阻断药,本类药物能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，称为“肾上腺素作用的翻转”,12受体阻断药,分类 短效类（竞争性拮抗剂） 酚妥拉明 妥拉唑啉 长效类（非竞争性拮抗剂） 酚苄明,1 、2受体阻断药 作用 1 舒张血管 阻断受体+直接 舒张血管 2 兴奋心脏 反射性+负反馈 减弱+抑制摄取,12受体阻断药,应用 外周血管痉挛性疾病 如肢端动脉痉挛的雷诺氏病、血栓闭塞性脉管炎、冻伤后遗症 静滴NA发生外漏或长期过量静滴 酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于1020ml生理盐水中局部浸润注射 休克 改善微循环、心排出量、肺循环阻力，适用于感染性、心源性、神经源性休克 充血性心力衰竭 通过减负荷作用改善心功能，作为辅助疗法用于难治性心衰,肾上腺嗜铬细胞瘤 高血压危象术前准备鉴别诊断试验 前列腺增生 阻断前列腺、膀胱底部受体，缓解排尿困难，宜用1受体阻断药 其他 拟肾上腺素药过量所致的高血压、新生儿肺动脉高压症 不良反应 体位性低血压、心动过速、消化道反应（可诱发溃疡病）,1受体阻断药 哌唑嗪 选择性阻断1受体而扩张血管，主要用于治疗高血压病 2受体阻断药 育亨宾 选择性阻断2受体，负反馈减弱，促进NA释放，主要作为实验研究的工具药,受体阻断药,本类药物对受体有高度选择性，竞争性阻断递质或拟肾上腺素药与受体结合，从而拮抗其型作用,受体阻断药,一、分类 12受体阻断药 普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔 1受体阻断药 阿替洛尔、美托洛尔 、艾司洛尔、 醋丁洛尔 、受体阻断药 拉贝洛尔（）、阿罗洛尔（）、卡维地洛,二、体内过程,三、药理作用 1 受体阻断作用 1 心脏 抑制 2 血管 收缩血管（阻断2+反射性），外周阻力，肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量 3 血压 下降阻断肾小球旁器细胞1受体，肾素分泌阻断突触前膜受体，NA释放心输出量阻断中枢受体 4支气管平滑肌 收缩 5代谢 抑