课件：食管癌化疗及综合治疗.ppt

食管癌综合治疗 Multimodality treatment for esophageal cancer,食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新发病人数超过30万。我国的食管癌发病率居世界之首，在癌症死亡率中居第二位，平均5年生存率为10%左右，接受根治性手术者的5年生存率为20%。,一食管癌的现状,发病率呈快速上升趋势 腺癌的发病率升高 ,鳞癌发病率无明显改变 我国及亚太地区仍以食道中段鳞癌为主，占90%以上 发病年龄趋于年轻化,多学科综合治疗的体现 外科、内科、放疗科、内镜下治疗和支架、PDT、转移灶的介入、咖玛刀、射频治疗等 手术、放疗和化疗的联合治疗是公认的食管癌最主要的联合治疗手段。,食管癌的分期决定治疗手段 :,早期 :手术切除仍是治愈的首选治疗 局部进展期：手术、放疗、化疗联合 是公认的治疗手段。,局部进展期食管癌 有手术可能 新辅助放化疗 手 术 无手术可能 根治性化、放疗联合 新辅助放化疗对比单独手术和放化疗，疗 效不确定，争议较大，也无标准治疗方案。,晚期食管癌： 全身化疗加局部放疗缓解症状，改善生存 质量是标准的治疗手段。 近年来新药的介入，使近期有效率得到 提高，但远期疗效不理想，也无标准治 方案。,二食管癌化疗的地位,以往认为食管癌以鳞癌为主，占90%以上，化疗不敏感，其化疗仅用于晚期和手术后复发转移者。 近年来，大量研究显示，放化疗联合有协同作用，大量新药的应用，疗效提高明显，使食管癌成为消化道肿瘤中化疗敏感的肿瘤，因此化疗在食管癌治疗中的应用也越来越广泛 ,成为食管癌综合治疗不可缺少的重要组成部分。,食管癌治疗史,1946 1940 - 1909 化疗 1871 吴英恺第一例手术 放疗 第一例手术 2004 2000 1990 术后辅助化/放 手+放/化 放、化疗 晚期、复发化疗 放/化+手,以往 现在 晚期癌化疗 晚期癌化疗 放疗增敏 放疗增敏 放化疗联合 新辅助化疗 新辅助放化疗,近年来，为了提高食管癌的疗效，人们进行了多种治疗模式的探索，食管癌术前同步化放疗加手术目前逐渐成为人们关注的治疗模式之一,三食管癌新辅助放化疗 Preoperative chemoradiotherapy for esophageal cancer（PCRT）,现状： 没有标准的治疗方案，缺少大样本随机对照研究 术前放化疗的疗效不确定，仅提高病理完全缓解率，但增加术后死亡率和并发症 新药的联合方案、改良放疗方式以期达到减毒增效的目的是今后的研究方向,目前水平： 1.病理完全缓解率在20-40%，中位生存期 12-31月， 2年生存率鳞癌28-72%，腺癌14-29%。 2.病理完全缓解者，生存期明显延长。 N=108 PCR RT - 3年OSR 64% 34% P=0.17 3年无病生存 57% 30% P=0.03 _ pathologic complete response (PCR) residual tumor (RT) Donington JS , Eur J Cardiothorac Surg 2003 Oct; (USA),放疗的方式和剂量,肿瘤潜在倍增时间(potential doubling time, Tpot)短的肿瘤，用常规分割照射方法疗效不好，食管鳞癌的Tpot平均为4.15.2天，属于Tpot较短的肿瘤。 肿瘤细胞加速再增殖是常规分割放疗中肿瘤局部失败的主要原因之一，克服肿瘤细胞加速再增殖是提高肿瘤放疗局部控制率的关键。,非常规外放疗时间剂量分割类型主要有超分割和加速超分割放射治疗。其目的是提高晚期正常反应组织与肿瘤组织之间的放射效应差异，由于在与常规分割放疗相同的时间内，给予肿瘤更高的剂量，从而提高肿瘤的控制率。,在30-50GY，多数研究为40GY 大多数研究者认为提高放疗剂量会增加术后并发症的发生。,常用化疗方案,常用化疗方案不统一，无标准化疗方案。 5FU和DDP联合方案中常用方法如下 ： 5FU 1g/m2.d civ d1-4 DDP 60-80mg/m2. d1 21天重复 5FU 250-300mg/m2.d ci d1-28 DDP 7-10mg/m2.d d1-28 28天重复,术前化疗多少周期合适，也是常有争议的问题，化疗多为1-3周期，无三周期以上的研究，因此术前化疗两周期是合适的。,PubMed2002-2003年共检索新辅助放化疗研究报道23篇,52%的研究者支持术前放化疗治疗（PCRT），不支 者占21.7%，其余都是有条件的支持，说明目前大 多数的学者对PCRT是持肯定态度。 术前化疗中主要的应用药物是5FU和DDP，方案中 只含有5FU和DDP的研究占47.8%(11), 在其他联 合方案中，含5FU和DDP的均占 78.3%, 其他药 物是PTX、MMC、BLM、OXA、NVB、VCR和CBP，可 见5FU和DDP是联合方案中的基础用药。,此23篇食管癌PCRT文献中，病理CR率为29%，中位生存期19个月，与以往报告相近，没有明显突破。 食管癌PCRT后手术死亡率和术后并发症高于单独手术者，而单独手术者在我国手术死亡率为3.5%(5.7%),术后并发症4%(34.5%)。,表1 新辅助放化疗常用方案,例数 类型 方案 病理CR率 研究者 40 鳞、腺 DDP 7mg/d d1-5/wX4w 17.6% Nakano S 5FU 350mg/d d1-28 2002 放疗 40GY 41 鳞、腺 5FU 300mg/m2.d d1-28 24% Posner MC DDP 20mg/m2 d1-5,24-28 1998 干扰素 300万ug d1-5,d24-28 放疗 40GY 33 鳞、腺 DDP 30mg/m2 d1-3 26% Bains MS PTX 30-80mg/m2 2002 每周一次 X 7周 放疗 50.4GY 38 鳞、腺 5FU 750mg/m2.d civ d1-5 30% Ajani JA DDP 15mg/m2 d d1-5 2001 PTX 200mg/m2 d1 放疗 45GY 46 腺 5FU 1g/m2.d civ d2-5 d28-31 24% Keller SM MMC 10mg/m2 d2 1998 放疗 60GY 4-8w后手术 38 鳞、腺 OXA 85mg/m2 d1,15,29 38% Khushalani NI 5FU 180mg/m2.d civ d1-35 2002 放疗 50.4GY,表2 随机对照术前化疗对单独手术（N=802例）,化疗组 单独手术组 方法 DDP 80mg/m2 ivgg d1 5FU 1g /d ci d1-4 21d, 2cycles 镜下完全切除率 60% 54% pCR 4% 0% 手术并发症 41% 42% 中位生存期 16.8M 13.3M 2年生存 43% 34% 无统计学意义,表3 随机对照术前放化疗对术前化疗（N=40例）,放化疗组 N=17 化疗组N=23 病理CR率 17.6% 0% 住院死亡率 0 4.3%（1） 1年生存率 80.2% 56.5% 3年生存率 53.5% 30.4%,表4 随机对照术前放化疗对单独手术（N=100例）,单独手术组 放化疗组 _ _ 中位生存期 17.6M 16.9M 3年生存率 16% 30%（P=0.15）,新辅助放化疗治疗动态,2004 ASCO文献 有关食管癌文献25篇，新辅助放化疗文献9篇，占30%，少于往年。 新辅助放化疗中的化疗方案中含有紫杉类药的8篇，占89%。,NCCNGuideline,Panel suggests treating patients with stage I-III potentially resectable esophageal cancer with either esophagectomy or concurrent chemoradiation. The panel does not recommended preoperative cheomtherapy as standard of care.,食管癌新辅助放化疗应遵循的原则： *个体化分析：体力状况、肿瘤分期、治 疗前的期望 *老年患者应慎重选择新辅助放化疗,四术后辅助放化疗的选择：,目前前瞻性随机对照研究证实对可切除性食管癌行术后放化疗可以改善生存期的研究少。 术后5FU和DDP化疗仅可以延长无病生存。 到目前为止，术后辅助治疗还没有标准治疗方案，但可切除性食管癌术后辅助治疗已被大多数学者认同。 大量新药的介入，使食管癌成为化疗较敏感的肿瘤,术后辅助化疗成为热点。,（USA）Rice TW, 2003 ，Nov J Thorac Cardiovasc Surg,T3N1M1a 手术 （n=52) 手术+术后放化疗(n=31) 1年生存 60% 68% 4年生存 17% 44% 中位无复发生存 10m 22m 结论：术后辅助治疗有意义,术后辅助放、化疗治疗选择标准,食管癌受侵犯的淋巴结数和脉管受侵是预后不良的独立因素，这些人接受化疗是受益的。 可切除的食管癌术前行放化疗者，术后适时行辅助化疗对进一步改善生存期有意义 。 对年轻者、病变广泛、残端阳性、局部淋巴结转移者术后辅助治疗是必须的治疗手段，放疗联合全身化疗疗效好。 放疗应术后早期应用，一但出现复发转移在放疗的疗效极差。,NCCNGuideline,For patients treated with surgery who have distal esophageal tumors and positive lymph nodes at time of resection, postoperative chemotherapy and radiation are recommended.,五晚期食管癌的化疗,概况 Katayama A 2003年报告了43例食管癌切除术后的病人尸检结果，术后复发及残留占62.8%，局部复发25.6%，淋巴结转移41.9%，血行转移39.5%，浆膜转移25.6%，可见全身化疗是复发转移者和晚期食管癌患者的主要治疗手段。,食管癌姑息化疗目前没有标准化疗方案 无论腺、鳞癌，5FU和DDP是基础的治疗药 物 ，两者联合方案的有效率在25-35%之间。 5FU和DDP联合新药是目前研究的主要方 向 。,2004年ASCO文献,紫杉类化疗的文献就占40%之多，其他新药仅占23%。靶向治疗是近年来的研究热点，占所有文献的17%。,PTX,其它,DDP+5FU,靶向,紫杉醇显示出了良好的单药疗效（18%），其与5FU和DDP联合治疗食管癌，无论是术前化疗、放化疗，还是晚期食管癌姑息化疗，都是大家较公认的疗效好的方案，并且毒性反应可耐受。,目前，联合化疗治疗食管癌的有效率在30-50%，中位生存期9-12月。,1 食管癌单药有效的药物,最常用的药物是DDP，无论是腺癌还是鳞癌，其次是5FU 、PTX、 MMC、 BLM 和NVB等。,药物 病例数 有效率 DDP 12 18%（1） 5FU 26 15%（4） BIM 80 15%（12） MMC 58 26%（15） PTX 32 34%（11） NVB 30 20%（6） VDS 86 22%（19）,铂类： 1.顺铂为已成为食管癌联合化疗的基础用药，作为单药，其有效率在20-24%，目前多被采用的给药方法为DDP60-80mg/m2，d1和DDP20-30mg/m2，d1-5。 2.卡铂用于食管癌的研究不多，主要是其单药有效 率低，报道为6%左右，因此不用于一线治疗食管癌。 3.三代铂目前有用于食管癌的研究，Khushalani 2002年将乐沙啶联合5FU和放疗38例病人，病理CR38%，毒性可耐受，但因病例少，其在食管癌中的作用还没被证实。 4.Nedaplatin是DDP的派生物，目前有研究与5FU联合治疗食管癌的报告。其疗效有待进一步证实。,紫杉类 *紫杉醇在食管癌的治疗中是最有效的药物之一，其单药有效率18%，在近年被大量的用于食管癌新辅助放化疗和晚期食道癌的二线治疗中，并取得了良好的疗效，特别是与DDP联合治疗食管癌，在50%左右，毒性反应可接受。,*多西紫杉醇与紫杉醇不同的药物。近年来应用于食管癌，单药有效率15%，与DDP和5FU联合应用疗效在40%左右，与紫杉醇无交叉耐药，紫杉醇治疗失败的仍可应用。,拓扑异构酶抑制剂 Vp-16为拓扑异构酶-抑制剂，在食管腺癌中的作用很小，在鳞癌中有报道单药有效率15%，故在食管癌的研究中应用较少。Polee MB 2001报告食管鳞Vp-16联合DDP和5FU/L，有效率34%。 CPT-11是拓扑异构酶-抑制剂，是近来活跃在食管癌治疗中的新药，特别是联合DDP显示出了有希望的活性，Ajani JA 2002年报告了29例食管腺癌，CPT-11联合DDP每周方案，有效率31%，其疗效有待进一步验证。,5FU： 随着食管腺癌的发病增加，其在食管癌中的应用越来越广泛，特别是其有较好的放疗增敏作用，与DDP联合渐渐成为新辅助放化疗的基础用药，其作用不可忽视。,其他药物 BLM因其严重的肺毒性，近年来已少用于各种 实体瘤的治疗，单药有效率在15%左右。 VDS对鳞癌有持续的抗瘤活性，单药有效率 17%，但血毒性较大。 NVB是较新的植物碱类药物，单药有效率20%， 联合用药显示出了较好的疗效，是近年来临床 常用来一线治疗食管癌。,2.联合化疗,1.常用方案 例数 病理 方案 疗效 中位生存 出处 26 腺、鳞 MTX +DDP+5FU+CF 25% 5m Hsuch, Taiwan, 2002 19 腺、鳞 Gem +5FU/CF+DDP 52.6% / Oettle H, Germany 2002 26 腺、鳞 CPT-11 + MMC +DDP 42% 9.5m Slater S UK 40 腺、鳞 DDP+5FU+干扰素 55% 6.4m Bazarbashi S Saudi 32 腺 EPI +DDP+ Xeloda 24% 8.5m Evans TR UK 22 腺、鳞 PTX+DDP 50% / Polee MB holand 29 腺 CPT-11+DDP 31% 5m Ajani JA USA 71 鳞 NVB+DDP 33% 6.8m Conroy T France 580 腺、鳞 EPI+DDP+5FU 42.4% 9.4m Ross P UK MMC+DDP+5Fu 44.1% 8.7m 42 腺、鳞 羟基脲+5FU/CF+DDP 57% 10m Taieb J France 51 腺 PTX +DDP 35.5% 9m Polee MB holand 36 腺 DDP+5Fu 34% 9.5m Polee MB 中位有效率 42% 中位生存期 8.7m,顺铂/5FU 5FU和DDP是联合方案中的基础用药，联合化疗的有效率在30-45%左右。 比较单一顺铂和它与5-FU联合的有效性并没有明显提高。,紫杉类/铂类联合治疗 紫杉醇联合DDP方案，无论是在PCRT，还是晚期食管癌的治疗中应用越来越广泛，疗效在35-50%。由于在顺铂/5-FU/紫杉醇联合中出现了严重的毒性反应，疗效与紫杉醇联合DDP方案相近，有研究从方案中去除了5-FU，胃肠道毒性有所减轻，但骨髓抑制仍然显著。,2.新药在联合化疗中的应用,研究者 例数 方案 有效率 comment _ Paclitaxel llson, 2000 38 PTX 200-250mg/m2 d1 44% 11%treatment relate DDP 75mg/m2 d2 mortality 21d Polee ,2002 51 PTX 180mg/m2 d1 43% DDP 60mg/m2 d1 21d Docetaxel Heath,2002 Docetaxel 75mg/m2 d1 18% 初治食管癌 21d,研究者 例数 方案 有效率 comment _ Irinotecan Blanke,2001 36 Irinotecan 125mg/m2 22% 3治疗相关死亡 5Fu 500mg/m2 CF 20mg/m2 Weekly X 4w 6weekly Ajani，2002 36 Irinotecan 65mg/m2 58% 1治疗相关死亡 DDP 30mg/m2 Weekly X 4, 6weekly,研究者 例数 方案 有效率 _ Oxaliplatin Khushalani, 36 Oxaliplatin 85mg/m2 d1,15,29 81% 2002 5Fu 180mg/m2 d8-42 pCR 38% radiation + surgery Tebbutt,2002 43 Epi 50mg/m2 d1 48% Oxa 130mg/m2 d1 5Fu 200mg/m2 d1 CBP 1000-1250mg/m d12 21d,研究者 例数 方案 有效率 _ Xeloda Tebbutt,2002 40 Epi 50mg/m2 d1 54% DDP 60mg/m2 Xeloda 1250mg/m2 d1-14 21d Evans,2002 32 Epi 50mg/m2 d1 24% DDP 60mg/m2 Xeloda 1000mg/m2 d1-14 21d,研究者 例数 方案 有效率 _ Nedaplatin Yoshioka, 17 Nedaplatin 80-100mg/m2 d1 60% 1999 5Fu 350-500mg/m2 d1-5 Gemzar 36 Gem 800mg/m2 d1,8 41% Kroep JR DDP 50mg/m2 d2.9.16 2004 28d Tomdex Mackay,2001 21 Tomdex 2.5mg/m2 d1 29% DDP 60mg/m2 d1 Epi 50mg/m2 d1,新药联合方案治疗食管癌的疗效在46%左 右. 中位生存期10-14月，毒性反应可耐受。 目前仍在研究阶段，没有标准的治疗方案。,我科晚期及复发转移性食管癌紫杉醇+DDP治疗 例数 方案 PR 随访 6 PTX 175mg/m2 6 24m DDP 75mg/m2 21d,化疗前,化疗后,化疗前,化疗后,化疗后,化疗前,六.晚期食管癌的放、化疗,局部放疗和全身化疗的联合已被认为是治 疗晚期食管癌的标准方法。 晚期食管癌单独化疗和放化疗联合治疗的疗效对比如下： 化疗 放化 _ 例数 1160（18篇） 162（6篇） 有效率 40-50% 40-45% 中位生存 8.7m 10-14m,晚期食管癌单独放疗和放化疗联合治疗的疗效对比 研究者 方案 例数 中位生存 1年 2年 _ Herskovic DDP+5Fu+50GY 61 14.1m 52% 36% Al-saraf 64GY 60 9.3m 34% 10%,临床治疗时的两种方法选择原则是：,以远处脏器及淋巴结转移为主的首选全身化疗； 有远处转移和局部梗阻的，以往未放疗过，先化疗2-3周期后放疗； 以局部进展和梗阻为主的，以往未放疗过，可先放疗或放化疗同时进行； 完全梗阻不能进食的，先行支架或肠营养后放疗或放化疗同时进行。,七.生物制剂在食管癌中的应用意义,有些研究在联合化疗中加用干扰素，以探讨是否可以提高疗效，但结果并不满意。 Posner MC, 98年对44例食管癌患者行5FU加干扰素治疗， 此方案虽然有效，但与5FU加DDP联合化疗的疗效相同，故认为干扰素在此方案中的作用不确定。 生物制剂在食管癌的治疗中的作用不肯定，目前还不被大多数学者认可。,食管癌的靶向治疗,表皮生长因子受体拮抗剂： Cetuximab(MIC-C225,erbimx艾比特斯)； 血管内皮生长因子受体拮抗剂： Bevacizumab(AvastinTM) Tarceva(Erlotinib,OSI-774)； 酪氨酸激酶抑制剂： Iressa(吉非替尼Gefitinib,ZD l839) Imatinib伊马替尼(STl571，格列卫GleevecTM)； 环氧化酶-2抑制剂： Cyclooxygenase-2 inhibitor,COX-2 inhibitor,表*靶向药物治疗食管癌： 文献 例数 治疗 RR(%) SD(%) 毒性 ASCO 2004 26（复治） Gefitinib 500mg/d 12 46 轻 Anderson K 两月评价 ASCO 2004 34（复治） Gefitinib 500mg/d 9 18 轻腹泻58% C Van Groeningen D 两月评价 轻皮损42% ASCO 2004 14 Gefitinib 250mg/d / 21 轻 W L Vervenne Celecoxib 400mg/bid 两月评价 _ ASCO 2004 15（复治） OSI-774 150mg/d 7 46 轻 D Radovich, 1月评价 ,中医名家经验,王沛认为食管癌的病因病理主要体现在气、瘀、痰、毒、虚五字，临床表现为噎、吐、痛、梗、虚。临证通常分为